1、慢性乙型肝炎诊断和治疗慢性乙型肝炎诊断和治疗一一慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎概述二二慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的诊断三三慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗全球全球HBV感染流行情况感染流行情况20亿人曾感染亿人曾感染HBV, 占全球人口占全球人口1/3慢性慢性HBV感染者约感染者约3.54亿，亿，其中亚洲占其中亚洲占2/3,中国占中国占1/3全球全球60亿人口亿人口15%25%最终将死最终将死于与于与HBV有关肝病有关肝病每年全球死亡每年全球死亡75100万例，占死因第万例，占死因第7位位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107中国乙肝病毒感
2、染现状9.74% in 19927.18% in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例乙肝病毒的病原学乙肝病毒的病原学u乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝属嗜肝 DNA病毒科病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约基因组长约 3.2kb， 为部分双链环状为部分双链环状 DNA中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制过程乙肝病毒的复制过程细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转
3、录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12mRNAHBV感染的转归感染的转归“持续病毒复制持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌肝细胞癌急性急性HBV感染感染慢性慢性 HBV 感染感染5%-10%成年期感染95% 围产期/婴幼儿期感染肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎5年內年內12%-20%5年內年內6%-15%5年內年內20%-23%10-30%失代偿肝硬化失代偿肝硬化一一慢性乙肝概述慢性乙肝概述二二慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的诊断三三慢性乙肝的治疗慢性乙肝的治疗n抗-HBc, 抗-HBc-IgMn抗-HBen抗-H
4、Bs肝脏功能的指标n胆红素n白蛋白n凝血时间病毒学和血清学物指标nHBV DNAnHBeAgnHBsAg肝细胞损害的指标nALTnASTn胆红素乙肝的实验室诊断HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝急性乙肝HBeAg + (wild)HBeAg - / 抗抗-HBe +ALTHBV-DNA正常或轻正常或轻CHB中重度中重度CHB中重度中重度CHB正常或轻度正常或轻度CHB 肝硬化肝硬化非活动性携带状态非活动性携带状态HBeAg 慢乙肝慢乙肝HBeAg + 慢乙肝慢
5、乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期 再活动期再活动期肝硬化肝硬化109-1010 cp/ml104-108 cp/ml103 cp/ml非活动肝硬化非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性慢性HBV携带者携带者小结小结：慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用：慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用一、明确诊断、判断病情和预后；一、明确诊断、判断病情和预后；二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标：二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标： 1. ALT正常化；正常化； 2. HBeAg的消失或血清学转换；的消失或血清学转换； 3. HBV DNA病毒载量的变化病毒载量的变化； 4. 肝脏
6、组织学炎症、坏死程度、纤维化程度；肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度； 5. 肝组织中肝组织中cccDNA水平检测；水平检测； 6. HBsAg的消失或血清学转换的消失或血清学转换一一慢性乙肝概述慢性乙肝概述 二二. 慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的诊断 三三. 慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗u 最大限度地长期抑制或消除HBVu 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化u 延缓和阻止疾病进展u 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生u 从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标慢性乙型肝炎的总体治疗目标中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治疗方法慢
7、性乙型肝炎的治疗方法u 抗病毒抗病毒u 免疫调节免疫调节u 抗炎保肝抗炎保肝u 抗纤维化抗纤维化u 对症治疗对症治疗抗病毒治疗是关键抗病毒治疗是关键只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12持续病毒复制是慢性乙肝持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因病情进展的主要病因 N=3,774; log-rank 检验, p 0.001HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发高负荷促进了肝硬化的发生生肝硬化累计发生率随访时间（年）基线处HBV DNA水平，拷贝/mLIloeje UH, et al Gas
8、troenterology. 2006 ;130(3):678-86HBV DNA水平与肝水平与肝细胞细胞癌癌密切密切相关相关肝癌累计发生率台湾队列研究，N=3653基线处基线处HBV DNA水平，拷贝水平，拷贝/mL随访时间（年） Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:17971803HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关载量与慢性肝病病死率密切相关生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间 ( (年年) )月月安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉
9、米夫定 (n=436)p=0.001安慰剂安慰剂P=0.00117.7%7.8%Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531 抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展疾病进展患者的比例（%）安慰剂安慰剂 (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)抗病毒治疗可以显著抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率降低肝癌发生率诊断诊断HCC的比例（的比例（%）Liaw YF,
10、et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 7.4%3.9%选择什么患者进行治疗？选择什么患者进行治疗？抗病毒治疗的一般适应证(1) HBV DNA105 (104 )拷贝拷贝/ml (HBeAg阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN； 如如用干扰素治疗，用干扰素治疗，ALT应应10ULN， 血总血总胆红素水平应胆红素水平应2ULN；(3) 如如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或或G2炎症坏死，或炎症坏死，或 S2 具有具有(1)并有并有(2) 或或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗的患
11、者应进行抗病毒治疗对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续如持续HBV DNA阳性，且阳性，且ALT异常，也应考异常，也应考虑抗病毒治疗虑抗病毒治疗 (III) 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高升高也应排除因应用降酶药物后也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。暂时性正常。抗病毒治疗的一般适应证乙肝抗病毒药物发展情况乙肝抗病毒药物发展情况聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-
12、3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素- 2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN- 2bUSFDASFDA替诺福韦替诺福韦克立夫定克立夫定恩曲他滨恩曲他滨帕拉德福韦帕拉德福韦干扰素的免疫增强作用机制Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129增强抗原提呈细胞识别功能(APC)TNF, IFN 抑制病毒复制增强MHC I 类分子表达增强MHC II类分子表达HBV感染的肝细胞促进淋巴细胞增生增强CD8+T细胞活性HBsAg 衣壳衣壳部分双链部分双链 DNA拉米夫定拉米夫
13、定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定A(n)有感染性的有感染性的 乙肝病毒颗粒乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的有感染性的 乙肝病毒颗粒乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNA HBV及其基因组的特性 病毒复制水平 突变对病毒生存率的影响 胞核内存在变异株HBV cccDNA ?病 毒 抗病毒效果 药物暴露量 耐药相关的置换位点及数目药 物医 生 选药 监测与处理 与病人沟通 个体差异 合并其他疾病，尤其是肝病 抗病毒治疗史患 者 依从性影响疗效的因素抗病毒治疗药物的选用原则抗病毒治疗药物的选用原则有效性有效性安全性安全性
14、经济性经济性应综合考虑所选药物/药物组合在 有效抑制HBV病毒复制 血清转换 延缓疾病进展 耐药发生率等抗病毒治疗是一个长期的过程，应尽量选用安全性相对最佳的药物长期的抗病毒治疗应尽量减轻患者负担，以提高患者的的依从性-综合考量药物综合考量药物/ /药物组合的药物组合的有效性有效性、安全性安全性和和经济性经济性制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案 理想的终点理想的终点 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现 满意的终点满意的终点 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点
15、 下一个最想要的终点（下一个最想要的终点（next most desirable)-基本的终点基本的终点 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到。 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242. 患者比例（%）治疗1年时不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBe
16、Ag阳性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗治疗1年时年时不同药物治疗1年HBV DNA检测
17、不到的比例 HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）HBeAg血清转换HBeAg状态和HCC发生的危险性121086420累积累生率 (%)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年年HBsAg+, HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-11,893 台湾男性台湾男性 年龄年龄: 30-65岁岁, 平均随访平均随访: 8.5年年=50进展至肝硬化的患者比例（% ） 出现出现HBeAg血清学转换的年龄血清学转换的年龄 (岁岁)Chu & Liaw ,J Viral Hepat 2007;14:147HBeAg状态和肝硬化进展的关系不同药物治
18、疗1年HBeAg血清学转换发生率PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%21%23%21%EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%HBeAg血清学转换发生率0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF50%48%41%30%26%5 年2 年Dienstag, N Engl J Med 2008;359:1486; Heathcote et a
19、l., Hepatology 2008;48:376A; Han et al., Hepatology 2008;48:705A不同药物治疗1年以上HBeAg血清学转换发生率HBeAg血清学转换发生率持续非活动HBsAg携带状态随访25年存活率明显高于HBeAg阳性者0100806040200510152025存活概率（%）非活动状态HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转HBeAg+ 持续Fattovich et al. Gut 2008时间(年)HBsAg消失Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾
20、性研究）生存概率 (%)有HBsAg 血清转换的患者无HBsAg 血清转换的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBsAg血清转换生存率明显提高 不同药物治疗1年HBsAg消失率3%02%3%1%1%012345PegLAMADVETVLd TTDF% HBsAg Loss 4%001%1%1%012345PegLAMADVETVLd TTDF% HBsAg Loss Dienstag J, N Engl J Med 2008;359:1486HBeAg(+)HBeAg(-)不同药物治疗2-5年HBsAg消失率113251.34024681012
21、% HBsAg Loss PegLA MADV ETV Ld T TDF 3-4 yr4-5 yr2 yr1150.50024681012% HBsAg Loss PegLA MADV ETV Ld T TDF 3-4 yr4-5 yr2 yrDienstag J, N Engl J Med 2008;359:1486HBeAg(+)HBeAg(-)目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转
22、换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者两种策略: 短期, 还是长期治疗 ? PEG IFN为基础的短期治疗 以免疫调节作用为主 高HBeAg, HBsAg消失/血清转换率 没有病毒变异和耐药 停药后疗效持久 核苷类似物为基础的短期治疗 直接抑制HBV DNA, 不通过免疫起作用 易出现病毒变异和耐药 停药后易反弹 核苷类似物长期治疗 直接抑制HBV DNA, 不通过免疫起作用 易出现病毒变异和耐药 停药后易反弹何时停止IFN治疗?指南何时停止IFN治疗的推荐APASL (2008)HBeAg(+): 46个月(IFN-); 6个月(pegIFN-)H
23、BeAg(-): 12个月(IFN-); 12个月(pegIFN-)HBV Keeffe诊疗规范(2008)HBeAg(+): 出现血清转换，HBV DNA达到测不出水平之后12个月，或者血清转换后6个月，HBV DNA可测出，但水平保持稳定HBeAg(-): 尚不清楚，不过长期疗程治疗（12个月）可能比短期治疗(4-6个月)更好EASL (2009)48周(pegIFN-) HBeAg +/-AASLD (2009)HBeAg(+): 16周 (标准IFN-)；48周 (pegIFN-)HBeAg(-): 48周 (标准IFN- 或pegIFN-)何时停止NA治疗?指南何时停止NA治疗的推荐
24、APASL (2008)HBeAg(+): HBV DNA转阴并且至少有间隔6个月的2次独立检查显示HBeAg血清转换HBeAg(-): 至少有间隔6个月的3次独立检查显示HBV DNA达到测不出水平HBV Keeffe诊疗规范(2008)HBeAg(+): HBV DNA达到测不出水平，并且出现血清转换之后12个月，或者血清转换后6个月，HBV DNA可测出，但水平保持稳定HBeAg(-): 长期EASL (2009)HBeAg(+): HBV DNA转阴并且HBeAg血清转换之后6-12个月HBeAg(-): 不确定AASLD (2009)HBeAg(+): HBV DNA转阴并HBeAg
25、血清转换6个月HBeAg(-): 不确定（治疗到HBsAg血清转换为止）3912151821242730（月）6基本疗程基本疗程1年年评价疗效评价疗效（至完全应答）（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性阳性慢性乙肝慢性乙肝HBeAg阴性阴性慢性乙肝慢性乙肝HBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴性者至少阴性者至少18月月如何确定停止治疗时间？如何确定停止治疗时间？完全应答者最短疗程：完全应答者最短疗程：HBeAg阳性阳性CHB者者月月 HBeAg阴性阴性CHB者者月月中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12及时、有效、完善的及时、有效、完善的监测监测是是实现慢性乙肝实现慢性乙肝规范
26、治疗的关键规范治疗的关键u治疗中监测治疗中监测l疗效疗效l抗病毒药物相关的不良反应抗病毒药物相关的不良反应u停药后监测停药后监测应用干扰素治疗时的监测和随访应用干扰素治疗时的监测和随访治疗前治疗前治疗期间治疗期间生化学：ALT, AST，胆红素、白蛋白及肾功能治疗开始后每月 1 次，连续 3 次，以后随病情改善可每 3 个月 1 次血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规开始治疗后的第 1 个月，应每12周检查 1 次血常规，以后每月检查1 次，直至治疗结束(每 3 个月检测 1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标)病毒学标志: HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和 HBV DNA 的基线状态或水平；
27、治疗开始后每 3 个月检测 1 次对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护排除自身免疫性疾病 HCG 检测以排除妊娠中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12应用核苷应用核苷 ( (酸酸) ) 类似物治疗时的监测和随访类似物治疗时的监测和随访治疗前治疗前治疗期间治疗期间治疗结束后治疗结束后生化学：ALT, AST，胆红素、白蛋白前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次36个月内每两个月检测1次血清学HBV DNA前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次每6个月检测HBV DNA及五项根据病情需要检测血常规，
28、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝组织学检查酌情酌情无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药药中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12治疗过程监测：治疗过程监测：抗病毒治疗相关的不良反应抗病毒治疗相关的不良反应u 干扰素干扰素l流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等l一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少l精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重
29、度焦虑等精神病症状u 核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物l血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见）l血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见）l乳酸酸中毒（少见）中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12患者的长期随访患者的长期随访u治疗结束后，不论有无治疗应答，建议停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔u对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白及B超检查u病情复发患者需要重新开始抗病毒治疗中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12总结u慢乙肝抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键l可以延缓疾病进展l降低肝癌发生率u凡是有治疗指征、并且有条件的患者即可开始 抗病毒治疗u抗病毒药物的选择需要个体化u抗病毒治疗后需要监测和随访谢 谢 ！
