1、1消化系统疾病的药物治疗炎症性肠病炎症性肠病Inflammatory bowel diseaseInflammatory bowel disease: : 一种病因不明的慢一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性病变，主要包括：性非特异性肠道炎症性病变，主要包括：v溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC)Ulcerative colitis, UC)v克罗恩病克罗恩病（Crohns disease)Crohns disease)23溃结和克罗恩病的异同点溃结和克罗恩病的异同点不同点不同点溃结溃结克罗恩病克罗恩病发病部位发病部位结肠，尤其是结肠，尤其是直肠、直肠、乙状
2、结肠乙状结肠全消化道，尤其是全消化道，尤其是回肠末端、回肠末端、大肠大肠病变深度病变深度局限于粘膜表层局限于粘膜表层累及肠壁全层累及肠壁全层病变特点病变特点弥漫、连续弥漫、连续阶段性，鹅卵石样阶段性，鹅卵石样临床表现临床表现腹痛、腹泻、粘液腹痛、腹泻、粘液脓血便脓血便腹痛、腹泻、瘘管、肠梗阻、腹痛、腹泻、瘘管、肠梗阻、不同程度全身症状不同程度全身症状相同点相同点发病地域、流行病学相同；都有慢性、自发性、发病地域、流行病学相同；都有慢性、自发性、间歇发作病程；二者间歇发作病程；二者5-10%5-10%重叠；病因、治疗基本重叠；病因、治疗基本相同相同45病因及发病机制病因及发病机制1. 1. 免疫
3、反应免疫反应v常并发常并发自身免疫病自身免疫病；免疫抑制剂有效免疫抑制剂有效v60-85%60-85%患者患者自身抗体阳性自身抗体阳性：抗结肠上皮细胞抗体、：抗结肠上皮细胞抗体、抗中性粒细胞质抗体（抗中性粒细胞质抗体（ANCAANCA）等）等v细菌产物细菌产物慢性刺激粘膜免疫系统，致粘膜屏障缺陷，慢性刺激粘膜免疫系统，致粘膜屏障缺陷，内毒素易吸收，局部炎症细胞浸润，细胞因子释放，内毒素易吸收，局部炎症细胞浸润，细胞因子释放，炎症介质和抗炎症介质失衡炎症介质和抗炎症介质失衡v食物过敏食物过敏可能是加重因素可能是加重因素62. 2. 感染：感染：v至今至今未发现未发现特异的、单纯的微生物感染因子与
4、炎特异的、单纯的微生物感染因子与炎性肠病的恒定或直接因果关系性肠病的恒定或直接因果关系v有关但不确定的病原体有关但不确定的病原体：副结核杆菌、麻疹病毒、：副结核杆菌、麻疹病毒、李斯特菌等李斯特菌等v菌群失调可能参与了炎性肠病的发病：菌群失调可能参与了炎性肠病的发病：细菌及产细菌及产物诱导肠粘膜免疫功能失衡物诱导肠粘膜免疫功能失衡7 3. 3. 遗传因素遗传因素v一级亲属患病率显著一级亲属患病率显著高于高于普通人群普通人群v家族中家族中多个成员多个成员患病患病v同卵双胎同患病同卵双胎同患病：UC 20%UC 20%，克罗恩病，克罗恩病50%50%v发病率差异发病率差异：白：白 黑黑 黄；犹太人黄
5、；犹太人 非犹太人非犹太人v发现了相关基因发现了相关基因：1616、5 5、1010号染色体上分别发现号染色体上分别发现CARD15/NOD2CARD15/NOD2基因，基因， OCTNOCTN基因，基因，GLD5GLD5基因与炎基因与炎性肠病有关性肠病有关84. 4. 环境因素：环境因素：高糖饮食、人造奶油、长期服用泻药高糖饮食、人造奶油、长期服用泻药等可能参与致病；吸烟使克罗恩病恶化，减轻等可能参与致病；吸烟使克罗恩病恶化，减轻UCUC5. 5. 精神因素：精神因素：仅为加重因素。精神障碍相关的自主仅为加重因素。精神障碍相关的自主神经功能失调可引发消化道功能亢进，平滑肌痉神经功能失调可引发
6、消化道功能亢进，平滑肌痉挛，血管收缩，组织缺血，毛细血管通透性增加挛，血管收缩，组织缺血，毛细血管通透性增加而致炎症和溃疡而致炎症和溃疡9临床表现临床表现（一）症状和体征（一）症状和体征1. 1. 消化系统表现：消化系统表现：v腹泻腹泻：70-90%70-90%患者；患者； 2-42-4次次/d/d或或1010次次/d/dv腹痛腹痛：50-90%50-90%患者；隐痛患者；隐痛/ /阵发绞痛，便后缓解阵发绞痛，便后缓解v腹部包块腹部包块：1/31/3克罗恩病克罗恩病v瘘管形成瘘管形成：克罗恩病的特征表现：克罗恩病的特征表现v其他其他：恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀等：恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀
7、等102. 2. 全身表现全身表现v发热发热：1/31/3，中低度，间歇性；重者高热，中低度，间歇性；重者高热v营养及代谢障碍营养及代谢障碍：减重、生长迟缓、电解质紊：减重、生长迟缓、电解质紊乱、低蛋白血症、贫血乱、低蛋白血症、贫血113. 3. 肠外表现肠外表现v骨、关节病变骨、关节病变：最常见的肠外表现；关节炎、强直：最常见的肠外表现；关节炎、强直性脊柱炎、骶髋关节炎等性脊柱炎、骶髋关节炎等v皮肤和粘膜皮肤和粘膜：坏疽性脓皮病、结节性红斑、鹅口疮，：坏疽性脓皮病、结节性红斑、鹅口疮，口腔的阿弗他溃疡、牙龈炎、口面部肉芽肿病、肉口腔的阿弗他溃疡、牙龈炎、口面部肉芽肿病、肉芽肿性腮腺炎等芽肿性
8、腮腺炎等v循环系统：循环系统：血栓形成及血栓栓塞性病变，心肌炎、血栓形成及血栓栓塞性病变，心肌炎、心内膜炎等心内膜炎等v其他其他：胰腺炎、肾小球肾炎、桥本病、运动神经元：胰腺炎、肾小球肾炎、桥本病、运动神经元疾病等疾病等12（二）分型：（二）分型：v根据病变范围，根据病变范围，UCUC可分为可分为：直肠炎、直肠乙：直肠炎、直肠乙状结肠炎、左半状结肠炎、左半/ /右半结肠炎、全结肠炎右半结肠炎、全结肠炎v根据病情活动性分为根据病情活动性分为：v初发性初发性：首次发病：首次发病v急性暴发性急性暴发性：起病急骤、腹部和全身表现严重，：起病急骤、腹部和全身表现严重，易发生大出血和其他并发症易发生大出血
9、和其他并发症v慢性复发性慢性复发性：最常见。病变范围小，症状轻，常：最常见。病变范围小，症状轻，常反复发作，但有缓解期反复发作，但有缓解期v慢性持续性慢性持续性：范围广，持续半年以上：范围广，持续半年以上13v根据病情轻重根据病情轻重UC UC 分：分：临床表现临床表现轻度轻度重度重度腹泻腹泻466次次/d/d腹痛腹痛无或轻无或轻重重血便血便少或无少或无肉眼可见肉眼可见体温体温一般正常一般正常3838以上以上血沉血沉(mm/h)(mm/h)303030白蛋白白蛋白(g/L)(g/L)35353080807066时溶解，使时溶解，使5-5-ASAASA在末端回肠及结肠中缓慢释放，在末端回肠及结肠
10、中缓慢释放，800800相当于相当于SASP SASP 1.51.52.02.0； PentasaPentasa( (颇得斯安颇得斯安) )：系：系5-5-ASAASA微颗粒，包以半渗透性的微颗粒，包以半渗透性的乙基纤维素，对结肠病变疗效尤佳乙基纤维素，对结肠病变疗效尤佳( (每日每日3 3次，每次次，每次0.50.5g)g)，是是另一种缓慢释放形式的另一种缓慢释放形式的5-5-ASAASA，1.51.5相当于相当于SASP SASP 3 3。20炎症性肠病炎症性肠病- -氨基水杨酸制剂氨基水杨酸制剂 奥柳氮奥柳氮 ( (OlsalazineOlsalazine) )：其结构中由重氮键取代磺胺
11、吡啶其结构中由重氮键取代磺胺吡啶，并结合两分子，并结合两分子5 5- -ASAASA，药物到达结肠后在肠菌的重氮还原药物到达结肠后在肠菌的重氮还原酶作用下，破坏重氮键分解出酶作用下，破坏重氮键分解出5 5- -ASAASA，因此，该药在结肠中因此，该药在结肠中产生很高浓度的产生很高浓度的5 5- -ASAASA，疗效确切疗效确切； 巴柳氮巴柳氮( (BalsalazideBalsalazide) ) 将将5-5-ASAASA以重氮基连接在不起作以重氮基连接在不起作用的携带物上的化合物，这种新的用的携带物上的化合物，这种新的5-5-ASAASA化合物同样需要经化合物同样需要经细菌的偶氮基还原酶降
12、解，方可释放出细菌的偶氮基还原酶降解，方可释放出5-5-ASAASA。 肠炎复肠炎复( (salofalksalofalk) )： 5-ASA5-ASA和碳酸钠、甘油混合成片，和碳酸钠、甘油混合成片，外包树脂外包树脂( (EudragitEudragit-L-L) )，作用介于，作用介于PentasaPentasa和第二代新型和第二代新型ASAASA制剂制剂AcacolAcacol之间；之间； 750750相当于相当于1.51.52.02.0，也是，也是5-5-缓释剂。缓释剂。 AcacolAcacol：5-ASA5-ASA包以树脂包以树脂( (EudragitEudragit-S)-S)。2
13、12. 2. 肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（GCSGCS）v机制机制：非特异性抗炎和抑制免疫：非特异性抗炎和抑制免疫v适应症适应症：对氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻中度患者，：对氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻中度患者，尤其对重症和爆发性尤其对重症和爆发性UCUC和克罗恩病严重活动前和克罗恩病严重活动前首首选，尤其新剂型布地奈德选，尤其新剂型布地奈德v不良反应不良反应：类肾上腺皮质功能亢进综合征、诱发加：类肾上腺皮质功能亢进综合征、诱发加重感染重感染/ /溃疡、精神行为异常、骨质疏松等溃疡、精神行为异常、骨质疏松等223. 3. 免疫抑制剂免疫抑制剂v硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素硫唑嘌呤、巯嘌呤
14、、甲氨蝶呤、环孢素v新药他克莫司新药他克莫司(tacrolimus) (tacrolimus) ： 抑制抑制T T细胞反应，阻细胞反应，阻断巨噬细胞与断巨噬细胞与T T细胞间的相互作用，使细胞间的相互作用，使T Th h细胞对细胞对IL-1IL-1的刺激失去应答，从而丧失产生的刺激失去应答，从而丧失产生IL-2IL-2的能力的能力v适应症：适应症：主用于克罗恩病；也用于顽固性溃结主用于克罗恩病；也用于顽固性溃结v特点：特点：起效慢，毒性大；最主要的副作用是骨髓抑起效慢，毒性大；最主要的副作用是骨髓抑制；需要定期查血常规和肝功能制；需要定期查血常规和肝功能234. 4. 抗菌药物：抗菌药物：v不
15、能单独用于炎性肠病不能单独用于炎性肠病v主要用于主要用于重症或有中毒性巨结肠的重症或有中毒性巨结肠的UCUC或克罗恩或克罗恩病有肛周或结肠病变者病有肛周或结肠病变者v甲硝唑最常用甲硝唑最常用；氨基糖苷类、三代头孢菌素类、；氨基糖苷类、三代头孢菌素类、喹诺酮类可选用喹诺酮类可选用245. 5. 微生态制剂：微生态制剂：v菌群失调和肠腔内抗原刺激是炎性肠病触发和菌群失调和肠腔内抗原刺激是炎性肠病触发和复发的重要原因复发的重要原因v恢复正常菌群，下调免疫反应，可到达控制肠恢复正常菌群，下调免疫反应，可到达控制肠道炎症及维持缓解的目的道炎症及维持缓解的目的我国批准的有益菌：乳酸杆菌、双歧杆菌、粪链球菌
16、、枯草杆菌、肠球菌等。256. 6. 生物制剂：生物制剂：vInfliximabInfliximab：重组人鼠嵌合抗：重组人鼠嵌合抗TNF-TNF- 单抗，用于单抗，用于常常规治疗无效规治疗无效的慢性活动性克罗恩病和活动性瘘管形的慢性活动性克罗恩病和活动性瘘管形成的中重度克罗恩病成的中重度克罗恩病vCDP571CDP571：重组人源化：重组人源化TNF-TNF- 单抗，研究中单抗，研究中vNatalizumabNatalizumab：重组：重组IgG4IgG4人源性单抗，阻止白细胞人源性单抗，阻止白细胞的集聚和黏附，抑白细胞游出的集聚和黏附，抑白细胞游出 。v干扰素干扰素- - ：对：对激素难
17、治性激素难治性活动性活动性UCUC可能有效可能有效267. 7. 中药治疗：中药治疗：v活动期活动期：清热、解毒剂：清热、解毒剂白头翁汤、葛根荃连汤、白头翁汤、葛根荃连汤、香连丸加减香连丸加减v缓解期缓解期：健脾益胃：健脾益胃参荃白术散、归茂六君子汤加参荃白术散、归茂六君子汤加减减v常用灌肠中药制剂常用灌肠中药制剂：锡类散、冰硼散等：锡类散、冰硼散等27（二）治疗药物选用（二）治疗药物选用1. 1. 溃疡性结肠炎的治疗溃疡性结肠炎的治疗（1 1）诱导缓解）诱导缓解v轻中度轻中度: : SASP/5-ASASASP/5-ASA口服或灌肠口服或灌肠 磺胺过敏或磺胺过敏或SASPSASP毒副作用：毒
18、副作用：选选5-ASA5-ASA 疗效不佳疗效不佳：改口服改口服GCSGCS 左半结肠炎：左半结肠炎：5-ASA5-ASA栓或栓或SASPSASP保留灌肠，无效改保留灌肠，无效改GCS+-GCS+-甲硝唑保留灌肠；可加用中药；疗程甲硝唑保留灌肠；可加用中药；疗程15d15d，可重复；坚持可重复；坚持0.5-1y0.5-1y复发率低复发率低 广泛性广泛性UCUC：可一开始即口服激素可一开始即口服激素28v重度重度UCUC： 支持疗法：支持疗法：补充液体和电介质，必要时皮下注射补充液体和电介质，必要时皮下注射肝素防栓塞，停用抗胆碱能、止泻、肝素防栓塞，停用抗胆碱能、止泻、NSAIDsNSAIDs和
19、阿和阿片类药片类药 大剂量大剂量GCSGCS：先静脉后口服，控制症状后减量维先静脉后口服，控制症状后减量维持半年持半年 免疫抑制剂：免疫抑制剂：无效或激素依赖者无效或激素依赖者 抗菌药：抗菌药：合并高热、腹膜征或中毒性巨结肠者，合并高热、腹膜征或中毒性巨结肠者，加用三代头孢菌素和甲硝唑加用三代头孢菌素和甲硝唑 手术：手术：3d3d大量大量GCSGCS无效的中毒性巨结肠或无效的中毒性巨结肠或7-107-10治治疗无效的爆发性结肠炎及并发症疗无效的爆发性结肠炎及并发症29(2) (2) 维持缓解维持缓解v适应症：适应症：除初次轻度发作或病变局限，除初次轻度发作或病变局限，且经初始治疗获得完全缓解者
20、外的所有且经初始治疗获得完全缓解者外的所有患者患者vSASP/5ASA SASP/5ASA 半量维持至少半量维持至少1y 1y 302. 2. 克罗恩病的治疗克罗恩病的治疗轻中度轻中度: SASP/5-ASA: SASP/5-ASA，甲硝唑，环，甲硝唑，环丙沙星丙沙星重度重度: : 营养支持治疗；营养支持治疗；GCSGCS，免疫，免疫抑制剂抑制剂活动期治疗活动期治疗并发症：手术并发症：手术维持治疗维持治疗5-ASA+5-ASA+免疫抑制剂免疫抑制剂 维持剂量减半维持剂量减半31（三）特殊患者用药（三）特殊患者用药v老年人：老年人：慎重选用慎重选用GCSGCS和免疫抑制剂和免疫抑制剂v儿童：儿童：无特异无特异v孕妇：孕妇： 尽量避免疾病活动期受孕尽量避免疾病活动期受孕 一般诊治措施均适宜妊娠患者一般诊治措施均适宜妊娠患者 尽量少接触射线和免疫抑制剂尽量少接触射线和免疫抑制剂v哺乳妇女：哺乳妇女：无特异无特异3233思考题思考题1.1. 溃疡性结肠炎的治疗药物有哪些？其机制是溃疡性结肠炎的治疗药物有哪些？其机制是什么？什么？2.2. 溃疡性结肠炎的维持治疗方案？溃疡性结肠炎的维持治疗方案？3.3. 简述克罗恩病的药物治疗方案。简述克罗恩病的药物治疗方案。34352022-7-1236.
