1、视神经脊髓炎谱系疾病n 视神经脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)是视神经&脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。 Devic(1894)复习了16例病例&她本人见到的1例 死亡病例, 临床特征: l 急性或亚急性起病, 单眼或双眼失明l 其前或其后数日、数周伴横贯性或上升性脊髓炎l 后称概念Devic病&Devic综合征2007年年Wingerchuk等把上述疾病统一命名等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病为视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)。 临床上有一组尚不能满足临床上有一
2、组尚不能满足NMO诊断标准的局限形诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病式的脱髓鞘疾病,可伴随或不伴随可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，阳性，例如单发或复发性例如单发或复发性ON(ON/r-ON) 、单发或复发性、单发或复发性LETM(LETM/r-LETM)、伴有风湿免疫疾病或风湿、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或或LETM等，它们等，它们具有与具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为例最终演变为NMO。 n 2015年国际年国际NMO诊断小组诊断小组(IPND)制定了新的制定了新的NMOSD诊断标准诊
3、断标准,取消了取消了NMO的单独定义，将的单独定义，将NMO整合入更广义的整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，疾病范畴中。自此，NMO与与NMOSD统一命名为统一命名为NMOSD，它是一组主，它是一组主要由体液免疫参与的抗原要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的抗体介导的CNS炎性脱炎性脱髓鞘疾病谱髓鞘疾病谱 因为在随后的观察研究中发现因为在随后的观察研究中发现: 1)NMO与与NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异在生物学特性上并没有统计学差异;2)部分部分NMOSD患者最终转变为患者最终转变为NMO;3）AQP4-IgG阴性阴性NMOSD患者还存在一定的异质性患者还存在一定的异质性,但
4、但目前的免疫治疗策略与目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的。是相似或相同的。n 白种人有白种人有MS种族易感性种族易感性, 脑干病损为主脑干病损为主(100:1)n 非白种人有非白种人有NMO易感性易感性, 视神经视神经&脊髓损害常见脊髓损害常见n 估计与遗传素质估计与遗传素质&种族差异有关种族差异有关n女男患病比例高达女男患病比例高达(9-11):1 n长期认为是长期认为是MS的临床亚型的临床亚型, AQP4-IgG阳性完全分开阳性完全分开n水通道蛋白水通道蛋白4(aquaporin4， AQP4)抗体抗体(AQP4IgG)是与是与NMOSD发病紧密相关的生物学标志物。然而，发病紧密相关
5、的生物学标志物。然而，AQP4IgG阴性患者的免疫发病机制往往难以解释。尽管阴性患者的免疫发病机制往往难以解释。尽管有人指出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体有人指出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody, MOGAb)在在AQP4IgG阴性患者中产生独特的临床特征，但仍不能全阴性患者中产生独特的临床特征，但仍不能全面解析面解析NMOSD复发的影响因素。复发的影响因素。病因&流行病学n NMOSD为高复发、高致残性疾病为高复发、高致残性疾病,90以上患者为多时以上患者为多时相病程相病程;约约60的患者在的患者在1年内复发，年
6、内复发，90的患者在的患者在3年内复年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍与或肢体功能障碍、发，多数患者遗留有严重的视力障碍与或肢体功能障碍、尿便障碍。尿便障碍。 nNMOSD具有基因易患性具有基因易患性,其发病与复发存在地域性与季节其发病与复发存在地域性与季节性差异。性差异。90%以上的以上的NMOSD患者与患者与HLA等位基因等位基因DRB1*0501与与DRB1*0301紧密相关。在白种人或高加索人紧密相关。在白种人或高加索人群中，最常见的是群中，最常见的是DRB1*0301，黑种人或亚洲人的，黑种人或亚洲人的NMO发发病主要与病主要与DRB1*0501相关。相关。 nNMOSD常与一些
7、自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。n 与经典与经典MS不同不同 病变主要累及视神经病变主要累及视神经视交叉视交叉脊髓脊髓(胸胸&颈段颈段)病变多分布于室管病变多分布于室管 膜周围膜周围AQP4高表达区域高表达区域,如延髓最如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三与第四脑室周围、脑室旁、胼后区、丘脑、下丘脑、第三与第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等胝体、大脑半球白质等 脊髓坏死脊髓坏死形成空洞形成空洞 胶质细胞增生不显著胶质细胞增生不显著 坏死反映炎症过程严重坏死反映炎症过程严重n 脱
8、髓鞘硬化斑坏死n 伴血管周围炎性C浸润病理NMOSD颅内颅内围绕脑室系统的围绕脑室系统的室管膜周围病灶室管膜周围病灶围绕三脑室大围绕三脑室大脑导水管的间脑导水管的间脑病灶脑病灶四脑室旁的脑四脑室旁的脑干背侧病灶干背侧病灶围绕侧脑室的围绕侧脑室的室管膜旁病灶室管膜旁病灶大脑半球白质病大脑半球白质病灶灶皮质脊髓束病灶皮质脊髓束病灶视神经视神经脊髓脊髓非特异性病灶非特异性病灶NMOSD的临床表现及分型的临床表现及分型 青壮年起病青壮年起病, 中位发病年龄中位发病年龄39岁，女性多发。岁，女性多发。nNMOSD的临床表现与的临床表现与MRI影像特征影像特征 NMOSD有有6组核心组核心临床症候临床症候
9、n其中其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。表现最具特征性。n需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时支持支持NMOSD的诊断特异性最高，的诊断特异性最高，n如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊断的特异性会有所下降断的特异性会有所下降(ON的的MRI特征能够为阴性，后三特征能够为阴性，后三组临床症候能够为阴性组临床症候能够为阴性)。结果见表。结果见表1、 图图1-3。 NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病;ON:视
10、神经炎;A：单侧ON；B:急性期视神经强化；C:双侧ON,病变节段1/2;D:病变累及视交叉图一图一 NMOSD患者MRI检查显示视神经病变(箭头所示)NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病;A:显示脊髓长节段损害;B:为A图病灶轴位图,呈中央型损害；C：显示脊髓呈长节段横贯性损害，急性期脊髓肿胀；D：急性期病变明显强化；E：慢性恢复期脊髓变细；F：为E图病灶的轴位图；G：慢性恢复期病变间断不连续状图二图二 NMOSD患者MRI检查显示脊髓病变(箭头所示)NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病;A:延髓病变;B:急性期延髓病变强化；C：最后区线状病变；D：最后区片状病变,与颈髓病变相连；E/F：第四脑室周
11、围分布病灶；G：丘脑、下丘脑、第三脑室周围病灶；H/I：大脑半球病灶体积较大且融合，弥漫云雾状；J：胼胝体较弥漫病灶；K/L：病变沿椎体束走行，累及大脑脚图三图三 NMOSD患者MRI检查显示颅内病变(箭头所示) 2、2、1 NMO:传统传统NMO被认为病变仅局限于视神经与脊髓。早在被认为病变仅局限于视神经与脊髓。早在18世世纪纪,由德维克与她的学生高尔特描述了一组临床上单时相快由德维克与她的学生高尔特描述了一组临床上单时相快速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名德维克速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名德维克氏病氏病(Devic disease)。随后研究发现。随后研究发现80
12、-90的的NMO病病例临床表现为多时相复发过程，约例临床表现为多时相复发过程，约50合并有脑内受累表合并有脑内受累表现。现。NMOSD临床表现形式2、2、2 ON/r-ON: :部分部分NMOSD在疾病的某一时期或是整个病程中均表现在疾病的某一时期或是整个病程中均表现为单一的视神经受累症候。为单一的视神经受累症候。ON能够为单次或复发病程能够为单次或复发病程,每每次次ON发作可为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例在发作可为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其她部位受累表现。随后病程演变过程中出现其她部位受累表现。2、2、3 TM/LETM/r-LETM: 部分部分NMO
13、SD病例在疾病的某一时期或是整个病程中突病例在疾病的某一时期或是整个病程中突出表现为单一的脊髓受累症候。临床能够为单次或多次病出表现为单一的脊髓受累症候。临床能够为单次或多次病程程,影像学病变长度多超过影像学病变长度多超过3个椎体节段，且多为横贯性受个椎体节段，且多为横贯性受损。部分早期病例脊髓受累长度能够短于损。部分早期病例脊髓受累长度能够短于3个椎体节段或个椎体节段或不完全横贯受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其不完全横贯受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其她部位受累表现。她部位受累表现。2、2、4 延髓最后区综合征延髓最后区综合征:部分部分NMOSD 病例在疾病的某一时期或是首次
14、发作中突病例在疾病的某一时期或是首次发作中突出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最后区受累症候及体征后区受累症候及体征,部分病例可与脊髓病变相连续，亦可部分病例可与脊髓病变相连续，亦可无任何症候。无任何症候。2、2、5 其她脑病类型其她脑病类型:部分病例在疾病的某一时期能够单独或合并出现与部分病例在疾病的某一时期能够单独或合并出现与NMOSD脑内特征影像对应的临床症候。脑内特征影像对应的临床症候。(1)脑干及第四脑脑干及第四脑室周边症候室周边症候:头晕、复视、共济失调等头晕、复视、共济失调等;(2)下丘脑症候：困下丘脑症候：困倦、发
15、作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍等等;（3）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓、）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓、认知水平下降、头痛等；（认知水平下降、头痛等；（4）可无任何症候。）可无任何症候。1、在临床观察中、在临床观察中,以上几种类型能够以不同形式组合以上几种类型能够以不同形式组合;l合并或不合并合并或不合并AQP4-IgG阳性阳性;l合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病，合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病， 如干燥综合征、如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等；系统性红斑狼疮、桥本氏病等；l合并或不合并风湿自
16、身免疫性相关抗体阳性，如合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ANA、SSA、SSA等情况等情况。临床表现2、 急性起病(数h/数d) 单眼视力部分全部丧失 视力丧失前12d眶内疼痛, 眼球运动按压明显 眼底: 视神经乳头炎或球后视神经炎 亚急性起病12个月症状达高峰 少数呈慢性起病, 数月内视力逐渐丧失 急性脊髓炎伴Lhermitte征阵发性强直性痉挛& 神经根痛见于约1/3复发型患者 临床常见播散性脊髓炎 体征呈不对称&不完全性 数h数d进展性轻截瘫, 双侧Babinski征 躯干感受障碍平面&括约肌功能障碍等3、 急性横贯性脊髓炎: 脊髓急性进行性炎症性 脱髓鞘病变 已证实多为MS,
17、 呈单相型或慢性多相复发型4、 多数NMO为复发病程 70%的病例数d内出现截瘫 约半数患者受累眼发生全盲 少数患者为复发型病程, 其中约1/3发生截瘫, 约1/4视力受累 临床事件间隔数月半年 孤立的ON &脊髓炎也可复发 2、3、1 脑脊液脑脊液(CSF):多数患者急性期多数患者急性期CSF白细胞白细胞10106/L,约约1/3患者急性期患者急性期CSF白细胞白细胞50106/L，但特别少超过但特别少超过 500106/L。部分患者。部分患者CSF中性粒细胞增中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞高，甚至可见嗜酸粒细胞;CSF寡克隆区带寡克隆区带(OB)阳性率阳性率20，CSF蛋白多明显增高，
18、可大于蛋白多明显增高，可大于1g/L。 2、3 NMOSD的实验室检查的实验室检查辅助检查 2、3、2 血清及血清及CSF AQP4-IgG:AQP4-IgG是是NMO特特有的生物免疫标志物有的生物免疫标志物,具有高度特异性。目前检测方法众具有高度特异性。目前检测方法众多，公认的特异度与灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫多，公认的特异度与灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法荧光法(cell based transfection immunofluorescence assay，CBA)及流式细胞法，其特异度高达及流式细胞法，其特异度高达90以上，以上，敏感度高达敏感度高达 70。酶联免疫吸附法
19、测定。酶联免疫吸附法测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)AQP4-IgG较敏感，但较敏感，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展与复发预测评价尚有争有假阳性，用其滴定度对疾病进展与复发预测评价尚有争议。因此，对议。因此，对ELISA 结果中低滴定度的结果中低滴定度的AQP4-IgG阳性病阳性病例和不典型临床表现者应该谨慎判断。推荐采纳例和不典型临床表现者应该谨慎判断。推荐采纳CBA法检法检测测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复验证。或两种以上方法动态反复验证。 2、3 NMOSD的实验室检查的实验室检查 2、3、3 血清其她自身免疫抗体检测血清其
20、她自身免疫抗体检测:约近约近50NMOSD患者合并其她自身免疫抗体阳性患者合并其她自身免疫抗体阳性,如血清抗核抗体如血清抗核抗体(ANAs)、抗、抗SSA抗体、抗抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。的诊断。 2、3 NMOSD的实验室检查的实验室检查 2、3、4 NMOSD是否存在异质性一直存在争议是否存在异质性一直存在争议:临床临床观察发现观察发现,有有20-30的的NMOSD患者患者AQP4-IgG阴性。阴性。最近报道最近报道AQP4-IgG阴性的阴性的NMOSD患者合并血清髓鞘少患者合并血
21、清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体阳性较高。这些病例发病更年抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并阳性或合并N-甲基甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究一步观察研究。 2、3 NMOSD的实验室检查的实验室检查 (1)视敏度视敏度:(最佳矫正最佳矫正)视力下降视力
22、下降,部分患者残留视力小于部分患者残留视力小于0、1。严重者仅存在光感甚至全盲。（。严重者仅存在光感甚至全盲。（2） 视野视野:可表现可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（3）视觉诱发电位：多表现为视觉诱发电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。（严重者引不出反应。（4）OCT 检查：多出现较明显的视检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。网膜神经纤维层变薄且不易恢复。 2、4 NMOSD的视功能相关检查的视功能相关检查 MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、
23、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周、围绕脑室系统的室管膜周围病围病1)围绕三脑室及大脑导水管的围绕三脑室及大脑导水管的间脑病灶间脑病灶MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周、围绕脑室系统的室管膜周围病围病2)四脑室旁的脑干背侧病灶四脑室旁的脑干背侧病灶 MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周、围绕脑室系统的室管膜周围病围病3)围绕侧脑室的室管膜旁病灶围绕侧脑室的室管膜旁病灶 MRI 表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶2、大脑半球白质病灶、大脑半球白质病灶 MRI
24、表现归类T2T2T2T1T1强n 一、颅内病灶一、颅内病灶3、皮质脊髓束病灶、皮质脊髓束病灶MRI表现归类T2T2T2T1T1强n 脊髓炎病灶n88%复发型脊髓纵向融合 病变3个脊柱节段n 通常610个节段n 常见脊髓肿胀&钆增强n NMOSD的诊断原则的诊断原则:以病史、核心临床症候及影像以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据特征为诊断基本依据,以以AQP4-IgG作为诊断分层，并作为诊断分层，并参考其她亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其参考其她亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其她疾病估计。目前国际上广为应用的相关诊断标准主她疾病估计。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要有以下
25、几种。要有以下几种。NMOSD的诊断的诊断 诊断&鉴别诊断n 3、1 2006年年Wingerchuk等制定的等制定的NMO诊断标诊断标准准 (1)必要条件必要条件:1)视神经炎视神经炎; 2）急性脊髓炎。）急性脊髓炎。(2）支）支持条件持条件:1）脊髓）脊髓MRI异常病变超过异常病变超过3个椎体节段以上个椎体节段以上; 2）头颅头颅MRI不符合不符合MS诊断标准；诊断标准；3）血清）血清NMO-IgG阳性。阳性。具备全部必要条件与具备全部必要条件与2条支持条件条支持条件,即可诊断即可诊断NMO。NMOSD的诊断的诊断 n 3、2 2015年国际年国际NMO诊断小组诊断小组(IPND)制定的制
26、定的NMOSD诊断标准诊断标准 见表见表2。新的标准将。新的标准将NMO纳入纳入NMOSD统一命名统一命名,以以AQP4-IgG作为分层，分为作为分层，分为AQP4-IgG阳性与阴性组，列举了阳性与阴性组，列举了6大临床特征性表现，大临床特征性表现，其中其中ON、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。NMOSD的诊断的诊断 n 强调影像学特征与临床特征的一致性强调影像学特征与临床特征的一致性,对对AQP4-IgG阴性阴性NMOSD提出了更加严格的提出了更加严格的MRI附加条件。此外，附加条件。此外，伴随自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性患者，伴随自身免疫
27、疾病或自身免疫抗体阳性患者，CSF细细胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示支持胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示支持NMOSD诊断，最后强调了除外其她疾病。诊断，最后强调了除外其她疾病。NMOSD的诊断的诊断 (1)球后ON早期眼症状易与单纯球后ON混淆ON多损害单眼NMO常两眼先后受累, 有脊髓病损或缓解-复发2、 鉴别诊断 CSF-MNCCSF嗜中性粒C寡克隆带脊髓纵向融合病变NMO50106/L常见不常见3个脊椎节段,常见脊髓肿胀&钆强化MS15106/L罕见90%1个脊椎节段, RRMS型MS头部MRI常有典型病灶(2) MS可表现NMO临床模式 CSF&MRI有鉴别意义2、
28、 鉴别诊断 (3)亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh病)1、 多为患儿发病2、 视力下降, 视神经萎缩3. 可有眼外肌瘫痪4. 智力&运动发育迟滞5. 共济运动失调6. 阵发性中枢性过度换气7. 深反射可减低或亢进T1FLAIRT2FLAIRLeigh病病MRI影像影像2、 鉴别诊断 1、 甲基泼尼松龙大剂量冲击疗法5001000mg/d, i、v 滴注, 35d改为大剂量泼尼松口服注意: 单独口服泼尼松可增加ON发作风险2. 血浆置换: 约半数皮质类固醇无效的病人可改善症状治疗 NMO临床表现较MS严重 可因一连串发作而加剧 复发型NMO预后差, 多数患者呈阶梯式进展, 发生全盲截瘫等严重残疾 1/3的患者死于呼吸衰竭预后感谢您的聆听！
