1、从罗马标准角度分析肠易激综合征的药物治疗现状邹多武第二军医大学长海医院消化内科讨论的问题u罗马对诊断标准的修订及其意义u根据主要症状及其潜在机制的治疗策略功能性肠病（） () () () () () (), ., 肠易激综合征() 是临床常见的功能性肠道疾病.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组。中华消化杂志，（）：。. 何宛蓉，等。胃肠病学和肝病学杂志，（）：。 全球总患病率在5%25% 之间，大部分亚洲国家患病率在5%10%之间患病率 患病女性高于男性，男女性别比在1:11:2 之间性别 多见于30 40岁的中青年年龄 反复发作，严重影响患者的生活质量症状的罗马诊断标准 . .反复发作的腹痛
2、，过去个月内每周发作至少天, 伴有以下两项或两项以上：与排便有关发作伴随排便频率的改变发作伴随大便性状的改变在诊断之前症状出现至少个月，且近个月症状必须符合诊断标准腹痛与腹部不适疼痛不痛不适?腹部不适的含义是什么?腹部不适 腹痛?只是性质与程度的差异?腹部不适 不同文化背景理解不同容易造成混乱非特异性 . . 例 患者调查:腹部不适 腹痛腹部不适 腹胀腹部膨隆, 饱胀, 肠鸣 排便不尽感, 排便急迫, 腹部不适的含义是什么? 及 标准诊断的差异 . () ( , ) . () ( , )? 及 标准诊断的差异 分型 () () () () 罗马对罗马 分型的影响 . “Few tests ar
3、e required for patients who have typical IBS symptoms and no alarm features”.“IBS is often properly diagnosed without testing”.罗马对诊断“Fulfilling diagnostic criteria is mandatory to make the diagnosis of IBS but it is not enough. Some organic diseases may also meet these criteria.”罗马对诊断常与 及重叠 . 功能性便秘功
4、能性腹泻为一组疾病相互重叠便秘腹泻腹痛 相互转换随自然病程、治疗反应或两者共同作用转换 (): : : : : : : : . 与随病程转换()饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道感染过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛精神因素紧张、焦虑、抑郁神经因素痛觉敏感性增高脑肠轴排便习惯改变腹痛腹胀腹部不适 . . .的病理生理罗马中的诊治目的和原则的治疗目的 消除患者的顾虑 改善其症状 提高生命质量的治疗原则 建立良好医患关系 根据主要症状类型和症状严重程度进行分级治
5、疗 注意治疗措施的个体化和综合应用罗马中的治疗策略罗马：功能性胃肠病.第二卷：原书第版(美)德罗斯曼主编；方秀才等译。北京：科学出版社，IBS症状识别主要症状建立良好的医患关系，调整饮食和生活方式的建议作用于外周的药物作用于全身的药物微生态/免疫调节补充和替代治疗IBS-C补充膳食纤维非处方缓泻剂渗透性泻剂促分泌剂IBS-D-阿片受体拮抗剂胆汁酸结合树脂IBS-C5-HT4受体激动剂IBS-D5-HT3受体拮抗剂疼痛解痉剂抗抑郁药益生菌抗生素可考虑益生元特殊饮食行为疗法催眠疗法心理动力学疗法放松疗法饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道感染过度增殖(SIBO)菌群构
6、成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛脑肠轴的病理生理与治疗策略饮食治疗措施： 低碳水化合物 低果糖/果聚糖 低麸质 低FODMAP可能机制： 结肠内发酵产物/产气肠腔膨胀/肠动力改变 改变小肠内的渗透性(乳糖不耐受) . . . 食物的作用 可发酵的橄榄油、单糖、双糖、多元醇 果糖含量超过葡萄糖的水果 苹果, 桃子, 西瓜 含有果聚糖的食物 洋葱, 小葱, 芦笋, 洋蓟 小麦制品 面包, 面条, 麦片, 饼, 饼干 含山梨醇、乳糖的食物 含棉籽糖的食物 豆类, 小扁豆, 卷心菜,抱子甘蓝 , , , . . . ()
7、低饮食改善症状症状改善的患者百分比低饮食有效缓解腹胀腹痛症状 ; 腹胀腹痛饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道感染过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动/传送 - 平滑肌痉挛脑肠轴的病理生理与治疗策略胃肠动力治疗措施： 纠正胃肠动力 解痉剂 5HT受体拮抗剂 鸟甘酸环化酶C激动剂可能机制： 胃肠动力改变，蠕动/食物传送加快(腹泻)或减慢(便秘) 平滑肌痉挛，腹痛 . . . 解痉剂类药物u解痉剂包括抗胆碱能制剂及钙通道阻断剂，通过松弛肠道平滑肌而改善症状u 结果表明：相比安慰剂，解痉剂可显
8、著改善患者腹痛及总体症状u一些患者的胃肠返流可能由胆碱能介导，因此胆碱能药物更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软的患者 , , , . . . ;(). )解痉剂类药物抗胆碱能制剂抗毒蕈硷 双环胺 东莨菪碱 西托溴胺 奥替溴铵直接平滑肌松弛剂 美贝维林 薄荷油钙通道阻断剂 奥替溴铵 匹维溴铵速激肽拮抗剂 奥替溴铵奥替溴铵：同时具有三重作用机制拮抗受体, 降低内脏高敏感性阻断钙通道，减少钙内流，松弛平滑肌M2/3受体NK2受体T-Type钙通道L-Type钙通道抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子 , , . : . , . () 奥替溴铵拮抗速激肽与受体，改善肠道动力异常及降低肠道敏感性奥替溴铵可升高患
9、者直肠感觉阈值最大耐受压力（）最大耐受体积（） , . . ().例患者，接受奥替溴铵 口服天TreatmentControlStudyn/Nn/NMebeverineSubtotal (95% CI)63/12244/119Chi-squared 14.96 (d.f.=3) P=0.00 Z=2.43 P=0.01CimetropiumSubtotal (95% CI)62/9438/94Chi-squared 16.96 (d.f.=4) P=0.00 Z=3.56 P=0.0004TrimebutineSubtotal (95% CI)62/11928/116Chi-squared 2
10、1.65 (d.f.=3) P=0.00 Z=4.59 P0.0001OtiloniumSubtotal (95% CI)122/22679/231Chi-squared 3.38 (d.f.=2) P=0.34 Z=4.38 P=0.0001HyoscineSubtotal (95% CI)166/314130/310Chi-squared 1.38 (d.f.=2) P=0.71 Z=2.74 P=0.006PinaveriumSubtotal (95% CI)43/5534/55Chi-squared 0.65 (d.f.=1) P=0.72 Z=1.86 P=0.06Total (95
11、% CI)518/927353/925Chi-squared 67.10 (d.f.=20) P=0.00 Z=7.86 P0.00001Peto odds ratio(95% CI Fixed)Peto odds ratio(95% CI Fixed)2.04 1.15. 3.632.87 1.61. 5.133.45 2.03. 5.862.33 1.60. 3.401.56 1.14. 2.152.15 0.96. 4.832.13 1.77. 2.58 ; : 0.10.2510解痉剂治疗荟萃分析治疗利那洛肽(） 腺苷酸环化酶激动剂鲁比前列酮(）型氯离子通道激活剂（研发中）腺苷酸环化酶
12、激动剂（研发中） 回肠胆汁酸转运抑制剂普卢卡必利（）受体激动剂治疗阿洛司琼（）受体拮抗剂昂丹司琼（） 受体拮抗剂雷莫司琼（） 选择性受体拮抗洛哌丁胺（） 阿片受体阻滞剂阿片受体药物用于治疗的胃肠动力药利那洛肽（）u利那洛肽被及批准用于的治疗u利那洛肽是一种鸟甘酸环化酶激动剂，可刺激胃肠分泌及传送u在动物试验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用 标准的终点: 腹痛下降 ，同一周内相比基线 次或次以上，且周内至少维持周 :完全自发排便 利那洛肽治疗的疗效 . , , . () 利那洛肽组 （） ，次日 安慰剂组 利那洛肽：增加排便次数 . , , . ()排便次数改变利那洛肽：缓解腹痛症状 .
13、, , . ()腹痛加重几率鲁比前列酮（ ）l鲁比前列酮是一种型氯离子通道激活剂，可促进胃肠道氯离子分泌l还可通过前列腺受体促进平滑肌收缩，促进胃肠运动l通过促进胃肠分泌和平滑肌运动，加快肠内容物的传送，缓解便秘症状 . : , . ()鲁比前列酮改善各种症状 . : , . ()相对基线的平均改变值阿洛司琼（）u体内的羟色胺()分布于胃肠道，广泛参与胃肠运动及内脏敏感性调节；u阿洛司琼是受体拮抗剂，年获批用于的治疗（），可缓解腹痛、不适等症状；后因缺血性结肠炎广受争议；u重新获批用于中重度或其他药物治疗无效的患者（剂量 ）u上市后评估（ 例患者）：缺血性结肠炎发生率为病人.年；无致死病例阿洛
14、司琼治疗的疗效饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道微生态过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛脑肠轴的病理生理与治疗策略肠道微生物治疗措施： 非吸收抗生素 微生态制剂/益生菌可能机制： 肠道微生物及其产物与肠壁中的免疫及神经末梢有密切联系 通过脑肠轴及免疫激活导致渗透性、神经敏感性及胃肠动力改变 . . . 益生菌抗生素制剂治疗疗效 益生菌个随机对照临床试验，例病例汇总结果显示：益生菌制剂的疗效显著优于安慰剂，（ , ） （ , ）非吸收抗生素个试验，例病例汇总分
15、析结果：利福昔明()的疗效显著优于安慰剂，( ) ( ) , , , ; . . . ( ).)治疗 .治疗 .利福昔明（）u广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收u获批准（），用于治疗u剂量： u治疗周后，可显著改善的各种症状（尤其是腹胀），即便停药，疗效仍可持续数周u安全性高，不良反应与安慰剂相当 . . . . ().饮食习惯FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道微生态过度增殖(SIBO)菌群构成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活炎性细胞/介质通透性增高肠道高敏感性肠道动力/痉挛胃肠蠕动波食物传输 - 平滑肌痉挛脑肠轴的病理生理与治疗策略炎症免疫治疗措施： 抗炎治疗 稳定肥大细胞
16、膜 细胞因子制剂可能机制： 由于肠内容物（菌群、感染、食物）等改变及免疫激活，导致肠道炎症 浸润炎性细胞及释放的介质可导致通透性增高及肠道高敏感性 . . . 有效患者百分比治疗有效；患者腹痛或腹部不适满意缓解美沙拉嗪的疗效与安慰剂相当 , . .美沙拉嗪 周 美沙拉嗪降低炎症级别类胰蛋白酶类胰蛋白酶* ., 蛋白水解酶活性蛋白水解酶活性 ., (.)*酮替芬（肥大细胞稳定剂）改善内脏高敏感性及腹痛05101520253035安慰剂酮替芬mmHg基线8 周直肠不适的阈值内脏高敏感性患者* 05101520253035安慰剂酮替芬%基线8周严重腹痛的患者比例 * . 相比安慰剂，酮替芬还可改善生
17、活质量 但其作用机制不清楚(中枢镇静作用?)饮食习惯乳糖不耐受食物消化吸收 肠道细菌肠道微生物肠道感染过度增殖()菌群构成改变紊乱肠道动力痉挛胃肠蠕动波食物传输 平滑肌痉挛精神因素紧张、焦虑、抑郁神经因素痛觉敏感性增高脑肠轴的病理生理与治疗策略精神心理治疗措施： 抗抑郁制剂 催眠疗法可能机制： 中枢神经系统对疼痛感受、情感都有作用 通过脑肠轴，神经系统直接或间接调节胃肠动力 . . . 抗抑郁制剂u对中重度病人，缓解腹痛、改善胃肠动力及抗抑郁治疗已经成为普遍的治疗措施；u类制剂、选择性再摄取抑制剂以及选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗的疗效也得到评估u汇总分析显示：u抗抑郁制剂对腹痛的疗效：
18、() u (, ) , , , . , , : . . ()其他药物u胆酸类螯合剂：考来维仑、考来替泊u肥大细胞稳定剂：色甘酸二钠u心理行为治疗：认知行为治疗、催眠疗法u粪菌移植u中药治疗u针灸治疗u。的治疗策略轻度偶尔出现症状生活质量尚可医药花费少重度每天都出现症状烦人，回避社交活动生活质量差医药花费多严重程度病情严重程度医药花费生活质量影响IBS治疗外周治疗措施中枢治疗措施针对肠腔胃肠相关调节因素中枢系统辅助措施通过性症状腹泻，便秘感知性症状腹痛，腹胀泻药，抗腹泻制剂，纤维素，胆汁粘结剂，微生态制剂，抗生素，饮食习惯改变平滑肌解痉剂（如：奥替溴铵），利那洛肽，鲁比前列酮，利福昔明抗抑郁制药（TCAs类，SNRIs类），阿洛司琼认知/行为疗法，催眠疗法主要症状 . . . 的治疗策略对症治疗腹痛解痉剂抗抑郁制剂 阿洛司琼 （拮抗剂）便秘利那洛肽鲁比前列酮纤维素溶液腹胀低饮食利福昔明微生态制剂益生菌腹泻洛哌丁胺阿托品类消胆胺腹痛/腹部不适腹胀胃肠运动改变结语p罗马对诊断标准的修订充分体现了基础及临床研究进展p与其他功能性肠病的重叠及相互转化较常见，它们具有共同的病理生理机制p需从多个角度治疗，治疗发方案的选择取决于患者就诊时的主要症状及其潜在的机制p解痉药物对患者腹痛具有确切的疗效谢谢！谢谢！
