1、从从RCT到真实世界研究看到真实世界研究看高血压合并冠心病的优化治疗高血压合并冠心病的优化治疗 四川省医学科学院四川省医学科学院.四川省人民医院四川省人民医院 孔孔 洪洪中国有770万冠心病患者，合并高血压的比例高达60-70%冠心病合并高血压，10年发生主要心血管事件危险30%60-70%冠心病合并高血压患者1. 葛均波等主编. 内科学 (第8版). 北京：人民卫生出版. 2013: 2202. 中国高血压防治指南2010.很高危：很高危：10 年间发生主要心血管事件的危险年间发生主要心血管事件的危险30%指南要求高血压合并冠心病患者控制危险因素，改善预后产品产品氯沙坦氯沙坦厄贝厄贝沙坦沙坦
2、奥美奥美沙坦沙坦缬沙坦缬沙坦坎地坎地沙坦沙坦美卡素美卡素高血压高血压成人原发性高血压成人原发性高血压 伴高血压的伴高血压的2型糖尿病肾病型糖尿病肾病- -降低心降低心血管风险血管风险冠状动脉疾病冠状动脉疾病- 外周动脉疾病外周动脉疾病- 卒中卒中- 一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作- 伴靶器官损害的高危伴靶器官损害的高危2型糖尿病型糖尿病- 美卡素是唯一拥有“高血压”和“心血管保护”双适应症的ARB1. 氯沙坦钾片说明书 2.厄贝沙坦说明书 3. 奥美沙坦说明书 4. 缬沙坦说明书 5.坎地沙坦说明书 6.替米沙坦说明书. ONTARGET研究研究 (2008)TRANSCEND研究研究 (2
3、008)RCT研究研究真实世界研究真实世界研究加拿大加拿大(2013)：ARB预防糖尿病患者大血管并发症疗效比较研究预防糖尿病患者大血管并发症疗效比较研究台湾台湾(2014)：ARB降低全因死亡和特定原因死亡疗效比较研究降低全因死亡和特定原因死亡疗效比较研究获批“心血管保护”适应症源于美卡素众多心血管硬终点研究的支持ONTARGET研究研究 (2008)TRANSCEND研究研究 (2008)RCT研究研究真实世界研究真实世界研究加拿大加拿大(2013)：ARB预防糖尿病患者大血管并发症疗效比较研究预防糖尿病患者大血管并发症疗效比较研究台湾台湾(2014)：ARB降低全因死亡和特定原因死亡疗效
4、比较研究降低全因死亡和特定原因死亡疗效比较研究ONTARGET研究和TRANSCEND研究是美卡素的主要RCT研究*联合目前的最佳标准治疗 批准用于治疗高血压的最大剂量ONTARGETTRANSCENDn = 8,542替米沙坦80mg/d +安慰剂n = 8,576雷米普利10mg/d +安慰剂n = 2,972安慰剂*n = 2,954替米沙坦 80mg/d* 随机分组 (n=25,620)6 周时随访每6个月随访，共 5.5 年5.5 年筛选n = 8,502替米沙坦80mg/d +雷米普利10mg/dACEI耐受耐受ACEI不耐受不耐受随机分组 (n= 5,926)6 周时随访每6个月
5、随访，共 5.5 年美卡素 ONTARGET/TRANSCEND研究迄今规模最大的ARB心血管保护硬终点临床研究The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008; 372: 1174- 83 3. Teo K, et al. Am Heart J. 2004;148(1):52-61. 主要复合终点：心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院主要复合终点：心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院 次要复合终点：心血管死亡、心梗、卒中次要复合终点：心血管死亡、心梗、卒中患
6、者比例(%)*TIA：短暂性脑缺血发作患者比例(%)ONTARGET/TRANSEND入组广泛的心血管高危患者其中，冠心病患者1.9万人The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008; 372: 1174- 83Teo K, et al. Am Heart J. 2004;148(1):52-61.ONTARGETTRANSCEND入组入组1.9万冠心病患者，万冠心病患者，1.7万高血压患者万高血压患者P0.001累积心血管事件发生比例(%)22%安
7、慰剂雷米普利50010001500随访时间(天)*心血管死亡、心肌梗死、卒中HOPE研究证实，雷米普利较安慰剂显著研究证实，雷米普利较安慰剂显著降低心血管死亡、心梗、卒中风险降低心血管死亡、心梗、卒中风险22% ONTARGET研究证实，替米沙坦降低心血研究证实，替米沙坦降低心血管死亡、心梗、卒中风险与雷米普利一致管死亡、心梗、卒中风险与雷米普利一致RR：0.78；95CI：0.70-0.86P值用于非劣效性分析比较0.80.91.01.11.2主要复合终点心血管死亡、心梗、卒中，因心衰而住院次要终点(HOPE研究主要复合终点)心血管死亡、心梗、卒中P值0.0030.001替米沙坦更优雷米普利
8、更优ONTARGET：美卡素与雷米普利一样优秀降低高危患者心血管死亡、心梗、卒中风险22%S.Yusuf, et al. N Engl J Med. 2000;342(3):145-53.ONTARGET Investigators, et al. N Engl J Med. 2008;358(15):1547-59.ONTARGET：美卡素较雷米普利心血管事件及停药风险更低0.80.91.01.11.2Barrios V, et al. Lancet.2008;372:535-536 替米沙坦更优替米沙坦更优雷米普利更优雷米普利更优一级终点一级终点+停药率停药率一级终点一级终点替米沙坦替米沙
9、坦 vs. 雷米普利雷米普利RR(95%CI)P值值1.01(0.94-1.09)0.830.95(0.89-1.00)0.08102345安慰剂替米沙坦13%HR(95CI):0.87(0.76-1.00)；P=0.048随访时间(年)0安慰剂替米沙坦HR(95CI):0.92(0.81-1.05)；P=0.216102345随访时间(年)主要终点发生率次要终点发生率8%主要终点：主要终点：心血管死亡、心梗、卒中、心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院心衰住院次要终点：次要终点：心血管死亡、心梗、卒中心血管死亡、心梗、卒中(HOPE研究主要复合终点)心血管死亡、心梗、卒中TRANSCEND：在更强
10、化治疗的基础上，美卡素更多降低心血管死亡、心梗、卒中风险13%The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008; 372: 1174- 83随访时间(年)心梗事件累积发生率(%)27%012345HR(95CI):0.73(0.56-0.95)安慰剂(n=2551)替米沙坦(n=2547)P=0.02TRANSCEND最新(2014) 亚组研究显示，美卡素显著降低高血压患者心梗发生风险27%Foulquier S, et al. J Hypertens. 2014 Mar 11. Epub ahead of print高血压是心血管疾病的主要危险因素，TRANS
11、CEND研究中高血压患者占86%该亚组研究的主要目的为评估替米沙坦在高血压患者和非高血压患者中的疗效是否有差异研究结果显示，替米沙坦显著降低高血压患者心梗发生风险27%2013ESH/ESC指南正文中超过指南正文中超过10次次提到提到“ONTARGET” 一些荟萃分析认为一些荟萃分析认为ARB在预防心梗在预防心梗和全因死亡方面可能劣于和全因死亡方面可能劣于ACEI，但，但大型研究大型研究ONTARGET颠覆了这一假颠覆了这一假说说 ONTARGET研究显示，在主要心血研究显示，在主要心血管事件、卒中和全因死亡方面，管事件、卒中和全因死亡方面，ARB替米沙坦与替米沙坦与ACEI同等优秀同等优秀美
12、卡素心血管硬终点研究提升了高血压指南对ARB的推荐地位2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertensionONTARGET研究研究 (2008)TRANSCEND研究研究 (2008)RCT研究研究真实世界研究真实世界研究加拿大加拿大(2013)：ARB预防糖尿病患者大血管并发症疗效比较研究预防糖尿病患者大血管并发症疗效比较研究台湾台湾(2014)：ARB降低包括全因死亡和心血管死亡疗效比较研究降低包括全因死亡和心血管死亡疗效比较研究2013加拿大和2014台湾美卡素的真实世界研究药物n/N未校正危险比(95%
13、CI)已校正风险比 (95% CI)风险降低风险增加已校正风险比(95% CI)厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦坎地沙坦氯沙坦缬沙坦685/12691306/8182603/10940467/8411651/139621.00(参考)1.00(参考)0.78(0.68-0.89)0.85(0.74-0.97)1.04(0.93-1.16)0.99(0.89-1.11)1.00(0.89-1.13)0.93(0.83-1.05)0.84(0.75-0.93)0.86(0.77-0.96)0.51.02.015%复合终点发生风险复合终点发生风险复合终点：因心力衰竭、急性心肌梗死、卒中入院5.4万例的加拿大
14、真实世界研究：万例的加拿大真实世界研究：美卡素美卡素可显著降低可显著降低糖尿病患者因大血管并发症入院的风险达糖尿病患者因大血管并发症入院的风险达15%Antoniou T, et al. CMAJ. 2013 Jul 8加拿大一项基于人群的回顾性队列研究纳入54,186例糖尿病患者，评估不同ARB对糖尿病患者血管并发症的影响研究结果显示，与厄贝沙坦相比，替米沙坦可显著降低糖尿病患者因大血管并发症入院风险15%69万例的台湾真实世界研究：与氯沙坦相比，万例的台湾真实世界研究：与氯沙坦相比，美卡素美卡素组患者总死亡率显著降低组患者总死亡率显著降低7%Lin JW, et al. Hypertens
15、ion. 2014 Feb 10. Epub ahead of print总死亡率缬沙坦 vs. 氯沙坦厄贝沙坦 vs. 氯沙坦坎地沙坦 vs. 氯沙坦替米沙坦替米沙坦 vs. 氯沙坦氯沙坦0.700.800.901.001.101.201.30氯沙坦更好其他沙坦更好风险比 (95%置信区间)1.04 (1.02-1.06)0.96 (0.94-0.99)0.95 (0.92-0.99)0.93 (0.90-0.96)7% 台湾一项回顾性队列研究，纳入台湾国民健康保险数据库中690,463例起始处方ARB的患者，评估6种ARB对包括心血管死亡在内的总死亡率的影响 研究结果显示，与氯沙坦相比，替
16、米沙坦组患者总死亡率显著降低7%美卡素在高血压合并冠心病患者拥有充足循证证据替米沙坦是拥有死亡率与患病率最强终点循证的ARB患者例数患者例数MOSESROADMAPIRMAIDNTI-PRESERVESCOPECHARMRENAALELITEOPTIMMALLIFEVal-HeFTNAVIGATORVALIANTVALUETRANSCENDPROFESSONTARGETSchrader J, et al. Stroke. 2005;36:1218-1226；Haller H, et al. N Engl J Med 2011;364:907-17.；Parving HH, et al. N E
17、ngl J Med 2001;345:870-8；Lewis EJ, et al. N Engl J Med 2001;345:851-60；Massie BM, et al. N Engl J Med 2008;359:2456-67；Lithell H, et al. Journal of Hypertension2003,21:875886；Solomon SD, et al. Circulation. 2004;110:2180-2183；Brenner BM, et al.N Engl J Med 2001;345:861-9；Bertram Pitt, et al. Lancet1
18、997;349:74752除改善预后，指南同时也要求冠心病患者控制危险因素美卡素不仅有卓越的心血管保护，也持久控制血压EUPOASPIRE IV：冠心病患者高血压治疗控制率仅53%，仍有待提高所有患者：所有患者：53%男性：男性：53%，女性：，女性：54%血压控制率血压控制率我国门诊高血压患者总体血压达标率仅33.68%血压达标率林凡礼, 胡大一, 等. 中华高血压杂志. 2013; 2(21): 170-174采用多中心横断面临床流行病学调查，于采用多中心横断面临床流行病学调查，于2011-03-05，在全国，在全国31个城市中的个城市中的125家医院家医院(包括包括15家二甲医院和家二甲
19、医院和110家三甲家三甲医院医院)，对，对18岁的原发性高血压患者共岁的原发性高血压患者共4085例进行流行病学调查例进行流行病学调查参照参照中国高血压防治指南中国高血压防治指南2010，门诊患者血压达标的标准：，门诊患者血压达标的标准：65岁患者血压岁患者血压140/90mmHg，65岁患者，血压岁患者，血压150/90mmHg；伴发糖尿病或肾病患者血压；伴发糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg 晨峰血压升高，显著增加心脑血管事件，高血压合并冠心病患者更应持久控制血压日本即使诊室血压已达标的患者仍有61%清晨血压未达标1.Giles TD.J Hypertens Suppl. 2006
20、Apr;24(2)S11-6. 2.Ishikawa J, et al. Am J Hypertens. 2005 Jul;18(7)958-65.J- MORE研究：61%诊室血压已达标的患者，家测清晨血压未达标61%诊室血压已达标患者(BP140/90mmHg)家测清晨血压已达标患者(BP135/85mmHg)家测清晨血压未达标患者(BP135/85mmHg)纳入日本32家医院的969例接受稳定降压药物治疗的门诊高血压患者，在接受诊室血压测量的同时，患者还在清晨和夜间通过自测血压的方法监测血压我国三甲医院就诊的高血压患者中有54.5%清晨血压未达标*一般患者血压一般患者血压140/90 m
21、mHg，合并糖尿病患者血压合并糖尿病患者血压130/80 mmHg45.5%54.5%血压达标血压达标*清晨血压未达标清晨血压未达标汪宇鹏, 等. 中华心血管病杂志, 2013, 41( 7) : 587-589.收集2012年3至4月早晨7:0010:00之间在北京大学第三医院心内科门诊就诊的高血压患者的血压资料共2187例，探寻高血压患者清晨血压控制的现状和药物治疗方法MICADO I&II研究证实美卡素24小时持久降压优于缬沙坦MICADO I&II研究：一项多中心、双盲/模拟剂量滴定的随机对照试验，共纳入930例高血压患者随机分为替米沙坦80mg组，基线血压为149.1/93.4mmH
22、g或缬沙坦160mg组，基线血压为149.1/92.9mmHg。经6-8周的治疗后，比较两组的24小时ABPM值。结果显示，替米沙坦降压效果优于缬沙坦，两组均耐受良好给药后时间(h)用药6-8周后，24小时收缩压变化24小时平均收缩压降幅(mmHg)缬沙坦 160mg(n=431)替米沙坦80mg(n=437)24681012141618202224-14-12-10-8-6-4-20P=0.0095P=0.0126P=0.0066-16Lacourcire Y, et al. Blood Press Monit. 2004;9(4):203-10.Mallion J, et al. J Hu
23、m Hypertens. 1999;13(10):657-64.-18*246810121416182022240-2-4-6-8-10-12-14-16*氯沙坦50mg(n=50)替米沙坦40mg(n=52)*P0.05 vs 氯沙坦氯沙坦服药后时间(h)24小时平均收缩压降幅(mmHg)用药6周后，24小时收缩压变化美卡素 24小时持久降压优于氯沙坦一项多国家、多中心、双盲和双模拟的随机对照研究共纳入233例轻度至中度高血压患者在为期4周的单盲安慰剂导入期后，患者进入6周双盲治疗阶段，随机给予替米沙坦40mg(n=57)、替米沙坦80mg(n=54)、氯沙坦50mg(n=57)、或安慰剂(
24、n=55)治疗。比较各组24小时降压疗效和安全性。结果显示，替米沙坦降压效果优于氯沙坦，两组均能很好地耐受，不良反应为轻至中度，且大多数副作用被认为与研究药物无关美卡素的24小时半衰期和500L分布容积是持久降压、减少心脑血管事件的基础Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146Brunner. Lancet 2000;355:637645Kurtz.TW. J Hypertens.2004 ;22(12):2253-61 指南要求高血压合并冠心病患者24持久控制血压，降低心脑血管事件 美卡素在高危人群的RCT和真实世界研究都拥有充足心血管保护证据，是唯一拥有“高血压”和“心血管保护”双适应症的ARB 美卡素是高血压合并冠心病患者的优选ARB小 结
