1、辅助生殖技术的黄体支持辅助生殖技术的黄体支持南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 临床生殖医学科临床生殖医学科 刘嘉茵刘嘉茵ART的胎儿丢失率增加的胎儿丢失率增加20-45%血液中孕酮水平血液中孕酮水平 排卵前排卵前 1ng/ml 黄体期黄体期 5-20ng/ml 早孕期早孕期 20-30ng/ml 中孕期中孕期 50-100ng/ml 晚孕期晚孕期 100-400ng/mlScott et al. 1991.黄体黄体-胎盘的胎盘的“接力接力”22ART周期的黄体功能不足的原因周期的黄体功能不足的原因nART促排卵周期促排卵周期GnRH-a的降调作用严重干扰了黄体期的降调作用严重干
2、扰了黄体期孕酮产生的量和时间；孕酮产生的量和时间；nART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用；周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用；n取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少；取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少；ART诱导排卵与流产的相关性诱导排卵与流产的相关性常规常规IVF促排卵方案募集多个卵泡发育促排卵方案募集多个卵泡发育在刺激周期黄体期的孕酮水平在刺激周期黄体期的孕酮水平 (Macklon et al, 2006）自然周期黄体期的种植窗（自然周期黄体期的种植窗（WOI）IVF刺激周期影响子宫内膜的接受性刺激周期影响子宫内膜的接受性n通常，通常，70%的选择移植的胚胎是
3、种植失败的，其中至少的选择移植的胚胎是种植失败的，其中至少50%的失败是由于内膜失去了接受性。的失败是由于内膜失去了接受性。Norwitz ER et al. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 14001408.n在在ART周期周期, 卵巢刺激影响了正常的黄体功能，观察到种卵巢刺激影响了正常的黄体功能，观察到种植窗改变和移动。植窗改变和移动。C. Bourgain, et al, Hum. Reprod. Update 2003, 9:515522.B.A. Lessey, et al, Hum. Reprod. 2000,15 (Suppl. 6):3950.n许多研究
4、已经证明刺激周期内膜的接受性下降，特别是卵许多研究已经证明刺激周期内膜的接受性下降，特别是卵巢对巢对Gn高反应的患者。低雌激素可以使内膜维持一个较高反应的患者。低雌激素可以使内膜维持一个较好的接受状态，但大剂量雌激素则不利。好的接受状态，但大剂量雌激素则不利。Fauser BC, et al, Trends Endocrinol Metab. 2003,14:236242Simo n C, Trends Endocrinol Metab 2003 14:197199自然和刺激周期子宫内膜基因的差异表达自然和刺激周期子宫内膜基因的差异表达基因芯片方法对自然基因芯片方法对自然周期和刺激周期黄体周期
5、和刺激周期黄体期和种植窗子宫内膜期和种植窗子宫内膜的调控因子表达分析：的调控因子表达分析： COH和自然周期在和自然周期在LH/HCG+1+9的基的基因表达是很相似的。因表达是很相似的。 但是在但是在LH/HCG+7的种植窗阶段基因表的种植窗阶段基因表达有很大差别。达有很大差别。Horcajadas et al. J Clin Endocrinol Metab, November 2008, 93(11):45004510刺激周期和自然周期子宫内膜的细胞因子环境刺激周期和自然周期子宫内膜的细胞因子环境自然和刺激周期内膜基因的差异性表达自然和刺激周期内膜基因的差异性表达这些研究结果提示，在特定的
6、时段中，这些研究结果提示，在特定的时段中，COH的的子宫内膜达不到子宫内膜达不到“接受接受”状态。状态。COH内膜的细内膜的细胞结构在种植窗期并没有建好。显然这是对胚胞结构在种植窗期并没有建好。显然这是对胚胎种植是有害的。胎种植是有害的。在延迟表达的基因中，在延迟表达的基因中，VEGF和和MAP2K1基因基因在调节聚类分析的正中位置，提示内膜异常的在调节聚类分析的正中位置，提示内膜异常的血管化和蜕膜化功能，关系到一系列的内膜事血管化和蜕膜化功能，关系到一系列的内膜事件。件。Horcajadas et al. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(11):45004
7、510黄体期孕酮支持黄体期孕酮支持针剂黄体酮针剂黄体酮阴道黄体酮阴道黄体酮口服黄体酮口服黄体酮ART的黄体支持策略的黄体支持策略针剂黄体酮注射的利弊针剂黄体酮注射的利弊n效果最好效果最好n2050mg /天，生理性血浆水平天，生理性血浆水平n疼痛疼痛n偶有局部感染脓肿发生偶有局部感染脓肿发生n偶有局部皮肤过敏偶有局部皮肤过敏n需要护士或丈夫帮助注射需要护士或丈夫帮助注射n5例报道：例报道：IVF后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞型肺炎胞型肺炎阴道用黄体酮对子宫的渗透阴道用黄体酮对子宫的渗透使用后使用后4小时小时Bulletti et al. Hum Reprod
8、. 1997;12:1073.使用后使用后1小时小时n 阴道或肛门用黄体酮栓剂阴道或肛门用黄体酮栓剂25mg25mg，每天，每天2 2次。次。n 阴道胶冻（阴道胶冻（Crinone8%)90mgCrinone8%)90mg，每天，每天1 1次。次。n 微粒化孕酮制剂微粒化孕酮制剂100mg100mg，每天，每天3 3次。次。肌注肌注 vs 阴道阴道 黄体酮持续妊娠率的比较黄体酮持续妊娠率的比较Zarutskie et al. Fertil Steril. 2009;92:163.StudyIM Progesterone n/NVaginal Progesterone n/NOdds Ratio
9、 (Fixed) 95% CIOdds Ratio (Fixed) 95% CIWith GnRHaSmitz 199225/13140/1311.86 (1.05, 3.30)Abate 199915/526/520.32 (0.11, 0.91)Saucedo 200011/4011/371.12 (0.41, 3.00)Propst 200139/9925/1020.50 (0.27, 0.91)Saucedo 20037/5015/502.63 (0.97, 7.17)Dal Prato 200838/13832/1370.80 (0.47, 1.38)Total (therapeut
10、ic doses)135/510129/5090.94 (0.71, 1.26)Intramuscular vs vaginal P administration: ongoing pregnancy per ETTest for homogeneity chi-square = 18.8 df = 5 P=0.002Test for overall P=0.676.阴道阴道vs 肌注黄体酮血清水平的比较肌注黄体酮血清水平的比较Mitwally et al. Fertil Steril. 2010.肌注和口服黄体酮的药代动力学肌注和口服黄体酮的药代动力学n肌肉注射孕酮肌肉注射孕酮8小时血内浓度
11、达最高峰，可维持小时血内浓度达最高峰，可维持24小时小时肌肉注射孕酮肌肉注射孕酮 10mg 25mg 50mg血浆浓度血浆浓度 7 ng/mL 28 ng/mL 50 ng/mLn口服微粒化黄体酮后口服微粒化黄体酮后2-3小时血浆浓度最高小时血浆浓度最高微粒化黄体酮微粒化黄体酮 100mg 200mg 300mg 最高血浓度最高血浓度 17.321.9ng/mL 38.137.8ng/mL 60.672.5ng/mL半衰期半衰期 18.3 3.3 小时小时 16.8 2.3 小时小时 16.2 2.7 小时小时黄体期雌激素添加黄体期雌激素添加: P+E2 vs P (Gelbaya et al
12、, 2008) n对垂体不产生抑制，口服方便；对垂体不产生抑制，口服方便；n每次每次10mg，每天每天23次，次， 可于排卵后服用，直至可于排卵后服用，直至孕孕3个月左右。个月左右。n可以和雌激素和可以和雌激素和/或或HCG联用。联用。n可以于孕可以于孕13周周37周应用防止早产。周应用防止早产。 地屈孕酮（达芙通）地屈孕酮（达芙通）IVF治疗中的黄体支持临床结果分析治疗中的黄体支持临床结果分析n一个大样本的系统分析对比一个大样本的系统分析对比HCG, P (天然或合成天然或合成), P + HCG, P + E, P+ GnRH激动剂方案在激动剂方案在IVF中的黄体支持作中的黄体支持作用。用
13、。n结果提示黄体酮的应用是最好的黄体支持的药物。结果提示黄体酮的应用是最好的黄体支持的药物。n妊娠结局和活产率与黄体酮应用的途径和持续时间无关。妊娠结局和活产率与黄体酮应用的途径和持续时间无关。n添加添加HCG或或E2没有增加治疗效果。没有增加治疗效果。n合并使用合并使用GnRH-a可以改善活产率。可以改善活产率。van der Linden M, et al, Cochrane Database Syst Rev. 2011, 5(10):009154GnRH -A周期采用周期采用GnRH-a触发排卵触发排卵n在在GnRH -A周期联合周期联合GnRH-a触发排卵，可以明显降低触发排卵，可以
14、明显降低OHSS的发生。的发生。nGnRH-a触发触发 LH 和和FSH 峰值，有效促进排卵和卵母细胞峰值，有效促进排卵和卵母细胞的成熟，获得的的成熟，获得的M-II卵增多。卵增多。n但是妊娠率、种植率低于常规但是妊娠率、种植率低于常规GnRH-a降调方案的降调方案的IVF周周期，流产率也增加。但不影响冻胚复苏周期。期，流产率也增加。但不影响冻胚复苏周期。nGnRH-a触发排卵明显损害黄体功能，降低内膜接受性。触发排卵明显损害黄体功能，降低内膜接受性。nGnRH-A联合联合GnRH-a的黄体支持方案是研究的热点，需的黄体支持方案是研究的热点，需要更多的临床要更多的临床RCT研究证据。研究证据。
15、Orvieto R，Reproductive BioMedicine Online, 2012Humaidan, P et al, Reprod. Biomed. Online 2012, 24:134141LHHumaidan Reprod Biomed Online, 2006, 13(2):173-178.hCG12 hourshCG35 hours4h020hHumaidan et al. 2006.GnRH-A联合联合GnRH-a触发排卵的触发排卵的HCG补救补救对对GnRH-a触发排卵的黄体支持方案触发排卵的黄体支持方案n大剂量黄体酮大剂量黄体酮+雌激素的黄体支持。雌激素的黄体支持
16、。n取卵当日起取卵当日起10001500 IU/天的天的HCG注射。注射。nHCG1000 IU 取卵当日注射，继后黄体酮取卵当日注射，继后黄体酮+雌激素应用。雌激素应用。新鲜新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的应用刺激周期地屈孕酮的应用2006年年1月月-2006年年5月月 A组组 B组组 (60mg黄体酮）黄体酮） （ 40mg黄体酮黄体酮+20mg地屈孕酮）地屈孕酮） 周期数周期数 n= 200 n=186 受精方式受精方式(IVF/ICSI) 139/61 121/65 NS 年龄年龄 31.674.79 30.824.17 NS 不孕年限不孕年限 5.673.71 4.632.94
17、 NS 基础基础FSH值值 7.935.04 8.453.46 NS 平均移植胚胎数平均移植胚胎数 2.160.57 2.160.52 NS 种植率种植率 20.6% 27.7% P0.05 妊娠率妊娠率 38% 47.3% NS 流产率流产率 8.5% 4.8% NS 江苏省人民医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心新鲜新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的应用刺激周期地屈孕酮的应用2008年年1月月-2009年年8月月地屈孕酮地屈孕酮20mg+黄体酮黄体酮20mg地屈孕酮地屈孕酮10mg+黄体酮黄体酮20mg地屈孕酮地屈孕酮10mg+黄体酮黄体酮40mg周期数周期数9531431823年龄年龄
18、29.93.930.44.330.24.1不孕年限不孕年限4.53.04.83.24.83.3BMI(kg/m2)21.72.722.02.521.82.6基础基础 FSH(U/L) 7.52.38.03.77.83.0ET 胚胎数胚胎数1.940.311.970.361.990.38种植率种植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠生化妊娠 (%)58.03%59.44%49.92%临床妊娠临床妊娠 (%)50.79%51.05%43.39%流产率流产率 (%)7.02%12.33%13.27%江苏省人民医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心新鲜新鲜IVF/ICSI刺激周期黄体支持的
19、应用刺激周期黄体支持的应用2010年年5月月-2010年年8月月黄体酮黄体酮20mg+达芙通达芙通20mg安琪坦安琪坦300mg+达芙通达芙通20mgP周期周期436149NS年龄年龄30.44.030.03.9NS不孕年限不孕年限4.63.14.33.1NSBMI21.82.622.12.5NSBasal FSH(U/L) 7.52.17.42.1NS平均平均ET胚胎数胚胎数1.80.41.80.4NS种植率种植率(%)26.6%32.6%0.056 妊娠周期数妊娠周期数17970妊娠率妊娠率 (%)41.0%47.0%NS流产周期数流产周期数104流产率流产率 (%)5.6%5.7%NS江
20、苏省人民医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心小小 结结n辅助生殖技术因为人为的超内分泌状态，卵子、胚胎和子宫内辅助生殖技术因为人为的超内分泌状态，卵子、胚胎和子宫内膜接受性均受到影响。膜接受性均受到影响。n黄体酮仍然是黄体酮仍然是ARTs周期中最为主要和有效的黄体支持药物；其周期中最为主要和有效的黄体支持药物；其临床结局与药物应用途径相关性不明显。临床结局与药物应用途径相关性不明显。n地屈孕酮在地屈孕酮在IVF周期中可有效地应用于黄体支持，预防早产。周期中可有效地应用于黄体支持，预防早产。n拮抗剂方案拮抗剂方案+ GnRH-a触发排卵可有效降低触发排卵可有效降低OHSS，方案温和，方案温和，但是
21、因为对黄体功能的影响，妊娠率和种植率有下降。但是因为对黄体功能的影响，妊娠率和种植率有下降。n目前临床上需要对目前临床上需要对GnRH-a触发排卵方案的黄体支持或胚胎移植触发排卵方案的黄体支持或胚胎移植策略进行循证研究。策略进行循证研究。小小 结结nHCG扳机临床妊娠率高于扳机临床妊娠率高于GnRH激动剂扳机，激动剂扳机，OHSS率略高率略高于于GnRH激动剂扳机（差异无显著性）。激动剂扳机（差异无显著性）。 GnRH激动剂联合激动剂联合HCG扳机或取卵前补充小剂量扳机或取卵前补充小剂量HCG是目前更合理的选择是目前更合理的选择n黄体支持方案中添加黄体支持方案中添加HCG尚无成熟的剂量和方案，持续应尚无成熟的剂量和方案，持续应用即使小剂量的用即使小剂量的HCG也有诱发迟发型也有诱发迟发型OHSS的风险的风险谢谢！
