1、乳腺癌的全程、全方位管理乳腺癌的全程、全方位管理骨安全的管理骨安全的管理绝经后妇女/乳腺癌患者骨质疏松/骨折风险 绝经后妇女骨质疏松可高达高达25%50% 自然绝经女性BMD每年下降每年下降1.9%，并出现骨量减少及骨组织结构变化，使得骨质疏松及骨折的风险显著增加。髋骨骨折风险（HR，95% CI）跌倒风险（HR，95% CI）乳腺癌患者1.55（1.13-2.11）1.15（1.06-1.25）健康女性对照11绝经后乳腺癌患者治疗导致骨丢失加速，骨折的风险进一步增加绝经后乳腺癌患者治疗导致骨丢失加速，骨折的风险进一步增加1.中华肿瘤杂志.2015. 37(7):1-5. 2. Clin Me
2、d Insights Oncol, 2012, 6:287-303多种因素导致绝经后乳腺癌患者出现骨安全问题多种因素导致绝经后乳腺癌患者出现骨安全问题ESMO（2014）肿瘤患者骨健康管理指南：女性乳腺癌患者骨安全问题的相关危险因素使用芳香化酶抑制剂治疗使用芳香化酶抑制剂治疗（内源性雌激素水平的下降促进了破骨细胞形成和骨吸收，促使骨质疏松）年龄年龄65 岁岁（绝经女性骨密度降低）骨密度（BMD） T值2.5体质指数（BMI）6个月吸烟（目前吸烟和有吸烟史）Coleman R et al. Ann Oncol. 2014;25(Suppl 3):124-137.高龄、使用高龄、使用AI类药物、体
3、质指数类药物、体质指数3%，或其他主要骨折风险20%时，提示高危风险综合评估绝经后乳腺癌患者骨丢失、骨质疏松及骨综合评估绝经后乳腺癌患者骨丢失、骨质疏松及骨折风险折风险中华肿瘤杂志. 2015;37(7):554-558. Alexander H. G. Paterson et al. J. Clin. Med. 2013, 2;283-301Gralow JR et al. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(Suppl 3):S1-50.骨折风险的评价- WHO推荐FRAXhttp:/www.shef.ac.uk/FRAX/WHO推荐的危险度评估工具推荐的危险度
4、评估工具 BMD不再是唯一评价骨折风险的因素不再是唯一评价骨折风险的因素AI类药物治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢类药物治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的失和骨质疏松的 临床管理路径临床管理路径所有应用AI的绝经后乳腺癌患者均应接受包括BMD检测在内的临床评价，明确骨质疏松和骨折的风险。依据综合评估结果，不同风险采取相应的管理方法不同风险采取相应的管理方法中华肿瘤杂志. 2015;37(7):554-558. 危险分级骨密度值低危T 值1.0中危-2.0T值20%或髋骨骨折3%AI类药物治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢类药物治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的失和骨质疏松的 临床管理路径临床管理
5、路径乳腺癌患者起始AI治疗或接受AI治疗T值 -1.0无其他危险因素补充钙剂和维生素D每年评估风险变化和复查BMD-2.0 T值 -1.0无其他危险因素具有下列危险因素中任意任意2个：个： T值 65岁 低BMI（ 6个月 吸烟（目前吸烟和有吸烟史）T值 -2.0补充钙剂和维生素D双膦酸盐治疗每每 年复查 BMD或或低危低危中危中危高危高危中华肿瘤杂志.2015. 37(7):1-5. 骨丢失和骨质疏松的管理骨丢失和骨质疏松的管理管理措施临床应用及意义改善生活方式推荐每日至少30min中等强度的运动，如步行、跑步等进食含钙丰富的食物戒烟戒酒特别注意防止跌倒和身体猛烈撞击补充钙和维生素D绝经后女
6、性应补充钙剂和维生素D以保持BMD我国营养学会推荐的成人每日钙（元素钙） 摄入量为800mg，绝经后女性和老年人为1000mg我国成年人推荐剂量为200IU（5g）/d，老年人的推荐剂量为400-800IU（10-20g）/d；维生素D用于治疗骨质疏松症时，剂量可为800-1200IU/d使用双膦酸盐双膦酸盐与骨骼羟磷灰石高亲和力结合，其特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收对高危（T值 -2.0）或中危（T值 -1.0）具有2个以上危险因素的绝经后乳腺癌患者，推荐唑来磷酸 4mg 每6月一次中华肿瘤杂志. 2015;37(7):554-558. 补充钙和维生素
7、补充钙和维生素D有助于降低骨质疏松及骨折发生风险有助于降低骨质疏松及骨折发生风险有研究显示，摄入高水平的钙剂可使骨质疏松发生风险降低20%1，钙剂联合维生素D可使绝经后女性发生髋骨骨折的风险降低18%21. Lustberg MB et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 20;30(30):3665-74. 2. Boonen S et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2007, 92(4):1415-23钙联合维生素D与安慰剂对照，比较髋骨骨折风险（95%CI）研究来源钙联合维生素D治疗组更优安慰剂组更
8、优权重（%）相对风险（95%CI）ABCSG-12 5年随访：加唑来膦酸可提高BMDGnant MF, et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849.阿那曲唑阿那曲唑/三苯氧胺三苯氧胺+唑来磷酸唑来磷酸 vs 阿那曲唑阿那曲唑/三苯氧胺三苯氧胺唑来磷酸可有效降低乳腺癌患者骨折风险唑来磷酸可有效降低乳腺癌患者骨折风险Z-FAST研究结果显示：唑来膦酸4mg，每6 个月静脉注射1 次，可有效地预防和治疗AI 相关的骨丢失，且患者骨折发生率较低Brufsky AM et al. Clin Breast Cancer. 2009;9(2):77-85.一项多中心研究，共
9、纳入301例绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者，来曲唑治疗同时随机接受唑来膦酸盐治疗（早期或延迟给药）。该研究旨在评估唑来膦酸盐在预防AI治疗的乳腺癌患者中对预防骨丢失的疗效及安全性。骨折发生率骨质疏松引起的慢性骨痛多无明显损伤，且持续时间较长；和其他疼痛不同，慢性骨痛常反复发作，程度时轻时重，因而镇痛药物要具备良好的安全性NSAIDs是治疗骨质疏松所致骨痛的首选用药是治疗骨质疏松所致骨痛的首选用药NSAIDs药物药物我国骨科常见疼痛的处理专家建议：NSAIDs可分为传统非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂用于轻、中度疼痛或重度疼痛的协同治疗 美国手部，髋部和膝部骨关节炎的管理：NSAI
10、Ds及COX-2抑制剂用于手、髋部及膝部骨关节疼痛，重度疾病时可增加剂量美国疼痛协会关节炎疼痛治疗临床指南：中度至重度疼痛，COX-2类非甾体抗炎药（NSAIDS）(如西乐葆)是首选药物；因其止痛强度较大，且不存在胃肠道副作用英国骨关节炎：成人护理及管理指南：当扑热息痛或外用 NSAIDs 对缓解骨关节炎患者的疼痛无效时，应考虑使用口服 NSAID/COX-2 抑制剂替代补充维生素补充维生素D有助于缓解乳腺癌治疗引起的骨骼疼痛有助于缓解乳腺癌治疗引起的骨骼疼痛 VITAL研究结果显示：使用AI辅助治疗的乳腺癌患者，适当补充维生素D3（30000IU/周）可有效减少骨骼肌肉疼痛事件的发生率及发生
11、时间Randomized trial of vitamin D3 to prevent worsening of musculoskeletal symptoms and fatigue in women with breast cancer starting adjuvant letrozole: The VITAL trial.(Abstract 9000）VITAL研究是一项III期随机、安慰剂对照的双盲试验，纳入了147名IIII期乳腺癌患者，都接受来曲唑治疗+维生素D（600IU/d）+钙（1200mg/d）治疗。被随机分配接受额外的30000IU/周的维生素D3或安慰剂，分别在基线
12、水平、12周和24周使用25-羟基维生素D检测VD水平和进行症状调查。百分比p=0.069p=0.008背景：接受AI治疗的患者，50%以上会出现肌肉骨骼相关症状（AIMSS），导致早期中断治疗但过早停用AI类药物又可能增加乳腺癌的复发风险度洛西丁是一种度洛西丁是一种5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，FDA批准用于多种慢批准用于多种慢性疼痛性疾病性疼痛性疾病既往既往II期数据证实度洛西丁可使期数据证实度洛西丁可使61%的患者得到改善的患者得到改善S5-06：度洛西丁治疗乳腺癌芳中香化酶抑制剂（：度洛西丁治疗乳腺癌芳中香化酶抑制剂（AI）相关肌）相关肌肉骨骼症
13、状的随机安慰剂对照研究（肉骨骼症状的随机安慰剂对照研究（SWOG S1202）SABCS 2016. S5-06度洛西丁可显著改善度洛西丁可显著改善AI类药物所致的骨骼肌肉症状类药物所致的骨骼肌肉症状SWOG S1202研究结果显示：12周时，度洛西丁组患者的平均疼痛得分较对照组降低了0.82分（95% CI -1.24 to -0.40, p=0.0002）；且治疗12周之内，使用度洛西丁对患者疼痛的改善作用较为明显；而治疗24周时，两组患者的疼痛改善情况类似SABCS 2016. S5-06一项评估度洛西丁在早期乳腺癌患者中治疗AI相关肌肉骨骼症状的随机安慰剂对照研究；纳入299例I-II
14、I期绝经后乳腺癌患者，患者接受3周-36个月AI类药物治疗；主要终点：采用简明疼痛评估量表(BPI)评估12周度洛西丁降低AI引起的关节疼痛的水平，AI其所致的肌肉骨骼相关症状（AIMSS）次要终点：12周度洛西丁降低的最强关节疼痛和疼痛干预。选择适当的选择适当的AI类药物，减少骨安全问题的发生类药物，减少骨安全问题的发生甾体类AI药物具有弱雄激素样作用，有助于增强骨生成的表达，减少骨密度降低的发生有研究提示：雄激素受体功能缺陷雄性大鼠RANKL基因的表达上调，进而促进破骨细胞的分化、激活，增强破骨细胞的功能1 骨代谢研究提示：依西美坦是唯一显著升高骨生成标志物的第三代AI类药物21. Hub
15、er DM et al. Endocrinology. 2001;142(9):38003808. 2. Subar M et al. J Clin Oncol. 2004;23:734. 治疗12周后与基线相比的平均变化率一项比较甾体与非甾体类AI药物对骨代谢和脂代谢影响的研究。共纳入84例健康绝经后女性受试者，平均年龄为58.2岁，患者分别接受安慰剂、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑治疗6个月。观察患者血清PINP（血清1型前胶原氨基末端前肽，是骨生成标志物）。总总 结结绝经后接受AI类药物治疗的乳腺癌患者易发生骨质疏松、骨折及骨关节疼痛等骨安全问题，影响患者生活质量及依从性早期评估患者骨丢失及
16、骨质疏松的风险，给予适当的管理方案可有效改善患者生活质量、提高生存率骨安全的管理目标包括：改善生活质量、提高远期疗效 依据患者骨折风险给予相应的管理方案 恰当的治疗措施减少骨痛症状 选择适当的AI类药物治疗谢谢 谢谢骨安全问题严重影响患者生活质量及远期疗效骨安全问题严重影响患者生活质量及远期疗效骨松性骨折增加乳腺癌患者致残率及死亡率；而骨痛则对乳腺癌患者的生活带来严重影响，包括躯体功能及社会功能受限、患者心理影响等此外，骨安全问题降低乳腺癌患者内分泌治疗依从性，从而显著患者长期生存率郭晔等. 中国医刊. 2014;49(7):26-29. 研究提示：药物相关不良反应与患者依从性差具有显著相关性
17、变量变量依从性差依从性差（%）X2P不良反应17.4%7.8450.021经济原因8.7%19.9820.008病情进展8.7%19.9820.008非肿瘤专业医师建议停药17.4%10.4030.011自认病情好转不需服药13.0%30.1280.001研究提示：肌肉骨关节疼痛是导致依从性不佳的最常见相关不良事件依从性不佳相关不良反应比例指南推荐指南推荐双膦酸盐用于防治乳腺癌患者的骨安全问题双膦酸盐用于防治乳腺癌患者的骨安全问题1. Ann Oncol. 2015 Dec 17 2. ASCO Guidelines on Adjuvant Bisphosphonates in Breast Cancer. JCO 20162015年欧洲专家组共识指南年欧洲专家组共识指南1：绝经后患者，多种双膦酸盐可用于预防AI类药物相关骨质疏松近期有效的破骨细胞抑制剂地诺单抗地诺单抗，已经被证实可以使接受AI治疗的绝经后女性骨折的风险降低一半，并显著延长至首次骨折时间2016年年ASCO指南指南2：在绝经后乳腺癌患者（包括绝经前患者在治疗前进行卵巢去势后诱导绝经的患者），如确认应进行辅助系统治疗的，加入双膦酸盐进行辅助治疗最终是否应用双膦酸盐治疗需要临床医生和患者共同决定，决定过程中应考虑到患者和疾病的特征、复发风险，对潜在的获益和风险（副反应）进行权衡
