1、我国新旧药品注册分类比较-旧版1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外
2、均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂（3）改变给药途径并
3、已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂已有国家药品标准的原料药或者制剂药品注册管理办法（2007版）通常所说的创新药就是1.1类新药新旧药品注册分
4、类比较-新版 1类：境内外均未上市的类：境内外均未上市的创新药创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。用的化合物，且具有临床价值的药品。 2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。临床优势的药品。 3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品
5、。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。品应与原研药品的质量和疗效一致。 原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。数据作为上市依据的药品。 4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。研药品的质量和疗效一致。 5类：境外上市的药品申请在境内上市类：境外上市的药品申请在境内上市总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）对于创新药对于创新药，一是强调，一是强调“ “
6、创新性创新性” ”，即，即应当具备应当具备“ “全全球新球新” ”的物质的物质结构，二是结构，二是强调药物具强调药物具有临床价值有临床价值创新药研发的流程药物发现前研究Prediscovery药物发现drug discovery临床试验注册申报IND临床前研究Preclinical development新药申请NDA上市销售Market launch临床研究Clinical development新药研发流程-FDAIND 提交I 期II 期III 期NDA 提交1 个FDA审批药物5 Compounds*PhRMA 2003研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和“非分类
7、”费用 （ $MM ）20 100 名志愿者100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者$858.8MM10,000 个化合物5 年1.5 年250 个化合物5 个化合物6 年2 年$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新药研发的风险与不可预测性新药研发的风险与不可预测性This model provides a map for creating an open, collaborative, and coordinated system for drug development in the 21st century. Collaborative activities
8、 include basic science and therapeutic target discovery (orange and green), therapeutic discovery andnonclinical research (blue), regulatory science (purple), and clinical research (pink)all of which impinge on a single goal: Patient access to moderntherapeutic strategies. Dotted lines are work-arou
9、nds or alternative pathways. Science Translational Medicine 5 (171）基础研究或药物发现前研究发现临床前临床I期临床II期临床III期FDA 批准上市1个月- 6天/周给药 每天给药时间一致掺食给药 - 证明稳定、均一 给药途经 拟订临床给药途径 替代途径说明长期毒性研究给药剂量与容积 给药剂量 - 根据不同毒性的药物 - 根据动物体重增长调整给药容积按要求给药剂量 一般3组原则： 高剂量 - 出现毒性和个别死亡（3月的，1/3动物检查中期主要指标 如发现异常可适当增加检查次数长期毒性研究观察指标 常规指标（一般症状、体重、摄食量
10、） 血液学和血液生化指标 血压、呼吸、心电图检查（非啮齿类） 尿液生化指标（非啮齿类） 脏器重量和脏器/体重系数 重要组织与器官的大体、组织病理学检查及照片 死亡情况 恢复期观察结果 实测数据、数据处理、统计方法及统计结果毒代动力学（Toxicity kinetics）考虑要点毒代动力学是药代研究在毒理学研究的延伸结合于长毒试验评价药物全身暴露（Exposure）状态、测定AUC、Cmax 和Ct通过了解药物暴露与毒性剂量和时间的关系评价毒理学的发现和这些发现与临床安全相关性结合毒性发现，为进一步的毒性设计提供信息有助于解释动物种类、剂量和性别间的毒性差异过敏性、溶血性、刺激性试验不同剂型、途
11、径- 过敏试验- 刺激性试验- 溶血试验- 光敏试验 试验主要步骤：动物与数量：白色家兔，每组一般3只以上剂量设置：提供依据试验对照：阴性对照给药次数：单次或多次给药途径：拟临床给药方式给药容积：根据试验部位给药速度：iv 、id观察时间：一次或多次观察指标：局部及周围组织肉眼与病理检查结果：描述刺激的反应程度，并进行评分，必要时恢复期观察结果评价与结论：评价对血管、肌肉、皮肤、黏膜等部位给予受试物后，对局部产生的可逆性的或不可逆性的影响或损伤过敏试验全身过敏试验白色豚鼠，6只、雌雄各半给药浓度通常等于或大于临床浓度阳性对照药：10人血白蛋白或卵蛋白皮肤过敏试验白色豚鼠，6只、雌雄各半给药浓度
12、通常等于或大于临床用药浓度阳性对照药：2，4二硝基氯代苯试验主要步骤：描述过程 剂量设置：提供依据 试验对照：阴性对照 、阳性对照 致敏/激发：次数和时间间隔 给药途径：致敏/激发途径 观察时间：间隔、总周期 观察指标：不同时间的过敏反应表现 结果：描述反应程度，并进行分级 评价与结论： 评价是否有潜在的致敏性或其强度，注意与人的相关性 溶血试验 试管法（最常用） 分光光度法 红细胞计数法：体外/体内试验方法：选择考虑药物浓度：选择依据试验对照：阴性对照、阳性对照（视情况）试验材料：细胞来源、悬液制备观察时间：2-3 小时观察指标：溶血、凝聚判断标准：第3管在2-3小时内无溶血- 合格 凝聚-
13、 判定真/假结果：有无溶血或凝聚；如出现，为第几管并描述评价与结论：评价制剂是否合格。对出现溶血或凝聚现象进行解释应注意的问题刺激试验 - 单独进行应考虑临床用药次数 - 给药速度、浓度与刺激性 - 外用药：配置和试验条件过敏试验 - 阳性对照组溶血试验 - 观察时间短 肌肉注射缺项试验结果 - 出现阳性结果的解释过敏试验、刺激性试验、溶血性试验一般对注射制剂会要求进行。基因毒性试验/致诱变性试验或称致突变（遗传毒性）试验。试验内容包括： 微生物回复突变试验哺乳动物培养细胞染色体畸变试验啮齿类动物微核试验微生物回复突变试验对照药：阳性 、阴性、S9对照菌株：来源、名称、保存条件、菌株数浓度：根
14、据药物的毒性和溶解度（5mg-1ug/皿）代谢活化剂：S9试验方法：参考依据与具体操作结果与判定：判断依据、统计、回复突变数，重复性。阳性结果- 基因突变、果蝇试验结论：对是否产生的微生物突变进行评价啮齿类动物微核试验对照药：阳性对照、阴性对照动物：来源、种属、品系、合格证、体重、性别、年龄、饲养条件、每组动物数给药：途径、剂量、次数和时间间隔试验方法：骨髓采样时间、标本制作、镜检结果判定：依据、微核率、统计、重复性 阳性结果USD、SOS试验结论：评价是否产生微核率增加、剂量关系哺乳动物培养细胞染色体畸变试验对照药：空白、溶剂、阳性、S9细胞：名称、来源- CHL药物浓度：3组，高-50%细
15、胞抑制代谢活化剂：S9试验方法：预处理、细胞收获、镜检结果判定：依据、统计、染色体畸变率/类型阳性结果-显性致死/精原细胞试验结论：对是否产生染色体畸变进行评价生殖毒性试验一般生殖毒性-I段 临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力致畸敏感期毒性-II段对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性围产期毒性-III段 对子代动物的影响生殖毒性试验研究对照药：阴性对照、必要- 阳性对照动物：来源、种属、品系、合格证、体重、 性别、年龄、饲养条件、每组动物数给药：途径、剂量、次数、起始时间与间隔指标：观察样本、列表结果判定：依据、统计、发生率、评价结论：分别
16、对动物的I-III段的生殖发育影响总结包括生殖细胞（精子与卵子）、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成和发育，分娩和哺乳等致癌性试验- 短期致癌试验、长期致癌试验 除了创新药，一般不涉及该部分试验 是否进行应在获得一定的相关信息后才能确定，目的是检测受试药物对动物的潜在致瘤性，以下情况应考虑：- 非肿瘤病人的重复给药- 临床连续给药时间大于6个月- 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物- 有明确遗传毒性的化合物- 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物- 连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变证据- 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变依赖性试验药物依赖性试验具有精神神经作
17、用的药物需要进行相应试验 身体依赖性试验 镇痛药 镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验精神依赖性试验临床前研究的局限性毒性试验必须使用大量的动物，其过程需要大量的资金和时间，也不是所有情况下人对药物的反应（例如药效和毒性）都可以通过动物试验结果预测出的。各动物种属的药代动力学ADME和临床特性差异极大，以及动物年龄的不同和机体适应性的改变使对剂量-毒性关系的解释不很准确。用动物实验数据推理到人类，其结果仅仅是参照基数临床前的各种试验为研究药物的安全性和有效性提供了大量数据和信息，但毕竟药物在动物身上的反应与人体反应有所区别，新药的研发最终必须以人类为研究对象的临床试验结果为依
18、据IND申报为了研究药物在人体上的有效性和安全性，新药研究单位需要向政府监管部门提交临床前的研究资料申报临床研究。欧美国家的申报要求采用CTD或eCTD形式进行申报CTD分为五部分: 第一部分 （非通用）: 各国规定文件 第25部分（通用） : CTD-Q-质量 CTD-E-有效 CTD-S-安全（非临床研究报告）CFDA申报资料也逐渐要求采用CTD格式。CFDA对化学药品注册申报资料要求（一）概要（三）药学研究资料（四）非临床研究资料1.药品名称。12. （3.2.S） 原料药（注:括号内为CTD格式的编号，以下同）。14.非临床研究资料综述。2.证明性文件。12.1（3.2.S.1） 基本
19、信息15.主要药效学试验资料及文献资料。 2.1注册分类1、2、3类证明性文件12.2（3.2.S.2 ）生产信息16.安全药理学的试验资料及文献资料。2.2注册分类5.1类证明性文件12.3（3.2.S.3 ）特性鉴定17.单次给药毒性试验资料及文献资料。3.立题目的与依据。12.4（3.2.S.4）原料药的质量控制18.重复给药毒性试验资料及文献资料。4.自评估报告。12.5（3.2.S.5）对照品19.遗传毒性试验资料及文献资料。5.上市许可人信息。12.6（3.2.S.6）包装材料和容器20.生殖毒性试验资料及文献资料。6.原研药品信息。12.7（3.2.S.7）稳定性21.致癌试验资
20、料及文献资料。7.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 13. （3.2.P） 制剂。22.依赖性试验资料及文献资料。8. 包装、标签设计样稿。13.1（3.2.P.1）剂型及产品组成23.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。（二）主要研究信息汇总表13.2（3.2.P.2）产品开发24.其他安全性试验资料及文献资料。9. 药学研究信息汇总表。13.3（3.2.P.3）生产25.非临床药代动力学试验资料及文献资料。10. 非临床研究信息汇总表。13.4（3.2.P.4）原辅料的控制26.复方制剂中多种成分药效、毒性、药代
21、动力学相互影响的试验资料及文献资料。11. 临床研究信息汇总表。13.5（3.2.P.5）制剂的质量控制（五）临床试验资料13.6（3.2.P.6）对照品27.临床试验综述资料。13.7（3.2.P.7）稳定性28.临床试验计划及研究方案。29. 数据管理计划、统计分析计划。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件； 科学委员会审查报告。32.临床试验报告。33. 临床试验数据库电子文件（原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件）。34. 数据管理报告、统计分析报告。新药临床研究临床研究一般包括四个阶段，即，首次试用于人类（健康受试者）的一期临床研究，试用于少数患者的二
22、期临床研究，有上千患者参加的三期扩大临床研究，以及上市后进行实用验证的四期临床研究前三期为新药上市前必经阶段，第四期为药品上市后的监督性研究。新药临床试验研究重要性动物试验只能发现1/32/3的人体不良反应。在动物体内无法体现的不良反应有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眠、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等。而有时候，动物试验中也会出现假阳性的结果药物临床试验是佐证新药有效性及安全性的唯一有效途径新药临床试验的分期及基本要求临床试验分期临床试验分期试验目的试验目的I期观测对受试者的安全性、毒性和药代动力学，确定最大耐受剂量
23、，为制定给药方案提供依据II期对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计III期临床试验和确定给药剂量方案提供依据III期治疗作用的确证阶段，确定不同患者人群的剂量方案，观测较不常见或迟发的不良反应IV期上市后的研究，考察药品的疗效和罕见的不良反应；评价受益-风险比；改进给药剂量；发现新的适应症随机对照临床试验通过与国内已上市的同类药物进行疗效和安全性比较，以进一步验证所研药物在中国人群内的有效性和安全性生物等效性试验比较同一种药物的相同或不同的制剂在相同试验条件下，在人体内吸收程度和速度的差异药物临床试验不同分期的样本量要求I期临床试验一般为2030例，有时会到100例II期临床试验多中心
24、临床试验，一般试验组不少于100例III期临床试验更大规模的多中心临床试验，要求试验组不少于300例。如为双盲试验设计，则至少为300例；如为单盲试验设计(试验组和对照组并非1:1的比例），则只需满足试验组不少于300例IV期临床试验不少于2000例随机对照临床试验多中心临床试验，一般不少于100对。如为多个适应症，则每个主要适应症的病例数不得少于60对生物等效性试验（BE试验）一般为1824例。根据药物的特性，可适当调整样本量的大小（变异越大的药物所需的病例数越多，目前国外最多有做到100多例的BE试验）药物临床试验不同分期的受试者选择I期临床试验一般选择健康志愿者，必要时可选择患者（如抗肿
25、瘤药物）IIIV期临床试验和随机对照临床试验均选择治疗药物的适应症人群作为受试者，且在入选临床试验之前须首先签署知情同意书生物等效性试验（BE试验）国内相关法规规定必须选择健康男性志愿者，而国外则可选择健康女性志愿者。必要时可选择患者(如抗肿瘤药物）药物临床试验不同分期的盲法选择I期临床试验一般采用安慰剂对照的双盲试验设计II、III期临床试验和随机对照临床试验优先选择双盲试验设计，如可以选择阳性对照药，则口服固体制剂在大多数情况下采用双盲双模拟的实验设计难以做到双盲的，退而求其次，可考虑采用单盲的试验设计（如注射剂、滴眼液或有特殊包装的品种）IV期临床试验和生物等效性试验一般采用开放的试验设
26、计，不采用盲法药物临床试验不同分期给药剂量的选择I期临床试验根据动物试验的相关数据来推算人体初始给药剂量单次给药：在确定初始给药剂量后，再结合相关专家的意见和思路，设计89个剂量递增所用的剂量组多次给药：从单次递增给药剂量中选择23个剂量组进行连续多次给药II期临床试验根据I期临床试验结果，从给药剂量组中选择几个剂量作为II期临床试验的给药剂量（一般会选择23个左右）。在临床试验过程中，对受试者分别使用不同的剂量，以确定疗效和安全性较好的剂量药物临床试验不同分期给药剂量的选择III期临床试验将从II期临床试验结果中筛选出12个剂量，进行更大规模的多中心临床试验（一般上市的规格就根据III期临床
27、试验结果而定）IV期临床试验上市后的临床试验，因此参照说明书中的用法用量即可。随机对照临床试验参考原研开展的临床试验中的给药剂量、人种差异、体重年龄等因素，进行国内临床试验给药剂量的确定生物等效性试验（BE试验）一般口服单规格剂量即可。如浓度太低检测不到，可适量加大服用剂量NDA申报-生产上市申报完成临床研究后，进行新药申报，进行生产上市销售申请需要递交的资料概述主要研究信息汇总表药学研究资料非临床研究资料临床试验资料参考文献新药注册管理办法CDER handbook-FDAWhy Are Drugs So Expensive?药物设计学-仇缀佰高通量筛选技术-王陶新药临床前药理毒理评价申报 药物临床试验基础知识
