1、 疾病无创检测及传感技术几种无创检测技术应用几种无创检测技术应用v动物无创血压计动物无创血压计v无创颅内压检测仪无创颅内压检测仪v无创动脉硬化诊断装置无创动脉硬化诊断装置v无创血糖检测仪无创血糖检测仪 动物无创血压计动物无创血压计应用领域：健康食品，医药开发的前期实验。它是食品企业，制药公司，生物实验应用领域：健康食品，医药开发的前期实验。它是食品企业，制药公司，生物实验室必不可少的设备之一。室必不可少的设备之一。 用传统的血压计测量老鼠的血压时，我们会遇到的很多问题，如被测量的老鼠无法用传统的血压计测量老鼠的血压时，我们会遇到的很多问题，如被测量的老鼠无法适应造成血压值不具有代表性，血压产生
2、的振动波微弱很难检测到或是夹杂噪音，适应造成血压值不具有代表性，血压产生的振动波微弱很难检测到或是夹杂噪音，老鼠在测量过程中骚动破坏了测量过程等。针对这些问题我们专门设计了这款鼠类老鼠在测量过程中骚动破坏了测量过程等。针对这些问题我们专门设计了这款鼠类专用的血压计。专用的血压计。1995年投放市场后，获得了很高的评价。在日本，年投放市场后，获得了很高的评价。在日本，Softron的鼠仪的鼠仪血压计被广泛使用，占有血压计被广泛使用，占有80%的市场份额，大量的论文中引用了的市场份额，大量的论文中引用了BP-98A的测量数的测量数据。据。无创颅内压检测仪无创颅内压检测仪NIP-410为注塑箱体，外
3、形为注塑箱体，外形朴实、轻巧。手提式机型，朴实、轻巧。手提式机型，便于随身携带，易于医生出便于随身携带，易于医生出诊。耗材、配件、资料等放诊。耗材、配件、资料等放置于另一轻便挎包内，亦可置于另一轻便挎包内，亦可随身携带。快速存取监测数随身携带。快速存取监测数据和系统升级，并自动进行据和系统升级，并自动进行光强调节。采用光强调节。采用PC104控制控制系统，集成度更高、品质稳系统，集成度更高、品质稳定可靠定可靠。无创动脉硬化诊断装置无创动脉硬化诊断装置 检测方法检测方法传统的传统的PWV检查是采用张力法，测量劲动脉、股动脉的脉搏波传导速检查是采用张力法，测量劲动脉、股动脉的脉搏波传导速度（度（c
4、fPWV），这一方法需要受测者脱下裤子、测试者人工找点、用），这一方法需要受测者脱下裤子、测试者人工找点、用尺子人工量距离记录并计算。它是局部的动脉检查，需要专业医生操尺子人工量距离记录并计算。它是局部的动脉检查，需要专业医生操作，测试结果受人为影响因素大，操作时间长，所以多年来一直没有作，测试结果受人为影响因素大，操作时间长，所以多年来一直没有得到临床推广。传统的张力法原理为：测试者将压力波传感器压在患得到临床推广。传统的张力法原理为：测试者将压力波传感器压在患者动脉正上方，使动脉的一部分尽量变成适当的扁平状，以使动脉内者动脉正上方，使动脉的一部分尽量变成适当的扁平状，以使动脉内部的压力直接
5、传导给压力传感器。为获取准确的结果该法检测要求苛部的压力直接传导给压力传感器。为获取准确的结果该法检测要求苛刻：探头必须位于血管的正上方；操作人员必须用力将检测的血管压刻：探头必须位于血管的正上方；操作人员必须用力将检测的血管压成适当扁平状；被检测血管的下方必须有硬物支撑。其中任何一要求成适当扁平状；被检测血管的下方必须有硬物支撑。其中任何一要求没有达到都会造成检测结果不准确。没有达到都会造成检测结果不准确。欧姆龙欧姆龙/科林科林VP-1000检测检测cfPWV，有，有15导的传感器，精确测量颈动脉导的传感器，精确测量颈动脉和股动脉的脉波波形，同时还有独特的传感器定位系统，确保捕捉到和股动脉的
6、脉波波形，同时还有独特的传感器定位系统，确保捕捉到最强的信号，以便更详细的评估动脉硬化和心脏功能。最强的信号，以便更详细的评估动脉硬化和心脏功能。通过研究验证，通过研究验证，baPWV与与cfPWV的相关性良好，可以达到的相关性良好，可以达到87%的正相的正相关并且有极高的重复性。在操作方面更加简便易行，无特殊要求。故关并且有极高的重复性。在操作方面更加简便易行，无特殊要求。故欧姆龙科林动脉硬化检测装置通过测量欧姆龙科林动脉硬化检测装置通过测量baPWV来评价全身血管弹性，来评价全身血管弹性，预测心脑血管疾病的风险。预测心脑血管疾病的风险。欧姆龙欧姆龙/科林科林VP-1000采用震荡法，使用线
7、性膨胀技术，应用双重袖带，采用震荡法，使用线性膨胀技术，应用双重袖带，可更准确的检出四肢的脉搏波形，且只需输入身高、体重参数，无需可更准确的检出四肢的脉搏波形，且只需输入身高、体重参数，无需人工尺量，即可测出上臂至脚踝间的脉搏波传导速度人工尺量，即可测出上臂至脚踝间的脉搏波传导速度(baPWV)，是一，是一个全身性检查，它简化了以往的复杂操作，并使准确率空前提高。个全身性检查，它简化了以往的复杂操作，并使准确率空前提高。 血糖分析仪血糖分析仪 美国美国Cygnus公司正在开发的手表式血糖监测仪是公司正在开发的手表式血糖监测仪是一种连续的自动血糖监测装置。在对其校准之后，该一种连续的自动血糖监测
8、装置。在对其校准之后，该装置无疼痛地进行监测并显示大量的血糖数据，可帮装置无疼痛地进行监测并显示大量的血糖数据，可帮助糖尿病患者更好地控制其忽高忽低的血糖值。该装助糖尿病患者更好地控制其忽高忽低的血糖值。该装置像一块戴在腕部的手表，使用低电流无痛地将血糖置像一块戴在腕部的手表，使用低电流无痛地将血糖抽取到自耗式经皮透渗贴片抽取到自耗式经皮透渗贴片(自动传感器自动传感器)。该自动传。该自动传感器内置一个生物传感器，安放在手表式血糖监测仪感器内置一个生物传感器，安放在手表式血糖监测仪的背面，紧贴在皮肤上。收集到的血糖在自动传感器的背面，紧贴在皮肤上。收集到的血糖在自动传感器内引发电化学反应，产生电
9、子。高精度血糖分析仪是内引发电化学反应，产生电子。高精度血糖分析仪是采用固定化酶的生物传感分析仪。其分析精度可以达采用固定化酶的生物传感分析仪。其分析精度可以达到到0.5-2%，比家用保健类生物传感器几乎高一个数量，比家用保健类生物传感器几乎高一个数量级，比目前医用生化分析仪的精度也高级，比目前医用生化分析仪的精度也高2-3个百分点。个百分点。这在血糖分析领域是非常重要的，它们可以用作血糖这在血糖分析领域是非常重要的，它们可以用作血糖分析的标准方法。分析的标准方法。主要介绍：无创血糖检测技术研究 一一 血糖无创伤检测的意义血糖无创伤检测的意义 糖尿病是一种常见的内分泌代谢病，发病率较高。我国在
10、最近糖尿病是一种常见的内分泌代谢病，发病率较高。我国在最近15年内患者总数年内患者总数增加近增加近3倍，已达倍，已达3000多万，每年还以多万，每年还以1%的速度增长的速度增长; 在美国，现已有在美国，现已有2000万万以上的糖尿病患者以上的糖尿病患者; 在日本，据在日本，据1999年的统计，糖尿病患者和潜在患者已达年的统计，糖尿病患者和潜在患者已达690万。由于糖尿病患者易引起糖尿病酮症、心脑血管病变、肾衰竭、失明等并发万。由于糖尿病患者易引起糖尿病酮症、心脑血管病变、肾衰竭、失明等并发症，严重威胁人类健康。症，严重威胁人类健康。 目前还没有彻底根治糖尿病的医学方法，主要是通过频繁地监测血糖
11、浓度，调目前还没有彻底根治糖尿病的医学方法，主要是通过频繁地监测血糖浓度，调整降糖药物的用量，以预防或减轻并发症的发生。然而现行的测量方法需要采整降糖药物的用量，以预防或减轻并发症的发生。然而现行的测量方法需要采取血样，应用一次性的试药通过生化方法来实现，不但操作繁琐、会给患者造取血样，应用一次性的试药通过生化方法来实现，不但操作繁琐、会给患者造成疼痛，而且还有感染其它疾病的危险。因此实现人体血糖的无创伤检测不仅成疼痛，而且还有感染其它疾病的危险。因此实现人体血糖的无创伤检测不仅能够对血糖浓度进行及时、安全、无痛的自我监测，而且不需要消耗品，可降能够对血糖浓度进行及时、安全、无痛的自我监测，而
12、且不需要消耗品，可降低测试费用低测试费用; 同时这一方法不仅适用于血糖，而且有可能推广应用于人体组织中同时这一方法不仅适用于血糖，而且有可能推广应用于人体组织中其它成分的无创伤检测，将对医学检测技术的发展具有重要的意义。其它成分的无创伤检测，将对医学检测技术的发展具有重要的意义。 二二 研究概况研究概况 1. 血糖无创伤检测技术的发展历史血糖无创伤检测技术的发展历史 从上世纪从上世纪70年代起，西德的年代起，西德的Kaiser，美国的，美国的Jobsis等人就开始应用光等人就开始应用光学的方法进行人体内化学成分测量的尝试。美国学的方法进行人体内化学成分测量的尝试。美国March等人曾试图以等人
13、曾试图以折射的方法通过对人眼进行测量来实现折射的方法通过对人眼进行测量来实现; 西德西德Kaiser的专利提出通过的专利提出通过ATR测量表面吸收来确定血糖浓度测量表面吸收来确定血糖浓度; 近几年，日本近几年，日本Terumo公司提出了公司提出了直接聚光至眼底血管以吸收的原理进行血糖无创检测的专利直接聚光至眼底血管以吸收的原理进行血糖无创检测的专利; 在美国，在美国，Robert S. Quandt等人利用旋光法对人眼前房水中葡萄糖浓度进行检等人利用旋光法对人眼前房水中葡萄糖浓度进行检测。由于人眼测量实现难度大，同时也由于研究人员较少，实验条件测。由于人眼测量实现难度大，同时也由于研究人员较少
14、，实验条件有限等原因，目前关于以上几种方法的研究报道很少。有限等原因，目前关于以上几种方法的研究报道很少。 另外也有人提出了光散射、光音响、喇曼光谱等测量方法。虽然也对另外也有人提出了光散射、光音响、喇曼光谱等测量方法。虽然也对其进行了不同程度的研究工作，但这些方法均未成为主流。前两种方其进行了不同程度的研究工作，但这些方法均未成为主流。前两种方法由于研究者较少，科研工作的积累不足法由于研究者较少，科研工作的积累不足; 后者因为需要使用较强的后者因为需要使用较强的激光光源，不适于人体测量，所以以上几种方法还只停留在模拟样品激光光源，不适于人体测量，所以以上几种方法还只停留在模拟样品的研究阶段，
15、尚无人体测量的结果发表。的研究阶段，尚无人体测量的结果发表。 目前较为流行的是近、中红外光谱测量方法。由于红外光谱方法原理清楚，硬件、目前较为流行的是近、中红外光谱测量方法。由于红外光谱方法原理清楚，硬件、软件的发展均比较成熟，实现起来也较方便，可直接测量组织或血管等部位，易于软件的发展均比较成熟，实现起来也较方便，可直接测量组织或血管等部位，易于实现体液成分的无创检测和多组分的同时测量，在生物医学领域已成功应用于血氧实现体液成分的无创检测和多组分的同时测量，在生物医学领域已成功应用于血氧饱和度的测量。所以红外光谱测量方法被认为是一种比较有应用前景的血糖无创检饱和度的测量。所以红外光谱测量方法
16、被认为是一种比较有应用前景的血糖无创检测技术。上世纪测技术。上世纪80年代，年代，Dahne首次提出了应用近红外分光原理进行人体血糖无首次提出了应用近红外分光原理进行人体血糖无创测量的方法，并申请了专利。目前，估计世界上有创测量的方法，并申请了专利。目前，估计世界上有100个以上的科研组正在就此个以上的科研组正在就此课题展开激烈的科研竞争，它们主要集中在美、日、德的大学或公司的研究所内，课题展开激烈的科研竞争，它们主要集中在美、日、德的大学或公司的研究所内，如美国如美国Ohio大学大学Gary W. Small研究组、研究组、Iowa大学大学Mark A. Arnold研究组在这方研究组在这方
17、面进行了大量的基础性研究。桑迪亚国立实验室与新墨西哥医科大学面进行了大量的基础性研究。桑迪亚国立实验室与新墨西哥医科大学Haaland为首为首的研究小组采用透射式，德国的的研究小组采用透射式，德国的Heise为首的研究小组采用反射式的测量方式进行为首的研究小组采用反射式的测量方式进行研究。随着有关理论研究的深入和光电子技术的不断发展，世界上已有几个课题组研究。随着有关理论研究的深入和光电子技术的不断发展，世界上已有几个课题组取得了一些可喜的结果。取得了一些可喜的结果。 在在1992年的年的Oak-Ridge会议上，美国的会议上，美国的Futrex公司展示了利用光吸收原理的血糖公司展示了利用光吸
18、收原理的血糖无创测量产品样机无创测量产品样机Dream Beam，这是世界上首次进行血糖无创伤测量仪器的样，这是世界上首次进行血糖无创伤测量仪器的样机展示。机展示。1994年在日本神户的第年在日本神户的第15次糖尿病会议上，有德国与韩国技术合作背景次糖尿病会议上，有德国与韩国技术合作背景的的MedScience公司也进行了血糖无创伤测量仪器样机展示。公司也进行了血糖无创伤测量仪器样机展示。1996年美国的年美国的Biocontrol技术公司推出了技术公司推出了Diasensor 1000型无创血糖仪。它只需将前臂放置在型无创血糖仪。它只需将前臂放置在仪器上，将红外光射入皮肤，接收并测量经过人体
19、组织的扩散反射光，在几分钟内仪器上，将红外光射入皮肤，接收并测量经过人体组织的扩散反射光，在几分钟内即显示出测量值。但是目前还没有任何一种无创血糖仪通过美国的即显示出测量值。但是目前还没有任何一种无创血糖仪通过美国的FDA认证，也认证，也可以说世界上还没有成功的血糖无创伤检测的商品，或者可实现临床精度意义下的可以说世界上还没有成功的血糖无创伤检测的商品，或者可实现临床精度意义下的成功的方法论。成功的方法论。 2. 无创伤检测研究进展无创伤检测研究进展血糖无创伤检测方法包括近红外光谱、中血糖无创伤检测方法包括近红外光谱、中(远远)红外光谱、拉曼红外光谱、拉曼光谱、光声光谱、光散射、毫米波检测、颜
20、色法、偏振光旋光和光谱、光声光谱、光散射、毫米波检测、颜色法、偏振光旋光和无线电阻抗法等。检测部位包括指尖、指肚、前额、手臂、耳垂、无线电阻抗法等。检测部位包括指尖、指肚、前额、手臂、耳垂、眼球等。检测介质包括血液、组织液、眼房水、汗水等。有体外眼球等。检测介质包括血液、组织液、眼房水、汗水等。有体外采集组织液检测和在体组织直接检测。分析人体体液如：唾液、采集组织液检测和在体组织直接检测。分析人体体液如：唾液、尿、汗、眼泪的方法成熟，然而体液中葡萄糖含量与血液中葡萄尿、汗、眼泪的方法成熟，然而体液中葡萄糖含量与血液中葡萄糖含量缺乏严格的对应关系，致使检测结果有时不能准确体现病糖含量缺乏严格的对
21、应关系，致使检测结果有时不能准确体现病理变化。在体组织检测是无创伤检测研究的主流。理变化。在体组织检测是无创伤检测研究的主流。无创伤检测的数据重现性、灵敏度、选择性、对个体的适应性无创伤检测的数据重现性、灵敏度、选择性、对个体的适应性等指标尚不如微创伤检测的结果。市场上还没有发现得到各国政等指标尚不如微创伤检测的结果。市场上还没有发现得到各国政府管理机构批准的商品仪器。无论是实验室研究，还是仪器的开府管理机构批准的商品仪器。无论是实验室研究，还是仪器的开发和验证都处于探索和改进阶段，成为各国的研究机构、集团公发和验证都处于探索和改进阶段，成为各国的研究机构、集团公司、大学的热门课题。司、大学的
22、热门课题。3.无创伤检测的研究方法无创伤检测的研究方法光谱学分析方法是无创伤检测血糖的主要研究方向。人体皮肤、光谱学分析方法是无创伤检测血糖的主要研究方向。人体皮肤、细胞、组织液、软组织和水分对近红外波段某些波长的光波吸细胞、组织液、软组织和水分对近红外波段某些波长的光波吸收较弱，该波段的光波可以深入人体组织几厘米深度，因此无收较弱，该波段的光波可以深入人体组织几厘米深度，因此无创伤光学方法的分析和测试多选取红外波段的光辐射为激发光创伤光学方法的分析和测试多选取红外波段的光辐射为激发光源。部分有机分子，例如肌红蛋白、血红蛋白、细胞色素在近源。部分有机分子，例如肌红蛋白、血红蛋白、细胞色素在近红
23、外区呈现微弱的透过特性，增加了获取血糖信息的难度。随红外区呈现微弱的透过特性，增加了获取血糖信息的难度。随着光电器件的更新以及信号多变量统计分析技术的进步，使得着光电器件的更新以及信号多变量统计分析技术的进步，使得在众多的干扰因素中提取血糖信息成为可能。无创伤检测人体在众多的干扰因素中提取血糖信息成为可能。无创伤检测人体血糖的研究通常采用由简到繁的研究体系，根据实验结果修正血糖的研究通常采用由简到繁的研究体系，根据实验结果修正检测装置，达到临床试用。下面介绍与无创伤检测相关的研究。检测装置，达到临床试用。下面介绍与无创伤检测相关的研究。3.1葡萄糖的吸收谱带葡萄糖的吸收谱带血液中的糖类主要是葡
24、萄糖，简称血糖。其分子式为血液中的糖类主要是葡萄糖，简称血糖。其分子式为C6H1206，包含有多个羟基，包含有多个羟基(O-H)和甲基和甲基(C-H)和羰基和羰基(-C=O)基基团团,都能够在近红外光谱区产生吸收，为利用近红外光谱测定葡都能够在近红外光谱区产生吸收，为利用近红外光谱测定葡萄糖提供了理论基础。皮肤和大多数组织一样，以葡萄糖和脂萄糖提供了理论基础。皮肤和大多数组织一样，以葡萄糖和脂肪作为能源物质。尤其在真皮乳头层中含有丰富的血管丛，通肪作为能源物质。尤其在真皮乳头层中含有丰富的血管丛，通过分析穿过皮肤的近红外光谱特征来测量血糖浓度，被认为是过分析穿过皮肤的近红外光谱特征来测量血糖浓
25、度，被认为是一种可行的血糖浓度测量方法。一种可行的血糖浓度测量方法。葡萄糖固体和水溶液是实验室中常用的研究对象。在葡萄糖葡萄糖固体和水溶液是实验室中常用的研究对象。在葡萄糖固体和葡萄糖溶液中所得的葡萄糖红外吸收的基频早已有报导。固体和葡萄糖溶液中所得的葡萄糖红外吸收的基频早已有报导。葡萄糖伸缩振动能产生很强的合频和倍频吸收带。葡萄糖水溶葡萄糖伸缩振动能产生很强的合频和倍频吸收带。葡萄糖水溶液的红外液的红外(2.0m-2.5m)波段有吸收峰，其光谱是唯一的，但葡波段有吸收峰，其光谱是唯一的，但葡萄糖红外区的合频和倍频光谱与水、脂肪和血红蛋白电子吸收萄糖红外区的合频和倍频光谱与水、脂肪和血红蛋白电
26、子吸收波段的几个合频和倍频频率相互重叠，被其它成分的光谱所覆波段的几个合频和倍频频率相互重叠，被其它成分的光谱所覆盖；有机混合物对在近红外区吸收谱带的重叠以及漫反射光谱盖；有机混合物对在近红外区吸收谱带的重叠以及漫反射光谱也不是各成分单独存在时光谱的迭加；组织对光的吸收和散射也不是各成分单独存在时光谱的迭加；组织对光的吸收和散射对葡萄糖测量也有影响；身体个体因素的影响以及定位偏移也对葡萄糖测量也有影响；身体个体因素的影响以及定位偏移也产生测量误差；等等因素都将影响近红外光谱学在血糖检测中产生测量误差；等等因素都将影响近红外光谱学在血糖检测中的应用。的应用。3.2 离体实验离体实验人工配制的混合
27、葡萄糖溶液是实验室进一步研人工配制的混合葡萄糖溶液是实验室进一步研究的对象。这些溶液相对血液或血浆还很简单，究的对象。这些溶液相对血液或血浆还很简单，组分通常不超过组分通常不超过5种，有必要研究更多组分的水溶种，有必要研究更多组分的水溶液来模拟血浆或血液系统。目前无创伤方法对成液来模拟血浆或血液系统。目前无创伤方法对成分从简单到复杂的水溶液中的葡萄糖浓度可以测分从简单到复杂的水溶液中的葡萄糖浓度可以测得相当准确。血清和全血是更为复杂的体系。得相当准确。血清和全血是更为复杂的体系。Cyril Petibois等人分别用干血清和全血样本的近等人分别用干血清和全血样本的近红外光谱测定葡萄糖，得到与传
28、统方法红外光谱测定葡萄糖，得到与传统方法(葡萄糖氧葡萄糖氧化化)测得的葡萄糖浓度高度相关的结果，表明用测得的葡萄糖浓度高度相关的结果，表明用FT-IR光谱或许是一种简单而精确的测定葡萄糖浓度光谱或许是一种简单而精确的测定葡萄糖浓度的方法，但是将它应用于临床检测还为时尚早。的方法，但是将它应用于临床检测还为时尚早。4.无创伤检测方法无创伤检测方法4.1 红外吸收光谱方法红外吸收光谱方法最有代表性的直接检测组织的方法是近红外吸收光谱法，包括最有代表性的直接检测组织的方法是近红外吸收光谱法，包括透射或漫反射测量。在近红外光的某些波段，葡萄糖具有较强的透射或漫反射测量。在近红外光的某些波段，葡萄糖具有
29、较强的吸收，同时水的吸收也大幅度地增强。水的强吸收使得透射光能吸收，同时水的吸收也大幅度地增强。水的强吸收使得透射光能量降低，穿透能力下降，光程较短，需要采用扩散漫反射测量方量降低，穿透能力下降，光程较短，需要采用扩散漫反射测量方式。在近红外光的短波长区域式。在近红外光的短波长区域(如如9001300nm)，葡萄糖的吸收，葡萄糖的吸收能力下降，同时水的吸收也大大减弱，透射光能量增加，有较长能力下降，同时水的吸收也大大减弱，透射光能量增加，有较长的光程，有利于测量灵敏度，可用透射测量方式。的光程，有利于测量灵敏度，可用透射测量方式。遵守朗伯遵守朗伯-比尔定律的吸收光谱分析，增大光源的光强并没有太
30、比尔定律的吸收光谱分析，增大光源的光强并没有太大的好处。红外吸收光谱分析的光源大多使用常规功率的溴钨灯。大的好处。红外吸收光谱分析的光源大多使用常规功率的溴钨灯。半导体或固体激光器以及各种可调谐激光器、发光二极管半导体或固体激光器以及各种可调谐激光器、发光二极管(LED)也是重要的近红外光源，用于血糖测定装置。检测器的光谱响应、也是重要的近红外光源，用于血糖测定装置。检测器的光谱响应、稳定性和灵敏度十分重要。二极管阵列、稳定性和灵敏度十分重要。二极管阵列、InGaAs和和PbS探测器都探测器都是常用的红外光谱检测器。光纤作为传导激发光和信号光的器件是常用的红外光谱检测器。光纤作为传导激发光和信
31、号光的器件可以简化透镜组成的光路系统，使检测装置更加灵活地用于无创可以简化透镜组成的光路系统，使检测装置更加灵活地用于无创伤检测过程。伤检测过程。人体组织其它组分的吸收光谱与血糖吸收相互重叠，从中提取血糖变化的微弱人体组织其它组分的吸收光谱与血糖吸收相互重叠，从中提取血糖变化的微弱信息是无创伤检测血糖的难点之一。为了从背景复杂、谱峰重叠的光谱数据中信息是无创伤检测血糖的难点之一。为了从背景复杂、谱峰重叠的光谱数据中提取特征信息提取特征信息,并建立定量模型并建立定量模型,须借助信号处理与多元统计方法。包括数据平须借助信号处理与多元统计方法。包括数据平滑以提高信噪比，导数光谱技术以消除基线平移与漂
32、移，多元线性回归滑以提高信噪比，导数光谱技术以消除基线平移与漂移，多元线性回归(MLR)、逐步回归逐步回归(SGR)、主成分回归、主成分回归(PCR)、偏最小二乘、偏最小二乘(PLS)【13-15】和人工神经】和人工神经网络网络(ANN)【16】等相关分析消除与葡萄糖无关的光谱变数，得出校正光谱。】等相关分析消除与葡萄糖无关的光谱变数，得出校正光谱。MLR、PCR和和PLS方法主要用于样品的质量参数与变量间呈线性关系的关联。方法主要用于样品的质量参数与变量间呈线性关系的关联。而而ANN等方法常用于非线性关系的关联。其中等方法常用于非线性关系的关联。其中PLS是近年来最常用的方法是近年来最常用的
33、方法,它它将已知的葡萄糖浓度的光谱组，用主因子分析作定量计算，对光谱矩阵进行特将已知的葡萄糖浓度的光谱组，用主因子分析作定量计算，对光谱矩阵进行特征向量分析，然后使用多元线性回归，找出极小的光谱变化和分析物浓度之间征向量分析，然后使用多元线性回归，找出极小的光谱变化和分析物浓度之间的关系，通过校正光谱和样品光谱的内积确定葡萄糖浓度。小波变换和傅立叶的关系，通过校正光谱和样品光谱的内积确定葡萄糖浓度。小波变换和傅立叶变换滤波也被用于无创伤检测血糖信号的滤噪和重叠峰分离【变换滤波也被用于无创伤检测血糖信号的滤噪和重叠峰分离【17-19】。美国】。美国VivaScan公司公司Hannu Harjun
34、maa等用神经网络处理红外光耳垂投射所得到的等用神经网络处理红外光耳垂投射所得到的数据，得到了与有创血糖仪读数相差正负数据，得到了与有创血糖仪读数相差正负l015的可接受范围。大多数商业的可接受范围。大多数商业化的血糖仪也有化的血糖仪也有15的允许误差范围。的允许误差范围。Christopher S. Mcnulty17等人分别等人分别运用小波分析和偏最小二乘法的方法对血糖的浓度进行分析运用小波分析和偏最小二乘法的方法对血糖的浓度进行分析,他们发现在他们发现在2200-2400nm处处,水对近红外光吸收相对较小水对近红外光吸收相对较小,并且在这段区域血糖有比较明显的吸并且在这段区域血糖有比较明
35、显的吸收峰。因此利用这段来进行分析。结果表明用小波分析的方法更适合于进行光收峰。因此利用这段来进行分析。结果表明用小波分析的方法更适合于进行光谱分析。偏最小二乘法、人工神经网络和小波变换是当前进行近红外光谱分析谱分析。偏最小二乘法、人工神经网络和小波变换是当前进行近红外光谱分析的常用方法。据报道使用的常用方法。据报道使用ANN法提取血糖信息要优于法提取血糖信息要优于PLS方法方法20。4.2 光声光谱方法光声光谱方法基于光热效应的光声光谱基于光热效应的光声光谱(photoacoustic,PA)无创伤人体无创伤人体血糖检测研究已经取得较大的成功。相对其它的光谱方法，表现出血糖检测研究已经取得较
36、大的成功。相对其它的光谱方法，表现出更吸引人的优点。它利用样品吸收光辐射之后产生的热效应信号与更吸引人的优点。它利用样品吸收光辐射之后产生的热效应信号与被测组分的相关关系确定被测组分的浓度。物质吸收光辐射后，发被测组分的相关关系确定被测组分的浓度。物质吸收光辐射后，发生无辐射跃迁时生无辐射跃迁时(振动和转动弛豫过程振动和转动弛豫过程)产生热效应。热效应引起介产生热效应。热效应引起介质膨胀产生声波，用微音器或压电晶体传感器检测，这就是光声光质膨胀产生声波，用微音器或压电晶体传感器检测，这就是光声光谱分析方法。谱分析方法。PA和常规红外光谱法的基本差别是检测入射光吸收的和常规红外光谱法的基本差别是
37、检测入射光吸收的后果。红外吸收光谱用光电传感器检测透过的光通量，然后与没有后果。红外吸收光谱用光电传感器检测透过的光通量，然后与没有样品时的光通量比较。这两个光通量之差太小或太大都将降低灵敏样品时的光通量比较。这两个光通量之差太小或太大都将降低灵敏度。若样品的吸收系数太小，透过的入射光和无样品时的入射光几度。若样品的吸收系数太小，透过的入射光和无样品时的入射光几乎同数量级，信号正比于淹没在强的激发光之内的微小变化，任何乎同数量级，信号正比于淹没在强的激发光之内的微小变化，任何杂散光和外界干扰都产生严重噪声。另外检测池和样品的漫反射、杂散光和外界干扰都产生严重噪声。另外检测池和样品的漫反射、散射
38、、不透明等特性都极大地影响检测的精确度。散射、不透明等特性都极大地影响检测的精确度。PA中光的吸收用中光的吸收用声传感器检测，信号来源于介质热膨胀压力波，直接正比于样品吸声传感器检测，信号来源于介质热膨胀压力波，直接正比于样品吸收的光，因此能测量吸收非常弱的组分。采用瞬时光辐射功率极高收的光，因此能测量吸收非常弱的组分。采用瞬时光辐射功率极高的可调谐激光器作为光声光源，可使的可调谐激光器作为光声光源，可使PA的检测灵敏度增加几个数量的检测灵敏度增加几个数量级级29，而增加光源的功率对于常规的吸收光谱的检测灵敏度没有，而增加光源的功率对于常规的吸收光谱的检测灵敏度没有太大的好处。太大的好处。PA
39、测量血糖的原理是利用近红外激光脉冲与组织相互作用测量血糖的原理是利用近红外激光脉冲与组织相互作用,组织内组织内部由于血糖成分分子的吸收作用而导致细微的局部变热部由于血糖成分分子的吸收作用而导致细微的局部变热,温度升高温度升高引起快速的热膨胀引起快速的热膨胀,从而使放置于组织表面的检测器能检测到超声从而使放置于组织表面的检测器能检测到超声压力波即所谓的光声信号。利用光声信号的幅度与吸收系数之间的压力波即所谓的光声信号。利用光声信号的幅度与吸收系数之间的关系可以检测组织内部血糖成分的含量。该方法具有灵敏性较高的关系可以检测组织内部血糖成分的含量。该方法具有灵敏性较高的优点优点,但其对组织内部结构的
40、变化比较敏感但其对组织内部结构的变化比较敏感,因而对检测器的要求较因而对检测器的要求较高。高。微音器的灵敏度较高，例如微音器的灵敏度较高，例如50mv/Pa，但是只能用于检测，但是只能用于检测气体声波。固体和液体的光声信号通过固气体声波。固体和液体的光声信号通过固(液液)/气界面传播到微音器，气界面传播到微音器，检测灵敏度度大大降低。此外，虽然微音器的灵敏度高，音频波段检测灵敏度度大大降低。此外，虽然微音器的灵敏度高，音频波段的干扰也较大，信噪比并不一定高。压电晶体的灵敏度一般低于的干扰也较大，信噪比并不一定高。压电晶体的灵敏度一般低于0.2mv/Pa，可以直接与人体，可以直接与人体(固体、液
41、体固体、液体)耦合，而且超声波段的干耦合，而且超声波段的干扰噪声相对较小，信噪比不一定很低。压电晶体是生物医学常用的扰噪声相对较小，信噪比不一定很低。压电晶体是生物医学常用的光声检测器。光声检测器。1993年英国的年英国的Mackenzie等人等人30首先把首先把PA用于血糖检测研究。用于血糖检测研究。之后之后Quan31、Christison32等人相继把光声光谱用于检测葡等人相继把光声光谱用于检测葡萄糖溶液和人的全血溶液中葡萄糖的浓度，据报道检测灵敏度可萄糖溶液和人的全血溶液中葡萄糖的浓度，据报道检测灵敏度可与当时一般医院化验室的生化酶化验法相当。几年后与当时一般医院化验室的生化酶化验法相
42、当。几年后,他们他们32利利用光声光谱检测方法以激光二极管用光声光谱检测方法以激光二极管(904nm)制成便携式仪器在医制成便携式仪器在医院里与常规的静脉血样检测方法作对比检测，二者的相关系数达院里与常规的静脉血样检测方法作对比检测，二者的相关系数达到到0.967。PA法对组织内部结构的变化比较敏感，因而对检测器法对组织内部结构的变化比较敏感，因而对检测器的要求较高。目前的要求较高。目前,光声光谱方法在离体研究方面非常活跃，仅有光声光谱方法在离体研究方面非常活跃，仅有少量在体研究结果发表少量在体研究结果发表33,34。据报道光声信号和血糖浓度之间。据报道光声信号和血糖浓度之间有极好的相关性，单
43、波长上的测量误差为有极好的相关性，单波长上的测量误差为1mmol/L。Machenzie等人等人35的统计数据分析说明了对于除了红外透射法之外的无创的统计数据分析说明了对于除了红外透射法之外的无创血糖检测方法的灵敏度优势。采用血糖检测方法的灵敏度优势。采用PA方法所报道的最好结果为方法所报道的最好结果为7.3mg/dl36。从发表的文献可以看出，。从发表的文献可以看出，PA用于人体血糖无创伤用于人体血糖无创伤检测，显现出其它光谱方法不具备的优点，但基础研究还不充分，检测，显现出其它光谱方法不具备的优点，但基础研究还不充分，有许多需要深入探讨和改进的空间。有许多需要深入探讨和改进的空间。5血糖检
44、测仪器概况血糖检测仪器概况5.1 减痛式和微创伤血糖检测仪减痛式和微创伤血糖检测仪血糖监测仪于血糖监测仪于1978年首次应用于临床年首次应用于临床80年代得到推广。随着年代得到推广。随着技术的进步，仪器的体积、操作步骤、检验速度和准确性都得到明技术的进步，仪器的体积、操作步骤、检验速度和准确性都得到明显的改善。美国糖尿病协会认为：在正确使用前提下血糖监测仪相显的改善。美国糖尿病协会认为：在正确使用前提下血糖监测仪相对准确，可用于指导糖尿病治疗。国外商品血糖监测仪的品牌繁多。对准确，可用于指导糖尿病治疗。国外商品血糖监测仪的品牌繁多。国内生产的血糖监测仪的种类相对较少，其工作原理与操作方式基国内
45、生产的血糖监测仪的种类相对较少，其工作原理与操作方式基本与国外产品相同。试条、试纸等消耗品的品质也能满足检测的要本与国外产品相同。试条、试纸等消耗品的品质也能满足检测的要求。求。5.2 无创性血糖检测仪无创性血糖检测仪世界上首次进行血糖无创伤测量仪器的样机展示是在世界上首次进行血糖无创伤测量仪器的样机展示是在1992年的年的Oak-Ridge会议上，由美国会议上，由美国Futrex公司设计的近红外血糖无创测量公司设计的近红外血糖无创测量产品产品Dream Beam。第一个送美国。第一个送美国FDA审核的是审核的是Integ公司设计的，公司设计的，利用波长利用波长10502450nm的的NIR透
46、射法检测血糖装置。透射法检测血糖装置。1998年年9月，月，Biocontrol Technology公司宣布，采用扩散反射方式测量前臂的公司宣布，采用扩散反射方式测量前臂的无创血糖监测系统无创血糖监测系统Diasensorl000(R)得到了得到了CE认证，并已经开始认证，并已经开始在欧洲试销。此后，应用其它原理和方法的仪器相继出现，但所有在欧洲试销。此后，应用其它原理和方法的仪器相继出现，但所有的在体检测血糖仪都作为辅助设施处于试用阶段，均未获得的在体检测血糖仪都作为辅助设施处于试用阶段，均未获得FDA认认可。可。三三 展望展望1.1 无创伤血糖检测的难点无创伤血糖检测的难点由于技术保密和
47、专利的限制，公开发表的文献不能反映当前最先由于技术保密和专利的限制，公开发表的文献不能反映当前最先进的研究水平，不过有一点很明确，所有无创检测人体血糖的方法进的研究水平，不过有一点很明确，所有无创检测人体血糖的方法和仪器都没有得到各国政府的批准，也没有正式用于临床和商品流和仪器都没有得到各国政府的批准，也没有正式用于临床和商品流通，停留在实验室探索、改进和临床试用阶段。通，停留在实验室探索、改进和临床试用阶段。各类以光的作用为基础的无创伤检测血糖的方法存在共同的难点：各类以光的作用为基础的无创伤检测血糖的方法存在共同的难点：血糖浓度变化产生的光谱信号与人体皮肤、其它组织、血液成份等血糖浓度变化
48、产生的光谱信号与人体皮肤、其它组织、血液成份等人体内非血糖组分的光谱信号重叠，而且远小于后者；人体皮肤、人体内非血糖组分的光谱信号重叠，而且远小于后者；人体皮肤、组织、血液成份、体温等又具有明显的个体差异和时变特点，很难组织、血液成份、体温等又具有明显的个体差异和时变特点，很难用统一的数学模型修正；检测部位难免存在无规则的光散射、漫反用统一的数学模型修正；检测部位难免存在无规则的光散射、漫反射等个体差异。射等个体差异。近红外光吸收方法的不利之处表现在近红外光吸收方法的不利之处表现在:(1)测量结果的重现性差测量结果的重现性差;(2)与葡萄糖相关的吸收信号弱与葡萄糖相关的吸收信号弱(约约0.1以
49、下以下);(3)血液中的红细胞对近血液中的红细胞对近红外光的强散射红外光的强散射;(4)血的粘稠性使光吸收偏离比尔血的粘稠性使光吸收偏离比尔-朗伯定律朗伯定律;(5)人体人体的辐射和温度对测量也有很大影响。的辐射和温度对测量也有很大影响。1.2 无创血糖测量技术的研究方向无创血糖测量技术的研究方向近红外吸收方面的研究仍然是主流。提高检测的灵敏度，在重近红外吸收方面的研究仍然是主流。提高检测的灵敏度，在重叠的光谱中提取微弱的血糖浓度信息叠的光谱中提取微弱的血糖浓度信息(包括多波长测量和数据分析包括多波长测量和数据分析方法方法)以及减小个体因素影响的标定措施是研究的主要方向。以及减小个体因素影响的
50、标定措施是研究的主要方向。光声光谱检测法引起越来越多的研究兴趣。除了灵敏度较高，光声光谱检测法引起越来越多的研究兴趣。除了灵敏度较高，由于检测原理不同，光声光谱响应具有与其它方法不同的特点。由于检测原理不同，光声光谱响应具有与其它方法不同的特点。例如：吸收光谱和光声光谱方法中，散射、反射与折射对检测结例如：吸收光谱和光声光谱方法中，散射、反射与折射对检测结果造成影响的方式不相同。吸收光谱中，检测信号是光的强度，果造成影响的方式不相同。吸收光谱中，检测信号是光的强度，各种无法收集的散射、漫反射、折射光直接影响到检测信号的幅各种无法收集的散射、漫反射、折射光直接影响到检测信号的幅值，而且人体的个体
