1、肝肝 胆胆 代代 谢谢肝脏的重要性肝脏的重要性 功能多样性功能多样性 酶蛋白的合成酶蛋白的合成 ： 参与营养物质的代谢（糖、脂类、蛋白质代谢）参与营养物质的代谢（糖、脂类、蛋白质代谢）生物转化生物转化 ： 非营养物质的代谢（胆色素代谢，解毒器官）非营养物质的代谢（胆色素代谢，解毒器官）外分泌：分泌排泄（胆汁酸代谢）外分泌：分泌排泄（胆汁酸代谢） 5. 高活性和完备的酶体系高活性和完备的酶体系结构结构1. 双重血液供应：肝动脉、门静脉双重血液供应：肝动脉、门静脉2. 两条输出通道：肝静脉、胆道系统两条输出通道：肝静脉、胆道系统4. 丰富的细胞器：线粒体、内质网、丰富的细胞器：线粒体、内质网、 核
2、糖体、核糖体、Golgi体体 3. 丰富的肝血窦丰富的肝血窦Atlas of Human AnatomyPortal VeinHepatic ArteryHepatic VeinSherlocks Diseases of the Liver and Biliary System ,12th edition (一一) 肝脏在物质代谢中的作用肝脏在物质代谢中的作用肝脏是物质代谢的肝脏是物质代谢的核心器官核心器官1. 参与营养物质的代谢参与营养物质的代谢2. 参与非营养物质的代谢参与非营养物质的代谢胆汁酸代谢胆汁酸代谢 - 外分泌外分泌脂类代谢脂类代谢蛋白质代谢蛋白质代谢糖代谢糖代谢维生素代谢维生素
3、代谢生物转化生物转化 - 解毒器官解毒器官糖代谢：糖原合成与分解、糖异生糖代谢：糖原合成与分解、糖异生脂代谢：脂肪酸的脂代谢：脂肪酸的-氧化、脂肪合成、酮体生成氧化、脂肪合成、酮体生成蛋白质代谢：血浆蛋白质的合成、尿素合成蛋白质代谢：血浆蛋白质的合成、尿素合成维生素代谢：多种维生素（脂溶性）的储存、转化场所维生素代谢：多种维生素（脂溶性）的储存、转化场所激素代谢：灭活激素激素代谢：灭活激素肝脏在糖代谢中的作用肝脏在糖代谢中的作用 调节血糖水平相对稳定调节血糖水平相对稳定1. 血糖血糖（进食）（进食）糖原合成糖原合成65g肝糖原肝糖原 / 千克肝千克肝脂肪脂肪VLDL运出肝外运出肝外 葡萄糖转运
4、蛋白（葡萄糖转运蛋白（GLUT2GLUT2） 葡萄糖激酶（葡萄糖激酶（GKGK）糖耐量下降糖耐量下降2. 血糖血糖（空腹）（空腹）肝糖原分解肝糖原分解葡萄糖葡萄糖 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶肝糖原肝糖原6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖肌糖原肌糖原6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖糖酵解、有氧氧化糖酵解、有氧氧化3. 血糖血糖（饥饿）（饥饿）肝糖原分解殆尽肝糖原分解殆尽糖异生糖异生 糖异生酶系糖异生酶系晨起晨起/饥饿低血糖饥饿低血糖肝脏在脂代谢中的作用肝脏在脂代谢中的作用脂类代谢脂类代谢甘油三酯甘油三酯类脂类脂胆固醇（酯）胆固醇（酯）脂肪酸脂肪酸甘油甘油磷脂磷脂1
5、. 脂质消化吸收脂质消化吸收胆汁酸参与脂质和脂溶性维生素吸收胆汁酸参与脂质和脂溶性维生素吸收2. 甘油三酯（脂肪酸）合成与分解甘油三酯（脂肪酸）合成与分解进食进食糖原合成饱和糖原合成饱和65g肝糖原肝糖原 / 千克肝千克肝脂肪酸（甘油三酯）脂肪酸（甘油三酯）VLDL饥饿饥饿脂肪动员脂肪动员脂肪酸脂肪酸乙酰乙酰CoA氧化分解自身利用氧化分解自身利用合成酮体肝外利用合成酮体肝外利用入肝入肝脂肪泻脂肪泻脂肪肝脂肪肝3. 胆固醇平衡胆固醇平衡胆固醇合成（占总量胆固醇合成（占总量3/43/4）胆固醇转化胆固醇转化胆汁酸（占总量胆汁酸（占总量2/52/5）乙酰乙酰CoA胆固醇胆固醇内、外源性胆固醇内、外源
6、性胆固醇肝外组织多余胆固醇肝外组织多余胆固醇原型直接排泄原型直接排泄胆汁酸胆汁酸胆汁胆汁4. 血浆磷脂的主要来源血浆磷脂的主要来源磷脂参与磷脂参与VLDL形成形成肝内脂质运出肝外肝内脂质运出肝外脂肪肝脂肪肝磷脂合成最活跃的器官（卵磷脂）磷脂合成最活跃的器官（卵磷脂）食物中的甲硫氨酸和胆碱可预防脂肪肝食物中的甲硫氨酸和胆碱可预防脂肪肝肝脏在蛋白质代谢中的作用肝脏在蛋白质代谢中的作用1） 合成量大合成量大3）更新快）更新快2）种类多）种类多1. 1. 合成多数血浆蛋白质合成多数血浆蛋白质 白蛋白：维持血浆胶体渗透压白蛋白：维持血浆胶体渗透压 凝血因子：正常凝血凝血因子：正常凝血 运载蛋白：运载蛋白
7、：白蛋白白蛋白 （A）35 55g / L球蛋白球蛋白 （G）10 30g / L白球比白球比 (A / G ）= 1.5 2.5腹水、水肿腹水、水肿2. 2. 氨基酸代谢活跃氨基酸代谢活跃3）芳香族氨基酸在肝内代谢）芳香族氨基酸在肝内代谢1）脱氨基）脱氨基2）转氨基）转氨基谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶L-谷氨酸谷氨酸a-酮戊二酸酮戊二酸 +氨氨ALT、AST非必需氨基酸非必需氨基酸支链氨基酸支链氨基酸 / 芳香族氨基酸芳香族氨基酸 = 3 : 13. 3. 尿素合成，解除氨毒尿素合成，解除氨毒肝昏迷肝昏迷肝脏在维生素代谢中的作用肝脏在维生素代谢中的作用1. 1. 脂溶性维生素的吸收和运输脂溶性维
8、生素的吸收和运输胆汁酸胆汁酸视黄醇结合蛋白、维生素视黄醇结合蛋白、维生素D结合蛋白结合蛋白2. 2. 维生素的储存维生素的储存维生素维生素A、维生素、维生素B123. 3. 维生素的转化维生素的转化VitD325-OH-VitD31，25-（OH）2-VitD3肝肝肾肾胡萝卜素胡萝卜素维生素维生素A维生素维生素B1焦磷酸硫胺素焦磷酸硫胺素维生素维生素PPNAD+NADP+肝脏在激素代谢中的作用肝脏在激素代谢中的作用激素激素灭活灭活生物转化生物转化活性丧失活性丧失肝功能障碍：肝功能障碍：醛固酮、抗利尿激素（醛固酮、抗利尿激素（ADH）灭活）灭活 血中醛固酮、血中醛固酮、ADH 肾重吸收钠（盐）和
9、水肾重吸收钠（盐）和水 水、钠储留水、钠储留 水肿、腹水水肿、腹水雌激素灭活雌激素灭活 局部小动脉扩张局部小动脉扩张 肝掌、蜘蛛痣肝掌、蜘蛛痣 / 男性乳房发育男性乳房发育 （二）（二） 肝的生物转化作用肝的生物转化作用定义：将内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、定义：将内源性或外源性非营养性物质进行化学转变、 增加其极性或活性改变，增加其极性或活性改变， 使其易随胆汁、尿液排出。使其易随胆汁、尿液排出。来源：内源性物质：生物活性物质来源：内源性物质：生物活性物质 激素激素 有毒的代谢产物胺类、胆红素有毒的代谢产物胺类、胆红素 外源性物质：药物、毒物、色素等外源性物质：药物、毒物、色素等反
10、应类型：第一相反应反应类型：第一相反应 氧化、还原、水解氧化、还原、水解第二相反应第二相反应 结合反应（葡萄糖醛酸结合反应（葡萄糖醛酸Ga、硫酸）、硫酸） 第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解，改变物质的基团或使之分解氧化、还原、水解，改变物质的基团或使之分解 1. 氧化反应氧化反应 最多见最多见加单氧酶加单氧酶（依赖细胞色素（依赖细胞色素P450的加单氧酶，细胞色素的加单氧酶，细胞色素P450加单氧酶）加单氧酶）NADPH - 细胞色素细胞色素P450还原酶还原酶细胞色素细胞色素P450（属（属Cyt b，含血红素样辅基的电子传递蛋白），含血红素样辅基的电子传递蛋白）吡咯环吡咯环次甲基桥
11、（次甲基桥（=CH-）Fe2+ Fe3+ + e- 加单氧酶加单氧酶催化的反应：催化的反应：RH + NADPH+H+ + O2 ROH + NADP + H2O类固醇激素类固醇激素胆汁酸胆汁酸胆色素胆色素 生物合成生物合成 生物转化（药物、毒物）生物转化（药物、毒物）儿茶酚胺类激素儿茶酚胺类激素香草扁桃酸香草扁桃酸单胺氧化酶单胺氧化酶 / 儿茶酚儿茶酚O甲基转移酶甲基转移酶单胺氧化酶单胺氧化酶2. 还原反应还原反应皮质醇皮质醇四氢皮质醇四氢皮质醇四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯NADPH + H+葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸Ga3. 水解反应水解反应乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱酯酶胆碱酯酶乙酸乙
12、酸 胆碱胆碱第二相反应：第二相反应：与与Ga、硫酸、氨基酸等结合、硫酸、氨基酸等结合 增加极性（水溶性）增加极性（水溶性） 结合反应的基团结合反应的基团 活性供体形式活性供体形式 葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸（GaGa） 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GaUDP-Ga） 硫酸硫酸 PAPSPAPS 甘氨酸甘氨酸 GlyGly 乙酰基乙酰基 乙酰乙酰CoACoA 甲基甲基 SAM SAM 最普遍、最重要的结合反应最普遍、最重要的结合反应 与与GaGa结合结合 GaGa来源丰富来源丰富原因原因 肝内含有丰富的葡糖醛酸转移酶肝内含有丰富的葡糖醛酸转移酶意义：改造非营养性物质，增加溶解
13、度意义：改造非营养性物质，增加溶解度 利于从胆汁、尿液排出体外利于从胆汁、尿液排出体外生物转化生物转化 解毒解毒 对硫磷对硫磷（俗称（俗称1605，一种硫代有机磷农药），一种硫代有机磷农药）例例-1生物转化生物转化对氧磷对氧磷（水溶性增加（水溶性增加100倍，毒性加强）倍，毒性加强）例例-2黄曲霉素黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素B1（致癌物）（致癌物）生物转化生物转化黄曲霉素黄曲霉素B1醇醇解毒产物解毒产物UDPGaPAPS（活化）（活化）（解毒）（解毒）影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物等影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物等1. 新生儿新生儿 服药剂量服药剂量 以以kg计算计算
14、2. D860（甲苯磺丁脲）（甲苯磺丁脲） 诱导物诱导物 耐药耐药拮抗（非那西丁）拮抗（非那西丁）3. 保泰松保泰松 竞争性抑制剂竞争性抑制剂协同（双香豆素）协同（双香豆素）4. 肝肾功能不全肝肾功能不全 药物慎用药物慎用（三）（三） 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸组成：组成：胆红素、胆绿素、胆素原族、胆素族胆红素、胆绿素、胆素原族、胆素族胆红素来源：胆红素来源：衰老红细胞（血红蛋白）占衰老红细胞（血红蛋白）占80胆色素：胆色素：含铁的扑啉类化合物分解代谢产物总称含铁的扑啉类化合物分解代谢产物总称肌红蛋白、细胞色素等肌红蛋白、细胞色素等胆红素生成：胆红素生成：肝、脾、骨髓网状内皮系统肝、脾、
15、骨髓网状内皮系统血红蛋白血红蛋白珠蛋白珠蛋白血红素血红素铁铁CO胆绿素胆绿素血红素加氧酶血红素加氧酶胆红素胆红素胆绿素还原酶胆绿素还原酶进入代谢池进入代谢池呼出呼出 水溶性差水溶性差羟基羟基亚氨基亚氨基丙羧基丙羧基脂溶性脂溶性胆红素运输：胆红素运输：胆红素白蛋白复合体胆红素白蛋白复合体* 水溶性水溶性 ，利于运输，利于运输* 不易透过各种生物膜，降低毒性不易透过各种生物膜，降低毒性 未结合未结合 / 游离游离 / 间接胆红素间接胆红素 未经肝脏转化未经肝脏转化 未与葡萄糖醛酸（未与葡萄糖醛酸（Ga）结合）结合* 不易从尿中排出不易从尿中排出磺氨药加重黄疸机制：磺氨药加重黄疸机制：与胆红素竞争白
16、蛋白上的结合位点与胆红素竞争白蛋白上的结合位点 胆红素在肝细胞内的代谢：胆红素在肝细胞内的代谢：摄取摄取 结合（生物转化）结合（生物转化） 排泄排泄 摄取作用摄取作用胆红素白蛋白胆红素白蛋白 (血浆血浆)载体载体胆红素胆红素胆红素胆红素（肝血窦）（肝血窦）（肝细胞）（肝细胞） 结合作用结合作用苯巴比妥治疗新生儿生理性黄疸机制：苯巴比妥治疗新生儿生理性黄疸机制：诱导诱导 胆红素胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶Y蛋白蛋白胆红素胆红素 + UDPGa胆红素葡萄糖醛酸一酯胆红素葡萄糖醛酸一酯 + UDP胆红素葡萄糖醛酸一酯胆红素葡萄糖醛酸一酯 + UDPGa胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素葡萄糖
17、醛酸二酯 + UDP UDPUDP葡萄糖脱氢酶葡萄糖脱氢酶2NAD2NAD+ + 2NADH + 2H2NADH + 2H+ + UDPGaUDPG胆红素胆红素UDPUDP葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶胆红素胆红素UDPUDP葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素GaGa间接胆红素与直接胆红素间接胆红素与直接胆红素 间接胆红素间接胆红素 直接胆红素直接胆红素 是否与是否与GaGa结合结合 未结合未结合 结合结合 和重氮试剂反应和重氮试剂反应 慢慢, ,间接反应间接反应 快快, ,直接反应直接反应 在水中溶解度在水中溶解度 小小 大大 对脑组织的毒性对脑组
18、织的毒性 大大 无无 通过肾脏排出通过肾脏排出 不能不能 能能 排泄作用排泄作用胆红素胆红素-Ga 胆道胆道 肠腔肠腔毛细胆管毛细胆管ATP 水解反应：水解反应： 结合胆红素结合胆红素 未结合胆红素未结合胆红素 + UDPGa胆红素在肠中的转变：胆红素在肠中的转变：还原反应：还原反应： 胆红素胆红素 中胆素原中胆素原胆素原族：中胆素原、粪胆素原、尿胆素原胆素原族：中胆素原、粪胆素原、尿胆素原尿胆素原尿胆素原 粪胆素原粪胆素原胆素原族的肠肝循环：胆素原族的肠肝循环：尿三胆：尿胆红素、尿胆素原、尿胆素尿三胆：尿胆红素、尿胆素原、尿胆素 血清血清胆红素与黄疸胆红素与黄疸血清血清胆红素：胆红素：1.7
19、1 17.1umol/L高胆红素血症：高胆红素血症： 17.1umol/L隐性黄疸：隐性黄疸：17.134.2umol/L显性黄疸：显性黄疸：34.2umol/L 黄疸的分类与鉴别黄疸的分类与鉴别病因分类：病因分类：1. 肝前性（溶血性）黄疸肝前性（溶血性）黄疸2. 肝原性（肝细胞性）黄疸肝原性（肝细胞性）黄疸3. 肝后性（阻塞性）黄疸肝后性（阻塞性）黄疸胆红素胆红素生成生成 网状内皮系统网状内皮系统运输运输 血浆血浆转化转化 肝脏肝脏排泄排泄 肠道肠道1. 肝前性（溶血性）黄疸肝前性（溶血性）黄疸红细胞破坏过多红细胞破坏过多红细胞破坏过多红细胞破坏过多肝细胞摄取、转化、排泄肝细胞摄取、转化、
20、排泄 储备储备 饱和饱和血清游离胆红素血清游离胆红素血清结合胆红素血清结合胆红素尿胆红素尿胆红素排入肠道结合胆红素排入肠道结合胆红素肠道胆素原族肠道胆素原族重吸收回肝脏重吸收回肝脏 胆素原族胆素原族 重吸收回肝脏重吸收回肝脏胆素原族胆素原族进入进入体循环体循环尿胆素原尿胆素原粪胆素原粪胆素原 2. 肝原性（肝细胞性）黄疸肝原性（肝细胞性）黄疸肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞摄取、转化、排泄肝细胞摄取、转化、排泄血清游离胆红素血清游离胆红素肝细胞损伤肝细胞损伤血清结合胆红素血清结合胆红素排入肠道结合胆红素排入肠道结合胆红素肠道胆素原族肠道胆素原族粪胆素原粪胆素原 正常正常 或或重吸收回肝脏重吸收回肝脏
21、 胆素原族胆素原族返流入血返流入血 重吸收回肝脏重吸收回肝脏胆素原族胆素原族直接进入直接进入体循环体循环尿胆素原尿胆素原尿胆红素尿胆红素胆素原族的肠肝循环胆素原族的肠肝循环肝静脉肝静脉门静脉门静脉胆管胆管肝血窦肝血窦体循环体循环肾脏肾脏肠道肠道大部分大部分小部分小部分胆小管胆小管肝血窦肝血窦窦间隙窦间隙肝血窦肝血窦肝细胞肝细胞肝细胞面肝细胞面肝血窦面肝血窦面胆小管面胆小管面胆小管与肝血窦相通胆小管与肝血窦相通中央静脉中央静脉肝静脉肝静脉体循环体循环3. 肝后性（阻塞性）黄疸肝后性（阻塞性）黄疸胆道阻塞、胆道压力升高胆道阻塞、胆道压力升高胆小管破裂胆小管破裂返流入血返流入血血清结合胆红素血清结合
22、胆红素尿胆红素尿胆红素血清游离胆红素血清游离胆红素胆道阻塞胆道阻塞排入肠道结合胆红素排入肠道结合胆红素肠道胆素原族肠道胆素原族粪胆素原粪胆素原 、陶土粪、陶土粪重吸收回肝脏重吸收回肝脏 胆素原族胆素原族 重吸收回肝脏重吸收回肝脏胆素原族胆素原族进入进入体循环体循环尿胆素原尿胆素原 胆色素代谢胆色素代谢 黄类型疸黄类型疸 血清血清 尿尿 粪粪 未结合未结合 结合结合 重氮试重氮试剂反应剂反应 胆红胆红素素 尿胆素原尿胆素原 粪胆粪胆原原 胆红素胆红素 胆红素胆红素 溶血性溶血性 间接间接 肝细胞性肝细胞性 双相双相 或或 阻塞性阻塞性 直接直接 （四）（四） 胆汁和胆汁酸盐胆汁和胆汁酸盐胆汁：水
23、胆汁：水固体组分固体组分 胆红素、胆汁酸胆红素、胆汁酸 （盐）（盐） 胆汁：胆汁： 消化液消化液 胆汁酸（参与脂类消化吸收）胆汁酸（参与脂类消化吸收）排泄液排泄液 （内外源性代谢废物）（内外源性代谢废物）一、胆汁的组成一、胆汁的组成二、胆汁的功能二、胆汁的功能三、胆汁酸的种类三、胆汁酸的种类按来源分按来源分初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸按结构分按结构分游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸（甘氨酸、牛磺酸）（甘氨酸、牛磺酸）（肝细胞）（肝细胞）（肠道）（肠道）胆固醇胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸合成合成分泌分泌肝肝 脏脏肠肠 道道肠肝循环肠肝循环次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌 原料：胆固
24、醇原料：胆固醇 部位：肝细胞（部位：肝细胞（7-羟化酶，限速酶）羟化酶，限速酶） 转变：游离型胆酸、鹅脱氧胆酸转变：游离型胆酸、鹅脱氧胆酸（极性低）（极性低） 结合型结合型甘氨甘氨胆酸、胆酸、牛磺牛磺胆酸胆酸 甘氨甘氨鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺牛磺鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸（极性高）（极性高）甘氨酸甘氨酸牛磺酸牛磺酸作用：帮助脂类消化吸收作用：帮助脂类消化吸收肠肠 道道初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸原料：结合型初级胆汁酸原料：结合型初级胆汁酸部位：肠道部位：肠道转变：结合型初级胆汁酸转变：结合型初级胆汁酸 游离型初级胆汁酸游离型初级胆汁酸水解水解甘氨酸、牛磺酸甘氨酸、牛磺酸肠菌酶肠菌酶
25、游离型次级胆汁酸游离型次级胆汁酸（7位脱羟基）位脱羟基）胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸重吸收入肝重吸收入肝甘氨甘氨脱氧胆酸脱氧胆酸牛磺牛磺脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨酸甘氨酸牛磺酸牛磺酸肝细胞肝细胞731273127717331224 24C 类固醇酸类固醇酸结构特点：结构特点： 7位位 OH有无有无胆固醇胆固醇四、胆汁酸的肠肝循环四、胆汁酸的肠肝循环 意义：意义：提高胆汁酸利用率提高胆汁酸利用率初级游离胆汁酸初级游离胆汁酸初级结合胆汁酸初级结合胆汁酸甘氨酸、牛磺酸甘氨酸、牛磺酸次级游离胆汁酸次级游离胆汁酸次级结合胆汁酸次级结合胆汁酸肝脏肝脏肠道肠道五、胆汁酸生成的调节五、胆汁酸生成的调节 1 1 胆汁酸本身胆汁酸本身 负反馈抑制负反馈抑制7-7-羟化酶羟化酶 消胆胺的作用机制消胆胺的作用机制 2 2 甲状腺激素甲状腺激素 促进促进7-7-羟化酶活性羟化酶活性 甲亢：血胆固醇甲亢：血胆固醇甲减：血胆固醇甲减：血胆固醇乙酰乙酰CoAHMGCoA还原酶还原酶 胆固醇胆固醇胆汁酸胆汁酸7a羟化酶羟化酶 甲状腺激素甲状腺激素 （ 参见参见P 148 ）六、胆汁酸的生理功能六、胆汁酸的生理功能3. 调控胆固醇代谢（调控胆固醇代谢（ 7-a羟化酶）羟化酶）1. 帮助脂类消化吸收帮助脂类消化吸收2. 抑制胆固醇从胆汁中析出，防止结石抑制胆固醇从胆汁中析出，防止结石
