1、龙殿法 副主任医师结核性脑膜炎第第九九章章 第第3 3节节 （4 4）结核性脑膜炎(tuberculous meningitis),是小儿结核病中最严重的类型。常在结核原发感染后1年以内发生,尤其在初染结核36个月最易发生。多见于3岁以内婴幼儿,自普及卡介苗接种和有效抗结核药物应用以来,本病的发病率较过去明显降低,预后有很大改进,但若诊断不及时和治疗不当,病死率及后遗症的发生率仍较高,故早期诊断和合理治疗是改善本病预后的关键。p儿科学结核性脑膜炎【发病机制】结核性脑膜炎常为全身性粟粒性结核病的一部分,通过血行播散而来。婴幼儿中枢神经系统发育不成熟、血-脑屏障功能不完善、免疫功能低下与本病的发生
2、密切相关。结核性脑膜炎亦可由脑实质或脑膜的结核病灶破溃,结核分枝杆菌进人蛛网膜下腔及脑脊液中所致。偶见脊椎、颅骨或中耳与乳突的结核灶直接蔓延侵犯脑膜。p儿科学结核性脑膜炎【病理】1.脑膜病变 软脑膜弥漫充血、水肿、炎症渗出,并形成许多结核结节。蛛网膜下腔大量炎症渗出物积聚,因重力关系、脑底池腔大、脑底血管神经周围的毛细血管吸附作用等,使炎症渗出物易在脑底各池聚集。渗出物中可见上皮样细胞、朗格汉斯细胞及干酪样坏死。2.脑神经损害 浆液纤维蛋白渗出物波及脑神经鞘,包围挤压脑神经引起脑神经损害,常见面神经、舌下神经、动眼神经、展神经障碍的临床症状。p儿科学结核性脑膜炎【病理】3.脑部血管病变 在早期
3、主要为急性动脉炎,病程较长者,增生性结核病变较明显,可见栓塞性动脉内膜炎,严重者可引起脑组织梗死、缺血、软化而致偏瘫。4.脑实质病变 炎症可蔓延至脑实质,或脑实质原已有结核病变,可致结核性脑膜脑炎。少数患者脑实质内有结核瘤。p儿科学结核性脑膜炎【临床表现】典型结核性脑膜炎起病多较缓慢。根据临床表现,病程大致可分为3期。1.早期(前驱期)约 12周,主要症状为小儿性格改变,如少言、懒动、易倦、烦躁、易怒等。可有发热、食欲缺乏、盗汗、消瘦、呕吐、便秘(婴儿可为腹泻)等。年长儿可自诉头痛,多轻微或非持续性;婴儿则表现为蹙眉皱额,或凝视、嗜睡,或发育迟滞等。p儿科学结核性脑膜炎【临床表现】典型结核性脑
4、膜炎起病多较缓慢。根据临床表现,病程大致可分为3期。1.早期(前驱期)约 12周,主要症状为小儿性格改变,如少言、懒动、易倦、烦躁、易怒等。可有发热、食欲缺乏、盗汗、消瘦、呕吐、便秘(婴儿可为腹泻)等。年长儿可自诉头痛,多轻微或非持续性;婴儿则表现为蹙眉皱额,或凝视、嗜睡,或发育迟滞等。p儿科学结核性脑膜炎2.中期(脑膜刺激期)约 12周,因颅内压增高致剧烈头痛、喷射性呕吐、嗜睡或烦躁不安、惊厥等。出现明显脑膜刺激征。幼婴则表现为前囟膨隆、颅缝裂开。此期可出现脑神经障碍,最常见者为面神经瘫痪,其次为动眼神经和展神经瘫痪。部分患儿出现脑炎症状及体征,如定向、运动和/或语言障碍。眼底检查可见视乳头
5、水肿、视神经炎或脉络膜粟粒状结结节。3.晚期(昏迷期)约13周,以上症状逐渐加重,由意识蒙眬,半昏迷继而昏迷。阵挛性或强直性惊厥频繁发作。患儿极度消瘦,呈舟状腹。常出现水、电解质代谢紊乱。最终因颅内压急剧增高导致脑疝,致使呼吸及心血管运动中枢麻痹而死亡。p儿科学结核性脑膜炎2.中期(脑膜刺激期)约 12周,因颅内压增高致剧烈头痛、喷射性呕吐、嗜睡或烦躁不安、惊厥等。出现明显脑膜刺激征。幼婴则表现为前囟膨隆、颅缝裂开。此期可出现脑神经障碍,最常见者为面神经瘫痪,其次为动眼神经和展神经瘫痪。部分患儿出现脑炎症状及体征,如定向、运动和/或语言障碍。眼底检查可见视乳头水肿、视神经炎或脉络膜粟粒状结结节
6、。3.晚期(昏迷期)约13周,以上症状逐渐加重,由意识蒙眬,半昏迷继而昏迷。阵挛性或强直性惊厥频繁发作。患儿极度消瘦,呈舟状腹。常出现水、电解质代谢紊乱。最终因颅内压急剧增高导致脑疝,致使呼吸及心血管运动中枢麻痹而死亡。p儿科学结核性脑膜炎【诊断】早期诊断主要依靠详细的病史询问、周密的临床观察及对本病高度的警惕性,综合资料全面分析,最可靠的诊断依据是脑脊液中查见结核分枝杆菌。1.病史 结核接触史:大多数结核性脑膜炎患儿有结核接触史,特别是与家庭内开放性肺结核患者接触史,对小婴儿的诊断尤有意义:)卡介苗接种史:绝大多数患儿未接种过卡介苗:既往结核病史:尤其是1年内发现结核病又未经治疗者,对诊断有
7、帮助;)近期急性传染病史:如麻疹、百日咳等常为结核病恶化的诱因。2.临床表现 凡有上述病史的患儿出现性格改变、头痛、不明原因的呕吐、嗜睡或烦躁不安相交替及顽固性便秘时,即应考虑本病的可能。眼底检查发现有脉络膜粟粒结节对诊断有帮助。p儿科学结核性脑膜炎 3.脑脊液检查 对本病的诊断极为重要常规检查:脑脊液压力增高,外观无色透明或呈毛玻璃样,蛛网膜下腔阻塞时,可呈黄色,静置1224h后,脑脊液中可有蜘蛛网状薄膜形成,取之涂片进行抗酸染色,结核分枝杆菌检出率较高白细胞数多为(50500)x10,分类以淋巴细胞为主,但急性进展期,脑膜新病灶或结核瘤破溃时白细胞数可1000 x10兀,其中 13 的患者
8、分类以中性粒细胞为主。p儿科学结核性脑膜炎 3.脑脊液检查 糖和氯化物均降低为结核性脑膜炎的典型改变。蛋白量增高,一般多为 1.03.0g儿,椎管阻塞时可高达 4050g。脑脊液改变不典型者需重复检查,动态观察变化。脑脊液(510ml)沉淀物涂片抗酸染色镜检阳性率可达 30%。p儿科学结核性脑膜炎 4.其他检查(1)结核分枝杆菌抗原检测:以 ELISA法检测脑脊液结核分枝杆菌抗原,是敏感、快速诊断结核性脑膜炎的辅助方法。(2)抗结核抗体测定:以 ELISA 法检测结核性脑膜炎患儿脑脊液 PPD-IgM 抗体和 PPD-IgG 抗体其水平常高于血清中的水平。PPD-IgM 抗体于病后 24天开始
9、出现,2周达高峰,至8周时基本降至正常,为早期诊断依据之一;而 PPD-IgG抗体于病后2周起逐渐上升,至6周达高峰,约在 12周时降至正常。(3)腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)活性测定:ADA主要存在于T细胞中,有 63%100%的结核性脑膜炎患者脑脊液 ADA增高(9U),ADA在结核性脑膜炎发病1个月内明显增高，治疗3个月后明显降低。p儿科学结核性脑膜炎(4)结核菌素试验:阳性对诊断有帮助,但高达 50%的患儿可呈阴性反应。(5)脑脊液结核分枝杆菌培养:是诊断结核性脑膜炎最可靠的依据。(6)聚合酶链反应(PCR):应用PCR 技术在结核性脑膜炎患儿脑脊液中扩
10、增出结核分枝杆菌所特有的 DNA片段,能使脑脊液中极微量的结核分枝杆菌菌体 DNA被准确地检测。(7)IGRAs、Gene Xpert 及 NGS 等技术已用于脑脊液的检测。p儿科学结核性脑膜炎(4)结核菌素试验:阳性对诊断有帮助,但高达 50%的患儿可呈阴性反应。(5)脑脊液结核分枝杆菌培养:是诊断结核性脑膜炎最可靠的依据。(6)聚合酶链反应(PCR):应用PCR 技术在结核性脑膜炎患儿脑脊液中扩增出结核分枝杆菌所特有的 DNA片段,能使脑脊液中极微量的结核分枝杆菌菌体 DNA被准确地检测。(7)IGRAs、Gene Xpert 及 NGS 等技术已用于脑脊液的检测。p儿科学结核性脑膜炎 5
11、.X线、CT或磁共振(MRI)约 85%的结核性脑膜炎患儿的胸片有结核病改变,其中 90%为活动性病变,呈粟粒性肺结核者占48%。胸片证明有血行播散性结核病对确诊结核性脑膜炎很有意义。脑 CT 在疾病早期可正常,随着病情进展,可出现基底核阴影增强,脑池密度增高、模糊、钙化,脑室扩大、脑水肿或早期局灶性梗死症。p儿科学结核性脑膜炎 5.X线、CT或磁共振(MRI)约 85%的结核性脑膜炎患儿的胸片有结核病改变,其中 90%为活动性病变,呈粟粒性肺结核者占48%。胸片证明有血行播散性结核病对确诊结核性脑膜炎很有意义。脑 CT 在疾病早期可正常,随着病情进展,可出现基底核阴影增强,脑池密度增高、模糊
12、、钙化,脑室扩大、脑水肿或早期局灶性梗死症。p儿科学结核性脑膜炎【鉴别诊断】应与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、脑肿瘤进行鉴别。p儿科学结核性脑膜炎【鉴别诊断】应与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、脑肿瘤进行鉴别。p儿科学结核性脑膜炎【并发症及后遗症】最常见的并发症为脑积水、脑实质损害、脑出血及脑神经障碍。其中前3者是导致结核性脑膜炎死亡的常见原因。严重后遗症为脑积水、肢体瘫痪、智能低下、失明、失语、癫痫及尿崩症等。晚期结核性脑膜炎发生后遗症者约占2/3,而早期结核性脑膜炎后遗症甚少。p儿科学结核性脑膜炎【治疗】应抓住抗结核治疗和降低颅内压两个重点环节。1.一般疗法 应卧
13、床休息,细心护理,对昏迷患者可予鼻饲或胃肠外营养,以保证足够热量。应经常变换体位,以防止压疮和坠积性肺炎。做好眼睛、口腔、皮肤的清洁护理p儿科学结核性脑膜炎 2.抗结核治疗 联合应用易透过血-脑屏障的抗结核杀菌药物,分阶段治疗。(1)强化治疗阶段:联合使用INH、RFP、PZA及SM。疗程34个月,其中INH每天 1525mgkgRFP每天 1015mgkg(450mg/d),PZA 每天2030mgkg(750mgd),SM每天 1520mgkg(750mg/d).开始治疗的12周,将 INH 全日量的一半加人氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液中滴注,余量口服,待病情好转后改为全日量口服。p儿
14、科学结核性脑膜炎(2)巩固治疗阶段:继续应用INH、RFP或EMB。RFP或EMB应用912个月。抗结核药物总疗程不少于12个月,或待脑脊液恢复正常后继续治疗至少6个月。早期患者采用9个月短程治疗方案(3HRZS/6HR)有效。p儿科学结核性脑膜炎 3.降低颅内压 应及时控制颅内压,措施如下(1)脱水剂:常用 20%甘露醇,一般剂量为每次 0.51.0gkg,于 30min 内快速静脉注人,46h 用药1次,脑疝时可加大剂量至每次 2gg。23 天后逐渐减量,710 天后停用。(2)减少脑脊液分泌:乙酰唑胺(acetazolamide)一般于停用甘露醇前12天加用该药,每天2040mgg(3.
15、0g。方法为:根据颅内压情况,适当放出一定量脑脊液以减轻颅内压;3岁以上每次注人 INH 2050mg 及地塞米松 2mg,3岁以下剂量减半,开始为每天1次,1周后酌情改为隔日1次、1周2次及1周1次。24周为1疗程。(5)分流手术:若由于脑底脑膜粘连发生梗阻性脑积水时,经侧脑室引流等难以奏效,而脑脊液检查已恢复正常,为彻底解决高颅压问题,可考虑做侧脑室小脑延髓池分流术。p儿科学结核性脑膜炎 4.糖皮质激素 能抑制炎症渗出,从而降低颅内压,可减轻中毒症状及脑膜刺激症状,有利于脑脊液循环,并可减少粘连,从而减轻或防止脑积水的发生,是抗结核药物有效的辅助疗法,早期使用效果好。一般使用泼尼松,每天1
16、2mgkg(10mm 者可认定为自然感染:)结核菌素试验反应新近由阴性转为阳性的自然感染者;结核菌素试验呈强阳性反应的婴幼儿和少年;()结核菌素试验阳性并有早期结核中毒症状者;结核菌素试验阳性而同时因其他疾病需用糖皮质激素或其他免疫抑制剂者;结核菌素试验阳性,新患麻疹或百日咳的小儿;结核菌素试验阳性的人类免疫缺陷病毒感染者及艾滋病患儿。以异烟肼 10mg/(kgd)单用6或9个月(6/9 INH),总量不超过 300mg/d;异烟肼和利福平 15mg/(kgd)联合使用 34个月3/4(INH+RFP)为常用方案,利福平总量不超过 600mg/d;利福平单用 34个月(3/4 RFP)作为备选
17、方案。p儿科学结核性脑膜炎【治疗】1.一般治疗 注意营养,选用富含蛋白质和维生素的食物。有明显结核中毒症状及高度衰弱者应卧床休息。居住环境应阳光充足,空气流通。避免传染麻疹、百日咳等疾病。一般原发型结核病可在门诊治疗,但要填报疫情,治疗过程中应定期复查随诊。2.抗结核药物:治疗目的是:杀灭病灶中的结核分枝杆菌;2)防止血行播散。治疗原则为早期治疗;)适宜剂量;联合用药;)规律用药;坚持全程;分段治疗。p儿科学结核性脑膜炎(1)目前常用的抗结核药物可分为两类。1)杀菌药物:全杀菌药,如异烟肼(isoniazid,INH)和利福平(rifampin,RFP);半杀菌药,如链霉素(streptomy
18、cin,SM)和吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)。p儿科学结核性脑膜炎 2)抑菌药物:常用者有乙胺丁醇(ethambutol,EMB)及乙硫异烟胺(ethionamide,ETH)。p儿科学结核性脑膜炎(2)针对耐药菌株的抗结核药物如下。在一线口服抗结核药物的基础上,增加了A组氟喹诺酮类药物如莫西沙星(MG)高剂量左氧氟沙星(Lx)加替沙星(GTFX);增加了B组卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)卷曲霉素(Cm)链霉素(S);C组口服抑菌二线抗结核药物如乙硫异烟胺(Et)、丙硫异烟胺(Pto)环丝氨酸(Cs),并将利奈唑胺和氯法齐明归人C组。D组药物为可添加药物:D1组(吡嗪酰胺、
19、乙胺丁醇和高剂量异烟肼),D2组(新药:贝达喹啉和德拉马尼,儿童不推荐使用)和 D3组(对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林克拉维酸和氨硫脲)。p儿科学结核性脑膜炎(4)抗结核治疗方案 1)标准疗法:一般用于无明显自觉症状的原发性肺结核。每天服用INH、RFP和/或 EMB,疗程912 个月。2)两阶段疗法:用于活动性原发性肺结核、急性粟粒性结核病及结核性脑膜炎。强化治疗阶段:联用 34种杀菌药物。目的在于迅速杀灭敏感菌、生长繁殖活跃的细菌,代谢低下的细菌,防止或减少耐药菌株的产生,为化疗的关键阶段。在长程化疗时,此阶段一般需 34个月;短程化疗时此阶段一般为2个月。巩固治疗阶段
20、:联用2种抗结核药物,目的在于杀灭持续存在的细菌以巩固疗效,防止复发。在长程化疗时,此阶段可长达 1218 个月;短程化疗时,此阶段一般为4个月。p儿科学结核性脑膜炎(4)抗结核治疗方案 3)短程疗法:为结核病现代疗法的重大进展,直接监督下服药与短程化疗(Directy ObservedTreatment,Short-course,DOTS)是 WHO 提出的治愈结核病患者的重要策略。短程化疗的作用机制是快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的细胞内、外的结核分枝杆菌,使痰菌早期转阴并持久阴性,且病变吸收消散快,远期复发少。可选用以下几种 69个月短程化疗方案:2 HRZ/4 HR(数字为月数以下同)
21、;)2SHRZ/4 HR;2EHRZ/4 HR。若无 PZA,则将疗程延长至9个月。(5)儿童耐药结核病的治疗:儿童耐药结核病治疗原则与成人相同,但长时间应用二线抗结核药物治疗的经验有限,应充分评估每种结核药物的风险及获益,谨慎制定治疗方案。p儿科学结核性脑膜炎【预防】1.控制传染源 结核分枝杆菌涂片阳性患者是小儿结核病的主要传染源,早期发现及合理治疗结核分枝杆菌涂片阳性患者,是预防小儿结核病的根本措施。p儿科学结核性脑膜炎【预防】2.普及卡介苗接种 卡介苗接种是预防小儿结核病的有效措施。目前我国计划免疫要求在全国城乡普及新生儿卡介苗接种。p儿科学结核性脑膜炎【预防】下列情况禁止接种卡介苗:先
22、天性胸腺发育不全症或重症联合免疫缺陷病患者、HIV 患者;急性传染病恢复期;注射局部有湿疹或患全身性皮肤病;)结核菌素试验阳性。p儿科学结核性脑膜炎 3.预防性抗结核治疗(1)目的:预防儿童活动性肺结核;)预防肺外结核病发生;预防青春期结核病复燃。(2)适应证:密切接触家庭内开放性肺结核者:23岁以下婴幼儿未接种卡介苗而结核菌素试验阳性者;结核菌素试验新近由阴性转为阳性者;结核菌素试验阳性伴结核中毒症状者;结核菌素试验阳性,新患麻疹或百日咳小儿:结核菌素试验持续阳性小儿需较长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂者。p儿科学结核性脑膜炎(3)方法:INH 每天 10mgkg(300mg/d),疗程69个月;或INH 每天 10mgkg(300mg/d),联合RFP每天10mgkg(300mg/d),疗程3个月。p儿科学结核性脑膜炎龙殿法 副主任医师结核性脑膜炎第第九九章章 第第3 3节节 （4 4）
