1、第一节 脂类药物的概述第二节 重要脂类药物的 制备1第一节 概述 脂类是脂肪、类脂及其衍生物的简称。 化学组成和结构上有着很大的差异，但具有共同的物理性质脂溶性。 在体内以游离或结合形式存在于组织细胞中。 可通过生物组织抽提、微生物发酵、酶转化及化学合成等途径制取。2注意！ 脂类物质是广泛存在于生物体中的脂肪及类似脂肪的、能够被有机溶剂提取出来的化合物，由于分子中的碳氢比例都较高，能够溶解在乙醚、氯仿、苯等有机溶剂中，不溶于水。 脂类药物往往是互溶在一起的，依据脂溶性这一共同特点归为一大类成为脂类，而不是一个准确的化学名词。3一、 分类依据脂类药物的化学结构可分为： 1. 脂肪类，主要有亚油酸
2、，亚麻酸、花生四烯酸等； 2. 磷脂类，主要有卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等； 3. 糖脂类，主要有神经节苷脂； 4. 萜式脂类，主要有鲨烯； 5. 固醇及类固醇，主要有胆固醇、谷固醇、胆酸和胆汁酸、 蟾毒配基等； 6. 其他，主要有胆红素，人工牛黄，人工熊胆等。4 5 DHA鲨烯鲨烯胆酸胆酸6 7生物化学上的分类：1.单纯脂：脂肪酸与醇类构成的脂。如：甘油三酯、蜡等。2.复合脂：磷脂、糖苷脂等。3.异戊二烯系脂：多萜类、固醇和类固醇。81.单纯脂 脂肪是脂肪酸的甘油三酯，天然脂肪大多数是混酸甘油酯，具有不对称结构而存在异构体。 不饱和脂肪酸组分主要为十八碳烯酸，其中有1个双键的称为油酸，有2个双键
3、的称为亚油酸，有3个双键的是亚麻酸。 不饱和键超过2个以上的，又称为多不饱和脂肪酸。9 通式 R-COOH，可用一条锯齿形的碳氢链来表示其构型。 脂肪酸分子中，非极性的碳氢链是“疏水”的，极性基团是“亲水”的。 由于疏水的碳氢链占有分子体积的绝大部分，因此决定了分子的脂溶性，在水中不溶解的脂肪酸， 由于分子中极性基团的存在，仍能被 水润湿。 脂肪酸均能溶于乙醚、氯仿、苯及热的乙醇中，分子比较小（十六碳以下）的，也能溶解于冷的乙醇中。 十六烷酸/软脂酸十八烷酸/硬脂酸饱和脂肪酸饱和脂肪酸10 多不饱和脂肪酸w-6 : 亚油酸、-亚麻酸及花生四烯酸。 它们都有降低胆固醇的作用w-3 ：-亚麻酸、二
4、十碳五烯酸(EPA) 和二十二 碳六烯(DHA) 有提高免疫力的作用 有突出的降胆固醇的效果11几种植物油和鱼油多不饱和脂肪酸主要分布和含量几种植物油和鱼油多不饱和脂肪酸主要分布和含量 单位：单位：%来源来源-6-6脂肪酸脂肪酸-3-3脂肪酸脂肪酸C18:2C18:2C20:4C20:4C18:3C18:3C18:4C18:4C20:5C20:5C22:5C22:5C22:6C22:6植物油植物油棕榈油棕榈油8.4 8.4 0.3 0.3 菜油菜油23.0 23.0 10.0 10.0 花生油花生油29.0 29.0 1.6 1.6 豆油豆油52.0 52.0 7.4 7.4 鱼油鱼油鳕鱼油鳕
5、鱼油0.5 0.5 3.9 3.9 0.1 0.1 0.2 0.2 17.2 17.2 1.5 1.5 33.4 33.4 大比目鱼油大比目鱼油1.6 1.6 8.5 8.5 3.5 3.5 1.9 1.9 10.3 10.3 4.9 4.9 15.0 15.0 鲱鱼油鲱鱼油1.4 1.4 0.6 0.6 1.2 1.2 1.8 1.8 7.0 7.0 1.1 1.1 6.5 6.5 大马哈鱼油大马哈鱼油1.4 1.4 0.5 0.5 0.8 0.8 1.7 1.7 8.2 8.2 2.7 2.7 11.0 11.0 步鱼油步鱼油2.0 2.0 1.3 1.3 2.1 2.1 4.8 4.8
6、17.2 17.2 2.2 2.2 9.0 9.0 122.复合脂 甘油磷脂神经鞘磷脂磷脂酰胆碱（PCPC）磷脂酰乙醇胺（PEPE）磷脂酸（PAPA）磷脂酰肌醇（PIPI）磷脂磷脂13 狭义的卵磷脂仅指PC。各类磷脂的结构图如下图: XR1，R2=脂肪酸烷基链X=H 磷脂酸 =CH2CH2N (CH3)3 磷脂酰胆碱 =CH2CH2N H3 磷脂酰乙醇胺 =C6H6(OH)5 磷脂酰肌醇磷脂结构磷脂结构143.异戊二烯系脂萜式脂 在生物体中，存在着由若干个异戊二烯碳架构成的酯类化合物，由“五碳”整数倍数组成的碳架，有规律的出现在甲基侧链。如从鲨鱼肝中分离出来的鲨烯，由六个异戊二烯构成的不饱和脂
7、肪烯烃，分子中的双键全是反式，如图：鲨烯结构式15 萜式脂多萜类固醇/甾醇 ：胆烷（甾）醇类固醇16二、 脂类药物的临床应用1 、磷脂类药物的临床应用 该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者都有增强神经组织及调节高级神经活动作用，又是血浆脂肪良好的乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用，临床上用于治疗神经衰弱及防止动脉粥样硬化等。 卵磷脂可用于肝炎、脂肪肝及其引起的营养不良、贫血消瘦。 磷脂类也是一种良好的药用辅料，可以作为增溶剂、乳化剂和抗氧化剂。17二、脂类药物的应用2、色素类药物的临床应用3、不饱和脂肪酸的临床应用18二、脂类药物的应用4、胆酸类药物的临床应用19二、脂类药物的应用5、固醇类药物
8、的临床应用 该类药物包括胆固醇、麦角固醇及-谷固醇等。胆固醇是人工牛黄、多种甾体激素及胆酸的原料，是机体细胞膜不可缺少的成分；麦角固醇是机体维生素D2的原料； -谷固醇具有调节血脂、抗炎、解热、抗肿瘤及免疫调节功能。6、人工牛黄的作用 具有清热、解毒、祛痰及抗惊厥作用，临床上用于治疗热病谵狂，神昏不语，小儿惊风，咽喉肿胀等，外用治疗疥疮及口疮等。20 21三、脂类药物的一般制备方法 22三、脂类药物的一般制备方法 23自然界中脂类的形态是以结合形式存在：中性和非极性脂类中性和非极性脂类 以分子间力与脂类、蛋白质结合极性脂类极性脂类 以氢键、静电力与蛋白质分子结合脂肪酸类脂肪酸类 以酯、酰胺、糖
9、苷等与糖分子共价结合。 疏水结合的脂类 一般用非极性溶剂 与生物膜结合的脂类用极性较强的溶剂以断开氢键 共价结合的脂类用酸或碱水解。 现多用组合溶剂，以醇为组合溶剂的必需部分，因其可使生物组织中的脂类降解酶失活。24举例：脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。辅酶与线粒体膜结合，从猪心提取时先用NaOH水解，再用石油醚抽提及纯化。胆汁中胆酸大都与牛磺酸或甘氨酸结合成结合型胆汁酸，要获得游离胆酸，须将胆汁用10NaOH加热水解后纯化。25三、脂类药物的一般制备方法26生物转化法1、发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称 为生物转化法，来源于生物体的多
10、种脂类药物亦可采用生物转化法生产。2、如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产辅酶；3、紫草细胞培养生产紫草素；4、牛磺石胆酸经微生物羟化酶转化为牛磺熊去 氧胆酸。27了解脂类药物的分离28了解脂类药物的精制29第二节 重要脂类药物的制备一、磷脂类二、胆酸类三、固醇类四、胆色素类五、不饱和脂肪酸类六、人工牛黄30第二节 重要脂类药物的制备一、磷脂类31一、磷脂类32一、磷脂类2.卵磷脂性质 卵磷脂存在于动物各组织及器官中，脑，精液、肾上腺及红血球含量最多，卵黄中含量高达810，故得名。其在植物中含量很少，唯大豆中含量甚高。为白色蜡状物质，无熔点，有旋光性，在空气中因不饱和脂肪酸烃链氧化而变色。极易
11、溶于乙醚及乙醇，不溶于水，为两性电解质，pI为6.7，为较好的乳化剂。33一、磷脂类34一、磷脂类35一、磷脂类36二、胆酸类371、胆酸（Cholic Acid，简称CA）381、胆酸（Cholic Acid，简称CA）391、胆酸（Cholic Acid，简称CA）（3）工艺过程：皂化、酸化、干燥：去牛羊胆汁加10NaOH，加热煮沸皂化1218h，不断补充蒸发失去的水分。冷却后用硫酸酸化至pH1，胆酸即浮在水面，取出，置锅内加水加热煮沸，成块状物，取出漂洗至无酸性，75干燥，磨粉即得粗制牛羊胆酸。精制、结晶、干燥：粗制牛羊胆酸加入等体积95乙醇，加热搅拌回流至完全溶解，4冷却结晶，24h。
12、取出捣碎，过滤，结晶用95乙醇洗至无色，滤干。再加4倍量95乙醇并加1015活性炭加热搅拌回流，冷却结晶，得到精制品。402、猪去氧胆酸 412、猪去氧胆酸422、猪去氧胆酸432、猪去氧胆酸 44三、固醇类45三、固醇类 胆固醇为人工牛黄的重要成分之一，也是合成维生素D2及D3起始材料和化妆品原料，并是药物制剂良好的表面活性剂。46四、胆色素类1.胆红素结构与性质471.胆红素结构与性质 胆红素（Bilirubin）存在于人及多种动物胆汁中，亦为胆结石主要成分。乳牛及狗胆汁中含量最高，猪及人胆汁次之，牛胆汁更次之。 胆红素在动物肝脏中存在形式比较复杂，大部分与葡萄糖醛酸结合成酯，也有与葡萄糖
13、或木糖成酯，游离者甚少。结合胆红素为弱酸性，溶于水，带电荷，难透过细胞膜，游离者溶于脂肪，不溶于水而易透过细胞膜。哺乳动物不能排泄游离胆红素，在肠道中可被吸收加入肝脏再结合，形成肠肝循环，结合胆红素经胆汁排入肠道后，变成尿胆原排出体外。481.胆红素结构与性质 游离胆红素溶于二氯甲烷、氯仿、氯苯及苯等有机溶剂和稀碱浴液，微溶于乙醇，不溶于乙醚及水。其钠盐溶于水，不溶于二氯甲烷及氯仿，或钙、镁及钡盐不溶于水。492 .工艺路线：（钙盐间接提取法）50 3.工艺过程： 成钙盐：新鲜猪胆汁搅拌下加33.5倍量饱和石灰水上清液，搅拌510min，pH1112，升温，将在5060以前的泡沫用纱布网除去，
14、再升温至沸2min，注意防止胆红素盐溢出。冷却后，过滤，得胆红素钙盐。 酸化、沉淀、干燥：胆红素钙盐加0.8倍水调成糊状，过筛，加0.3偏重亚硫酸钠抗氧化，调pH1.5，静置4h，过滤，滤饼加80乙醇捣碎混匀，静置过夜，分层沉淀。除去上层乙醇液，再加80乙醇及抗氧化剂，搅拌后浸泡过夜，如此重复34次，至醇液不显黑色。抽滤，滤饼70 以下烘干，得胆红素成品。收率：0.020.04。51五、不饱和脂肪酸类药物的制备前列腺素 （Prostaglandin， PG） 前列腺素为二十碳五元环前列腺烷酸的一族衍生物，共分八类。在体内PG皆由花生三烯酸、花生四烯酸及花生五烯酸等经PG合成酶转化而成， PG合
15、成酶存在于动物组织中，如羊精囊、羊睾丸、兔肾髓质及大鼠肾髓质等，以羊精囊含量为最高。 对呼吸系统、胃肠系统、泌尿系统、循环体统、炎症及神经系统具有广泛的作用。52 （1 1）前列腺素）前列腺素E2E2（PGE2PGE2）结构和性质：）结构和性质： PGE2PGE2为白色结晶，熔点为白色结晶，熔点68686969，溶于醋酸乙，溶于醋酸乙酯、丙酮、乙醚、甲醇及乙醇等有机溶剂，不酯、丙酮、乙醚、甲醇及乙醇等有机溶剂，不溶于水。在酸性和碱性条件下可分别异构化为溶于水。在酸性和碱性条件下可分别异构化为PGA2PGA2和和PGB2PGB2，后二者紫外吸收最大波长分别为，后二者紫外吸收最大波长分别为217n
16、m217nm和和278nm278nm。53(2)生产工艺 生产天然前列腺素的方法有生物合成法、化学合成法和半合成法。 我国采用花生四烯酸为前体，从羊精囊中提取前列腺素合成酶加入谷胱甘肽、氢醌等辅助刺激剂，在充分给氧的条件下，使花生四烯酸转化成前列腺素，最后分离、提纯得PGE2。54 55作用与用途 PGE2有促进平滑肌收缩、扩张血管及抑制胃液分泌作用，也有松弛支气管平滑肌作用。临床上用于治疗哮喘及高血压，亦用于催产、早产及中期引产。56六、人工牛黄571 人工牛黄组成（处方 ）：原料名称原料名称标准规格标准规格比例（）比例（）胆红素胆红素60600.70.7胆酸胆酸808012.512.5 猪脱氧胆酸猪脱氧胆酸mp.150mp.15015.0015.00胆固醇胆固醇mp.150mp.1502.002.00磷酸氢钙磷酸氢钙药用药用3.003.00硫酸镁硫酸镁药用药用1.501.50硫酸亚铁硫酸亚铁药用药用0.500.50淀粉淀粉含水量含水量4%4%加至全量加至全量582 工艺路线：3 作用与用途： 人工牛黄是一种重要中药材，亦为生化药。有清热解毒、祛痰及定惊作用。59
