1、药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治1病案病案45床王春红 女 41岁主诉：右乳癌术后1月，拟行化疗。术后病理：右侧浸润性导管癌，脉管内查见癌栓，呈腋窝淋巴结7/20枚转移，乳头及深切线均未查见癌。免疫组化：ER(30%,+)、PR(60%+)、Her-2（-）、ki-67约30%（+）2术后给予CE方案化疗第1周期化疗结束后肝功能正常第2周期化疗入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,给予保肝治疗4日后复查ALT 89U/L AST 47U/L，遂给予第2周期化疗出院目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L，暂停化疗，给予异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽保肝
2、治疗3一、药物性肝损伤概述、药物性肝损伤概述l 肝脏是药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造成损害。 l 药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。 4引起引起DILI的药物的药物药物药物比例（比例（%）传统中药传统中药23抗感染药抗感染药17.6抗肿瘤药抗肿瘤药15激素类药激素类药 14心血管药心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物镇静和神经精神药物2.6 中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七
3、多见；抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20左右。l 对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药或自己购买的非处方药，是否服用过保健药或中药，这些非常重要。在应用新药物期间如出现异常的ALT升高，应重点考虑药物引起的反应并马上停药，特别应注意DILI可在用药后590天出现首发症状。67发发 病病 机机 制制 1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态
4、以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。 8药物在肝内的代谢 药物药物脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反应第一相反应 P450，氧化、还原、水解，氧化、还原、水解 加入加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物水溶性化合物第二相反应第二相反应（结合反应）（结合反应）（氧化反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物胆汁排泄胆汁排泄原形原形肾脏排泄肾脏排泄原形原形分子量分子量300三相
5、三相转运蛋白转运蛋白现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成9一、代谢异常一、代谢异常l细胞色素P450酶系是肝脏药物代谢中最重要的酶类，其对药物代谢的影响有双重性，既解毒又增加药物毒性。l其机制包括：1.各种原因致CYP450酶活性降低或消失，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性； 2.CYP450酶激活所产生的亲电子和自由基代谢物可与大分子物质共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作用； 3.机体针对CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA所组成的复合物产生抗体。10二、线粒体损伤二、线粒体损伤l导致线粒体膜通透性改
6、变或破裂l破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP合成l线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘油三酯堆积，ATP合成减少、酮体生成增加及糖异生减少l药物代谢产物（活化氧、活化氮及其他活性物质）引起线粒体DNA损伤11三、免疫损伤三、免疫损伤l某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量炎性介质，引起的肝脏损伤，药物还可以通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，称为特异质型肝损伤 四、遗传因素遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异。12发病机制发病机制药物药物 毒性代谢物毒性代谢物 肝损害（固有型肝毒性）肝损害（固有型肝毒性）n药物直接肝毒性药物直接肝
7、毒性n药物间接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性药物（特异质型肝毒性）肝毒性药物（特异质型肝毒性）n超敏反应超敏反应n代谢特异质性代谢特异质性肝肝免疫损伤免疫损伤毒性损伤毒性损伤发病机制发病机制固有型肝毒性特点：固有型肝毒性特点：n短期内（数日）引起急性肝损害短期内（数日）引起急性肝损害n剂量相关剂量相关n个体敏感性无关个体敏感性无关n复制成动物模型复制成动物模型 可预测可预测,发病率高发病率高发病机制发病机制l特异质型肝毒性特点：特异质型肝毒性特点： 剂量无关剂量无关 个体敏感性有关个体敏感性有关 很难复制模型很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月）引起肝病潜
8、伏期变化大（数月） 仅少数患者产生肝损伤仅少数患者产生肝损伤不可预测不可预测16临床表现临床表现l急性急性DILI 临床表现通常无特异性临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月至数日、长达数月 多数患者可无明显症状多数患者可无明显症状 血清血清ALT、AST及及ALP、GGT不同程度的升高不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛
9、等过敏少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 急性肝损伤的分型的诊断标准急性肝损伤的分型的诊断标准1.肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清ALT水平显著升高水平显著升高；临床诊断标准临床诊断标准:ALT升高大于升高大于正常正常2倍，倍，ALP正常或正常或ALT/ALP升高倍数比值升高倍数比值5；常于停药后；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细月恢复正常，组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润
10、。2.胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床临床诊断标准：诊断标准：ALP正常正常2倍，倍，ALT正常或正常或ALT/ALP23.混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，胆的表现，ALT和和ALP同时升高，其中同时升高，其中ALT、ALP均大于正常值上限，均大于正常值上限，ALT/ALP介于介于25.18l病程大于病程大于3个月，主要包括慢性肝炎、个月，主要包括慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽
11、肿性病变和肿瘤等芽肿性病变和肿瘤等慢性慢性DILI临床表现临床表现诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断诊断难点：诊断难点：发病时间差异太大发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎所谓病因未定肝炎忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准诊断成立必须同时具备以下三点：诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史；用药史； 2.肝损伤；肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。药物与肝损伤之间的因果关系。诊断标准诊断标准1.有与其发病规律相一致的潜伏期有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一初次用药一般般590d内，有特异质者可内
12、，有特异质者可5d，慢代谢药物可，慢代谢药物可90d。停药后的潜伏期。停药后的潜伏期15d，胆汁淤积型，胆汁淤积型30d。2.有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细肝细胞性胞性ALT峰值在峰值在8d内下降内下降50%（高度提示），或（高度提示），或30d内下降内下降50%（提示（提示);胆汁淤积型胆汁淤积型ALP或或TB（总（总胆红素）胆红素）180d内下降内下降50%。3.必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。4.再次用药反应阳性再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限肝酶升高至少大于正常值上限的的2倍。倍。 1+2
13、+3，或其中，或其中2项项+4，确诊，确诊21排除药物性肝损伤标准排除药物性肝损伤标准1.不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前即服药前已有肝损伤或停药后间期已有肝损伤或停药后间期15d，胆汁和混合型，胆汁和混合型30d（除外慢代谢药）（除外慢代谢药）2.停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞肝细胞损伤型损伤型ALT峰值峰值30d内下降内下降50%；胆汁淤积型；胆汁淤积型ALP或或TB在在180d内下降内下降50%。3.有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或或2排除排除22
14、 当临床诊断有困难时，可采用国际上RUCAM评分系统协助诊断2324治疗治疗基本治疗原则：基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；损伤加重的风险； 3. 根据根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；的临床类型选用适当的药物治疗； 4.重症患者必要时可考虑紧急肝移植。重症患者必要时可考虑紧急肝移植。停停 药药l最为重要的治疗措施最为重要的治疗措施(1A) 约约95%患者可自行改善甚至痊愈患者
15、可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性少数发展为慢性 极少数进展为极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能急性或亚急性肝功能衰竭衰竭)停药原则停药原则l出现下列情况之一应考虑停用药物出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)（1）血清）血清ALT或或AST8 ULN（正常值上限）；（正常值上限）；（2）ALT或或AST5 ULN，持续，持续2周；周；（3）ALT或或AST3 ULN，且，且TBil（总胆红素）（总胆红素）2 ULN或或INR1.5；（4）ALT或或AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕 吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和吐、右上腹疼痛或压痛、发
16、热、皮疹和/或嗜酸性粒或嗜酸性粒 细胞增多（细胞增多（5）药物治疗药物治疗治疗药物治疗药物作用机制作用机制N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基双环醇双环醇诱导细胞色素诱导细胞色素P450P450酶活性酶活性甘草酸制剂甘草酸制剂控制肝脏炎症控制肝脏炎症异甘草酸镁异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜抗炎、保护肝细胞膜熊去氧胆酸熊去氧胆酸* *促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出水飞蓟素水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜解毒，保护和稳定肝细胞膜腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分泌解毒，促进胆汁分泌糖皮质激素糖皮质激素抗过敏、免疫抑制抗过敏、免疫
17、抑制低分子肝素低分子肝素抗凝抗凝N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 止痛药物引起的固有型止痛药物引起的固有型DILI (1A) 早期早期ALF患者患者 (1A)糖皮质激素糖皮质激素 超敏或自身免疫征象明显、且停用肝超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能权衡治疗收益和可能 (1B)异甘草酸镁异甘草酸镁 ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI (1A)甘草酸制剂甘草酸制剂 轻轻-中度肝细胞损伤型和混合型中度肝细胞损伤型和混合型DILI (2B)
18、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 胆汁淤积型胆汁淤积型DILI (2B)低分子肝素低分子肝素 肝小静脉闭塞症早期应用肝小静脉闭塞症早期应用注意肝功能达到以下指标才考虑应用化疗：注意肝功能达到以下指标才考虑应用化疗：l血清胆红素=1.5正常值上限（N）lALP、AST和ALT=2.5正常值上限（N）(无肝转移)l但若有肝转移，ALP、AST和ALT=5正常值上限（N）(无肝转移)3132DILI的预后的预后l急性急性DILI预后良好；预后良好；l慢性慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤；好于非药物性慢性肝损伤；l胆汁淤积型胆汁淤积型DILI停药停药3个月个月3年恢复；年恢复； 少数患者
19、预后不良；少数患者预后不良；l药物性药物性ALF/SALF病死率高。病死率高。预预 防防1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有肝毒性的药物。2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应避免再次给与同样或相似药物。3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和过敏体质。4、了解患者的基础疾病，用药前对肝、肾功能进行估计，用药期间适时监测。5、一旦出现肝功能异常或黄疸,立即中止药物治疗。34监监 测测l无明显肝毒性的药物不需要监测。l有肝毒性可能的药物需要密切监测。l肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。lALT升高超过正常值上限25倍，但无临床症状，24周监测血清生化指标。lALT升高超过正常值上限3倍，TBIL升高超过正常值上限2倍，ALP正常，提示肝细胞性黄疸，立即停药。lALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性肝损伤，立即停药。35小结小结谢 谢！
