1、临床试验临床试验自查稽查自查稽查视察视察内容提要 自查概述实际案例解析早自查，早预防，早解决稽查概述从稽查中提高项目质量视察概述 视察要点分析视察总结 自 查关于自查 网站公告网站公告自查内容包括 核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；数据锁定后是否有修改以及修改说明等。生物样本分析测试仪器等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块的安装及其运行等。各临床试验机构受试者筛选、入组和剔除情况，受试者入选和排除标准的符合情况，抽查核实受试者参加临床试验的情况。临床试验方案违背例数、剔除例数、严重不良事件例数等关键数据；医院HIS系统等信息系
2、统中的受试者就诊信息、用药及检查化验的临床过程情况等。试验药物和对照药品的生产或购进、检验、运输、保存、返还与销毁以及相关票据、记录、留样等情况。生物样本的采集过程及运送与交接和保存等记录；生物样本分析方法确证，生物样本分析过程相关的记录以及样本留样情况。有关方在临床试验项目中主要职责的落实情况、合规情况。实际案例解析- 1核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；数据锁定后是否有修改以及修改说明等。问题举例：总结报告中描述无不良事件发生，而原始记录、病例报告表以及机构存档的总结报告均显示有案例均来源于CFDA官方公告。以下同实际案例解析- 2生物样
3、本分析测试仪器等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块（audit trial）的安装及其运行等。问题举例：l生物样本测试处于开放状态，研究方介绍样本分析与统计分析为不同人员，但在相应的原始记录中未有体现；该项目试验方案和总结报告均提示标准溶液制备及血样处理全过程均应严格避光，但在原始记录中未见相关描述。l原始记录无法完整体现研究报告中样本测试具体操作过程隐瞒弃用试验数据l修改调换试验数据l仪器还未购买就有了检测数据，缺乏生物样本预处理、 保存转运以及 转运以及 LC MS，离心机使等关键部分的记录实际案例解析- 3各临床试验机构受试者筛选、入组和剔除情况，受试者入选和排除标准的符
4、合情况，抽查核实受试者参加临床试验的情况。问题举例：l受试者入住病房信息缺失l临床试验受试者鉴认代码表缺失l受试者名单与受试者补偿费发放表名单不一致l受试者身份信息不全，且与申请人提交的自查报告内容不一致l受试者筛选26人，入选20人, 检验室提供的药物临床试验机构检验标本及化验单取送登记表显示，同一批人员同一时间进行实验室检查，只有入选20人的样本有登记记录，未入选的6人无样本交接记录，但计算机能对此6人检查结果进行溯源l不符合入选标准的受试者被纳入了符合方案集。l未完成试验的受试者按照完成试验纳入到符合方案集。实际案例解析- 4临床试验方案违背例数、剔除例数、严重不良事件例数等关键数据；医
5、院HIS系统等信息系统中的受试者就诊信息、用药及检查化验的临床过程情况等。问题举例：l发现多例违背方案合并用药l多处违背临床试验方案l未按要求给药l试验药物保存记录缺失l试验记录存疑。2008年药品储存室温湿度、冰箱温湿度记录表记录人员从2008年8月开始在该医院工作，但2008年1月起药品储存室温湿度就由其记录lSAE漏报lCRF的第5页填写肝磁共振成像（MRI）标识肿物最长径2.1cm1.6cm，但在原始病历中不能溯源相关数据实际案例解析- 5试验药物和对照药品的生产或购进、检验、运输、保存、返还与销毁以及相关票据、记录、留样等情况。问题举例：l药物输注装置由申请人提供，物品接收清单中未填
6、写输注装置的批号，未存档输注装置的质检报告。l药物发放记录表中有药品名称和数量的修改且无修改人签字和日期，有用铅笔记录现象；未见药物保存温度记录表和销毁记录。l患者日记卡中氨茶碱用药记录与药物发放回收记录不一致。实际案例解析- 6生物样本的采集过程及运送与交接和保存等记录；生物样本分析方法确证，生物样本分析过程相关的记录以及样本留样情况。问题举例：l采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、崩解时间、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失l相关记录为事后整理补充填写l无生物样本测定时领取、存入的记录，无生物样本保存温度记录实际案例解析- 7有关方在临床试验项目中主要职责的落实情
7、况、合规情况。问题举例：l伦理批件的申办者与协议申办者不一致l主要研究者于2009年6月变更，变更情况未在伦理委员会备案。l伦理委员会未对上报的SAE进行审查l试验方案修改未经伦理委员会审查l项目接收组长单位伦理批件，而未见任何相关的记录l未见针对该项目伦理委员会会议审查的原始记录l伦理委员会会议审查记录原始记录本内容与整理后的会议纪要内容不符 稽 查稽查概述 什么是稽查？l稽查（Audit），指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。谁来稽查？l申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统
8、，可组织对临床试验的稽查以保证质量。l稽查员可以来自：申办方，CRO，第三方稽查的原因常规稽查有因稽查视察前准备稽查的过程现场稽查步骤开始会议与研究团队面谈检查知情同意过程检查研究中心文件夹原始数据核对药物计数设备设施检查结束会议问题分类稽查发现的质量问题分为3类，以A、B、C表示，分类原则为：pA类：严重问题（国家局立案、项目核查一票否决的问题）：如真实性问题、漏报SAE问题、知情同意严重违规的问题等；pB类：重要问题（会造成项目不通过的问题）：主要为文件/数据完整性问题、重大的方案违背；研究者刻意造假而未及时发现的情况；稽查发现问题未按照整改计划进行整改等。pC类：一般问题：除严重问题、重
9、要问题以外的各种规范性问题。稽查后续稽查报告：由稽查员出具稽查回复：Audit Response. 由稽查发现涉及相关人员提供。整改措施：CAPAl 纠正措施l 预防措施稽查结束 从稽查中提高项目质量稽查的要点复习中国的GCP为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全（第一章，第一条）受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑（第三章，第八条 ）稽查的要点-续过程规范访谈现场观察原始病历的记录研究者文件夹中的文件结果科学可靠CRF的填写受试者的权益伦理委员会的审评知情同意书的内容及其批准知情同意的过程不良事件及严重不良事件的报告和处理（包括患者的诊治）所
10、以，在日常工作中需要做到： 试验开始前和中，确定伦理委员会审核和批准相关文件 遵循临床试验方案和研究合同 按照GCP要求完成知情同意过程 遵循 GCP、ICH原则、SOP 和当地法规要求 CFDA视察什么是视察? 视察（Inspection）:药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。现场核查程序 药审中心根据审评进度和评价需要，向核查中心提供需要核查的品种情况。 核查中心按审评顺序、自查报告筛选以及举报信息等情况拟定现场核查计划。 核查中心应将现场核查计划在其网站公示10个工作日，注明联系方式与反馈时
11、限要求，并告知药品注册申请人，同时告知其所在地省级食品药品监管部门。 药品注册申请人在公示后10个工作日内未提出撤回申请的视为接受现场核查。网上公示期结束后，对于未提出撤回申请的品种，核查中心将通知药品注册申请人、临床试验机构及其所在地省级食品药品监管部门现场核查日期，不再接受药品注册申请人的撤回申请。 检查组应按照药物临床试验数据现场核查要点内容开展现场核查 核查中心在现场核查结束后10个工作日内形成核查意见，并在形成核查意见后向药品注册申请人和主要研究者反馈和沟通核查情况。 核查中心将明确的核查意见转药审中心进行综合审评信息来源：-药物临床试验数据核查工作程序（暂行） 2016年3月27h
12、ttp:/网站平台网站平台 视察要点分析一、临床试验条件与合规性一、临床试验条件与合规性 具有药物临床试验机构资格（含一次性资格认定）合法的药物临床试验批件项目开始实施与国家食品药品监督管理总局药物临床试验批件时间相符性研究中心研究中心一、临床试验条件与合规性 伦理审查批件及记录的原始性及完整性审查会议的出席签到表和委员讨论的原始记录委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致伦理委员会伦理委员会一、临床试验条件与合规性 合承担相应职责的文件和记录 （如项目质量管理责任及监查、稽查相关记录等）依据：GCP， 方案，合同 申办者、申办者、CROCRO二、临床试验部分1. 受试者的筛选/入组相关
13、数据链的完整性：总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致方案执行的入选、排除标准符合技术规范，其筛选成功率为多少受试者代码鉴认表或筛选、体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息，由此核查参加临床试验受试者的真实性。对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录，核查医护人员执业许可证及其参与临床试验的实际情况。1受试者在方案规定的时间内不得重复参加临床试验。23452.知情同意书的签署与试验过程的真实完整性：已签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例数一致。所有知情同意书签署的内容完整、规范知情同意签署时间不得早于伦理批准时间，
14、记录违规例数。知情同意书按规定由受试者本人或其法定代理人签署（必要时，多方核实受试者参加该项试验的实际情况）12343.临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源：临床试验的原始记录保存完整；核查任何一项不完整、不真实的数据。核查CRF记录的临床试验过程与执行方案的一致性；核查任何一项不一致、不真实的数据。核查CRF中的检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室等检查数据一致；核实任何一项不一致/不能溯源的数据。核查CRF中的数据和信息与住院病历（HIS）中入组、知情同意、用药医嘱、访视、病情记录等关联性记录；核实完全不能关联的受试者临床试验的实际过程。12348核查CRF的不良事件(AE)
15、的记录及判断与原始病历/总结报告一致，核实并记录漏填的AE例数。7CRF/研究病历中的临床检查数据与总结报告一致；落实任何一项不一致数据发生的原由。6受试者用药应有原始记录，如受试者日记卡或医嘱或原始病历等；核查记录的完整性及其原始性。5核查门诊受试者的CRF中入组、访视、病情记录等信息与门诊病历（研究病历）的关联性（必要时，可通过医院HIS系统核查门诊就诊信息）。4. CRF中违背方案和严重不良事件（SAE）例数等关键数据：核查CRF中合并用药记录与门诊/住院病历记载是否一致，核实并记录漏填的合并用药例数；若一致则核实其与总结报告是否一致。核查CRF中违背方案的合并禁用药的记录与门诊/住院病
16、历记载是否一致，核实并记录漏填合并方案禁用药的例数；若一致则核实其与总结报告是否一致。CRF中发生的SAE处理和报告记录，与原始病历（住院病历、门诊/研究病历）、总结报告一致；核实并记录瞒填的例数。1234CRF中偏离和/或违背方案相关记录和处理与实际发生例数（门诊/住院病历）及总结报告一致；核实并记录漏填的例数。5.试验用药品/疫苗的管理过程与记录：试验用药品/疫苗的来源和药检具有合法性（参比制剂的合法来源证明为药检报告、药品说明书等）。试验用药品/疫苗的接收、保存、发放、使用和回收有原始记录；核实原始记录各环节的完整性和原始性。试验用药品/疫苗接收、保存、发放、使用、回收原始记录的数量一致
17、，核实并记录各环节数量的误差。试验用药品/疫苗运输和储存过程中的温度均符合要求。1试验用药品/疫苗批号与药检报告、总结报告等资料一致。23456.临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录：生物样本采集、预处理、保存、转运过程的各环节均有原始记录；追溯各环节记录的完整性和原始性。血样采集时间与计划时间的变化与总结报告一致。根据化学药品性质需进行特殊处理的生物样本采集、预处理应在方案中有规定，且原始记录与方案要求一致。123方案违背 SAE筛选筛选入组入组知情知情同意同意记录记录数据数据方案违背 SAE试验试验用药用药生物生物样本样本 真实真实 准确准确 完整完整要点回顾 视察总结核查发现主要问题临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源方案违背试验用药品管理过程与记录安全性记录、报告 （AE, SAE）生物样本检测试验过程、记录分析测试图谱溯源伦理委员会主要问题数据来源：-药物临床试验数据核查阶段性报告（2015.7-2017.6） 核查缺陷分布情况数据来源：-药物临床试验数据核查阶段性报告（2015.7-2017.6） 44
