1、第五章第五章 消化系统药物消化系统药物Digestive System Agents人体消化系统及其用药人体消化系统及其用药抗溃疡药抗溃疡药助消化药助消化药止吐药止吐药催吐药催吐药第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcer Agents各期胃溃疡的形态特征各期胃溃疡的形态特征 皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损pH2pH7HCO-3H+粘液粘液保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶胃蛋白酶各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一抗酸药一抗酸药各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药 抗胆碱能
2、药物抗胆碱能药物 H H2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂 抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药三粘膜保护药 枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾 硫糖铝硫糖铝各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物四抗微生物药物 长期以来，医学界认为：长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的 19821982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现
3、幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡 电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌2005诺奖诺奖-马歇尔和沃伦马歇尔和沃伦一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-Receptor AntagonistNNHSNNNNHHNNNH2HNNHSNNNNHHONHCl.苯海拉明NNNH2HNNNH2H不变部分不变部分改变部分改变部分NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+NHNH2NH2NHNKKNNHNNSHH+NNHRHNNR1,4 isomer 1,5 isomerHNN
4、HRCationH+H+NNHRNHNNHNHSHNNHSNNSHNNHRHNNHSNNSHHNNHSNNSHNNHSNNNNHHHNNHSNNSHNNHSNNNNHH1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。 胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命。革命。 胃溃疡的手术治疗胃溃疡的手术治疗西
5、咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时20美元美元100100粒。粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。物。1988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖NNHSNNNNHHNNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHHONSNHNO2NHONSNHNO2NHONSNHNO2NHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁NizatidineNNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH
6、2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元杂环五元杂环脒脲基团脒脲基团NONOHOHNNHSNNNNHH二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump InhibitorNONHNOSOHNONNNH2SNSNHNNSNHNONONHNOSO Omeprazol Spiroderivate Sulfenic acidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O +H2ONNNSOONHNONSOSE nzym Sulfenamide(Isomerengemisch)NHNONSOSE nzymNONHNOSONHNSNOFFFO兰索拉唑兰索拉唑泮
7、妥拉唑泮妥拉唑NHNSNOOOFFNHNSNOOO雷贝拉唑雷贝拉唑SOR1R2NNNNH2ONNHOOSCH32651 SK&F9606F第二节止吐药第二节止吐药Antiemtic一，呕吐及止吐药的分类一，呕吐及止吐药的分类人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症发生食管贲门粘膜裂伤等并发症呕吐反射环呕吐反射环多种神经递质影响多种神经递质影响 止吐药止吐药组胺受体拮抗剂组胺
8、受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂二，昂丹司琼二，昂丹司琼NNNOH*咔唑环上的咔唑环上的3 3位碳具有手性位碳具有手性（R R）体的活性较大体的活性较大使用外消旋体使用外消旋体现光学活性的（现光学活性的（R R）体正在作为新药申报体正在作为新药申报1，发现发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。药中的代表。九十年代初上市。九十年代初上市。具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的5-HT35-HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。早年的研究早年的研究七十年代初，无意
9、发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的MetoclopramineMetoclopramine可对抗顺可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 MetoclopramineMetoclopramine是多巴胺是多巴胺D2D2受体的拮抗剂受体的拮抗剂 镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺D2D2受体无关受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT35-HT3受体拮抗剂的对抗药受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制物导致的呕吐的作用机制NHNOH2NClO5-HT3受体受体5-5-羟基色胺（羟基色胺（5-HT5-HT）具有多种生理功能）具有多种
10、生理功能 神经递质神经递质 自身活性物质自身活性物质 3 3个亚型个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同选择性激动剂和拮抗剂的不同 受体受体- -配基亲和力配基亲和力 受体的化学结构受体的化学结构 细胞内转导机制细胞内转导机制 NHNH2HO先导化合物先导化合物以以5-HT，和，和Metoclopramine为先导为先导 吲哚环结构吲哚环结构 苯甲酰胺类苯甲酰胺类NHNOH2NClONHNH2HO苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Meto
11、clopramineMetoclopramineNClH2NONHONNClH2NONHONO2NH2NONHO氯波比利CleboprideHClH2NONONOOF西沙必利Cisapride达佐比利Dazoprode阿利比利Alizapride西尼必利CilitaprideONHONNHNN咔唑酮的母核咔唑酮的母核吲哚并环己酮吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法成熟的合成方法咔唑酮的曼尼希碱NNOR1R2ONNHO具有抗精神病作用的曼尼希碱NNNOH2，药理作用及
12、应用，药理作用及应用强效强效 5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 止吐剂量为止吐剂量为MetoclopramineMetoclopramine有效剂量的有效剂量的1%1%高选择性高选择性对对5-HT15-HT1、5-HT25-HT2、肾上腺素、肾上腺素1,21,2、11、胆碱、胆碱、GABAGABA、组胺组胺H1H1、H2H2、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT5-HT释放，通释放，通过过5-HT35-HT3受体引起迷走神
13、经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 OndansetronOndansetron可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状 辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐 3，基本药效结构，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心碱性中心 NON33nm67nm52nmNON17nm验证验证较强的拮抗较强的拮抗5-HT35-HT3受体的作用受体的作用支持模型支持模型 NNHO+相对简单的5-HT3受体拮抗剂第三节促动力药第三节促动力药Prok
14、inetics一，简介一，简介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大多是常见病大多是常见病 二，第一代促动力药二，第一代促动力药NHNOH2NClO甲氧氯普胺甲氧氯普胺临床应用临床应用中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦
15、有效对非溃疡性消化不良亦有效大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺现发现多巴胺D2受体和受体和5-HT3受体有相似的分布受体有相似的分布 大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮受体拮抗剂的作用抗剂的作用 不良反应不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）症状） 常见嗜睡和倦怠常见嗜睡和倦怠 三，第二代促动力药三，第二代促动力药NHNNHNNOOCl多潘立酮多潘立酮作用特点作用特点较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排可促
16、进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空空 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用治疗适应证与治疗适应证与MetoclopramineMetoclopramine相似相似 用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳 四，第三代促动力药四，第三代促动力药NClH2NONHOOFO西沙必利西沙必利NHNOH2NClO光学活性光学活性2 2个手性碳原子个手性碳原子有四个光学异构体有四个光学异构体药用其顺式的两个外药用其顺式的两个外消旋体消旋体34NClH2NO
17、NHOOFO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO吸收与代谢吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应代谢产物：代谢产物： 去烃基和氧化去烃基和氧化 NHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烃基西沙必利羟基西沙必利作用机制作用机制u不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺体，多巴胺D2受体受体 ，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组受体，组胺胺H1和和H2受体，阿片受体等。受体，阿片受体等。u新的研究显示
18、，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发的作用可能是激活了一种新发现的现的5-HT45-HT4受体而起作用。受体而起作用。 作用特点作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。管及胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，受体拮抗剂强，选择性高，少有少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。合成合成H2NNOOOClH2NOOOH+HClH2NONONHOKOHH
19、ClH2NONONOOFHClH2NONONOOOClOFPOCl3辉煌的记录辉煌的记录u作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到19951995年，年，该品已载入英国药典和欧洲药典。该品已载入英国药典和欧洲药典。u在世界上主要的国家都已上市。在在世界上主要的国家都已上市。在19971997年，该品在世界年，该品在世界最畅销的最畅销的500 500 名处方药中，排名名处方药中，排名2525位，销售额为位，销售额为10.410.4亿美亿美元。元。 不良反应监测不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能
20、延长能延长QTQT间隔间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至至20002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386386例，其中例，其中125125例死亡例死亡 新的新的“必利必利”促动力促动力药药Itopride在在30倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律间期延长和室性心律失常，代谢不依赖失常，代谢不依赖P450Mosapride不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速OOONHONClH2N
21、ONHONOF依托必利依托必利莫沙必利莫沙必利第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生 “保肝药物保肝药物”临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保保肝药物肝药物”，可用作对症治
22、疗。，可用作对症治疗。 属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。 尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论的临床研究结论 联苯双酯联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物我国创制的肝炎治疗的降酶药物OOOOOOOOOO发现发现现代药学方法现代药学方法研究中药五味子的基础研究中药五味子的基础上得到上得到治疗肝炎的药物治疗肝炎的药物工程院士寻找五味子的有效成分寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。在七种单体中，
23、五味子丙素为新分离出的单体，有较好在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%。 OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO五味子乙素 五味子丙素 体 五味子丙素 体作用特点作用特点适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者 使血清丙氨酸氨基酶升高使血清丙氨酸氨基酶升高 有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用 疗效明显，无明显的副反应疗效明显，无明显的副反应远期疗效不巩固远期疗效不巩固 停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升停止服药后，部分病人的血清转氨酶
24、可上升 但继续服药仍有效但继续服药仍有效 同类药物同类药物双环醇双环醇OOOOOOOOOO我国人工合成抗肝炎新药我国人工合成抗肝炎新药“双环醇双环醇” ,一种结构新颖的国家级一种结构新颖的国家级类抗肝炎新药类抗肝炎新药-双环醇。经北京、上海多家医院对双环醇。经北京、上海多家医院对500多例多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。复制的作用，未发现明显副作用。OOOOOOOOOH主要学习内容主要学习内容重点药物重点药物 西咪替丁、奥美拉唑、昂丹司琼西咪替丁、奥美拉唑、昂丹司琼H2受体拮抗剂受体拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂合理药物设计合理药物设计抗溃疡药物的类别抗溃疡药物的类别
