1、特殊人群的疼痛管理特殊人群的疼痛管理目录目录 特殊人群的定义及流行病学 老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策 指南及权威文献对特殊人群疼痛管理的指导 丁丙诺啡透皮贴剂简介 丁丙诺啡透皮贴剂在特殊人群疼痛治疗中的优势特殊人群的定义特殊人群的定义 特殊人群是指:具有特殊的生理、心理特点.在特殊环境中，自我保护能力较差，容易受到各种有害因素的影响，患病率较高的人群。主要包括老年人、孕妇、儿童等。需要合理用药的特殊人群需要合理用药的特殊人群1老年患者3轻、中度肝功能不全患者2肾功能不全患者特殊人群的流行病学特殊人群的流行病学未来15年，美国老年人（65岁）人口增长将超过80%，占总人口的近20%1老年患
2、者受疾病疼痛的困扰：骨关节炎、退行性关节病变、类风湿病变、癌症、带状疱疹后神经痛、纤维肌痛、糖尿病性病变1每年有6800万人受到慢性疼痛的困扰，其中25%是老年人2持续性疼痛的人数在38%-50%，约有1/7的住院人群存在持续性的重度疼痛21.Atkinson TJ.et al.Clinical therapeutics.2013;35(11):1669-892.Pergolizzi J,et al.Pain Pract 2008;8:287-313.流行病学流行病学在英国，约有20%的人存在慢性疼痛3，50%老年人受到疼痛的困扰265%的住院人群是65岁以上的老年人，占用了40%的基层医疗支
3、出和绝大多数的长期住院治疗及社区卫生服务1随着年龄的增长，骨关节炎（OA）和风湿性关节炎（RA）成为最主要的引起疼痛的病因31.Abdulla A.et al.Age and ageing 2013;42 Suppl 1 i1-572.Pergolizzi J,et al.Pain Pract 2008;8:287-313.3.Gallagher AM.et al.Clinical therapeutics.2009;31(8):1707-15 目录目录 特殊人群的定义及流行病学 老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策 指南及权威文献对特殊人群疼痛管理的指导 丁丙诺啡透皮贴剂简介 丁丙诺啡透皮贴剂
4、在特殊人群疼痛治疗中的优势老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策（一）：老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策（一）：用药依从性和中枢神经系统毒性问题用药依从性和中枢神经系统毒性问题许多老年患者因为病理或药物原因导致认知损害、意识模糊、记忆丧失等问题，同时老年患者的视力和听力也发生障碍，导致对药物的依从性差，对疼痛的描述出现困难，用药后不良反应增加等问题阿片类药物长期大剂量应用可能导致中枢神经系统毒性，包括幻觉、意识模糊、认知丧失缓释制剂可以减少用药频率，提高患者用药的依从性。透皮制剂在提高依从性透皮制剂在提高依从性的同时，还适用于吞咽困难的患者和胃肠道功能损伤的的同时，还适用于吞咽困难的患者和胃肠道
5、功能损伤的患者患者吗啡和其他的阿片类药物（除丁丙诺啡外）可能会增加骨折风险。丁丙诺啡的中枢神经系统效应最低，很少发生1 丁丙诺啡不会增加中枢神经系统毒性，是老年患者首选的阿片类丁丙诺啡不会增加中枢神经系统毒性，是老年患者首选的阿片类药物药物1.Vestergaard P,Rejnmark L,Mosekilde L.Fracture risk associated with the use of morphine and opiates.J Intern Med.2006;260:7687.老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策（二）：老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策（二）：药物动力学的改变药物
6、动力学的改变 老年人由于生理功能的退行性改变，药物进入机体后的动力学行为（吸收、分布、代谢和排泄）随之发生变化，从而影响靶器官或组织中的药物浓度以及有效浓度的持续时间，引起疗效的变化且可能出现不良反应Joseph Pergolizzi,MD et al,Opioids and the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly:Consensus Statement of an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World
7、Health Organization step III Opioids(Buprenorphine,Fentanyl,Hydromorphone,Methadone,Morphine,Oxycodone).Pain Practice,Volume 8,Issue 4,2008 287313.年龄增加对药物吸收的影响年龄增加对药物吸收的影响 胃酸缺乏及pH升高 胃排空速率减慢 老年人的胃排空速率减慢，使药物进入小肠延迟，药物的吸收速率常数Ka 和血药峰浓度Cmax减小，吸收半衰期t1/2(a)和达峰时间tmax延长，从而影响药物的疗效。胃肠活动程度和吸收面积降低 胃肠及肝血流减少 年龄增加对药
8、物代谢的影响年龄增加对药物代谢的影响 肝脏是药物代谢的主要器官，随着年龄增加，功能性肝细胞数量减少，肝微粒体酶活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少。老年人对药物的代谢较青年人慢，药物的半衰期延长，药物消除率降低 因此，主要经肝脏代谢的药物（如利多卡因、普萘洛尔、洋地黄毒苷等）给予老年人时，给药剂量应为青年人的1/22/3 需注意的是，常规的肝功能检查并不能反映老年人肝脏代谢药物能力的变化，肝功能正常时不一定说明代谢药物能力正常年龄增加对年龄增加对药物药物排泄排泄的的影响影响 肾脏是药物及其代谢物排泄的主要器官。随年龄增加，肾血流量减少（每年约减少12%），肾小球滤过率降低，肾小管的主动分泌功能和
9、重吸收功能降低，药物消除变慢，消除半衰期延长，易在体内蓄积而造成中毒老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策（三）：（三）：药物相互作用的问题药物相互作用的问题 老年患者可能患有多种基础疾病，需要服用多种药物，老年患者每天平均要服用2-4种不同的药物，增加了出现药物相互作用的几率，从而增加了不良事件出现的风险 上述因素导致老年患者治疗窗变窄，平衡药物疗效和不良反应的困难性增加目录目录 特殊人群的定义及流行病学 老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策 指南及权威文献对特殊人群疼痛管理的指导 丁丙诺啡透皮贴剂简介 丁丙诺啡透皮贴剂在特殊人群疼痛治疗中的优势20022002年
10、美国老年学会：年美国老年学会：老年患者选择镇痛药物的原则老年患者选择镇痛药物的原则选择最小侵入性的给药途径如果可能，选择缓释制剂一次只选择一种药物，低剂量起始，缓慢滴定在加入新的药物前保持足够长的间隔，以确保评估药物的有效性在治疗过程中要保持持续监测，根据药物的有效性和不良反应及时调整必要时可在阿片类药物之间进行轮换20082008年年WHO WHO III III阶梯镇痛药物阶梯镇痛药物老年人用药共识老年人用药共识解读解读丁丙诺啡可作为老年患者用药的首选丁丙诺啡可作为老年患者用药的首选美国约翰霍普金斯大学美国约翰霍普金斯大学德国德国汉堡大学埃普多夫医院临德国德国汉堡大学埃普多夫医院临床床药理
11、学和毒理学研究所药理学和毒理学研究所英国莱顿医学科学研究中心英国莱顿医学科学研究中心土耳其伊斯坦堡大学医学院土耳其伊斯坦堡大学医学院比利时安特卫普大学疼痛诊疗中心比利时安特卫普大学疼痛诊疗中心1.Marcum ZA,Hanlon JT.Commentary on the new American Geriatric Society Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults.Am J Geriatr Pharmacother.2012 Apr;10(2):151-9.2.American
12、 Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel.American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults.J Am Geriatr Soc.2012 Apr;60(4):616-31.2012年美国老年病学会指南 老年患者是使用NSAIDs高危人群，被列于“避免使用的药物”列表中，并且NSAIDs药物会与心衰、慢性肾衰及消化性溃疡等疾病发生相互作用1；NSAI
13、Ds药物具有增加老年患者消化道出血和溃疡的风险或诱发新的溃疡2；NSAIDs药物和COX-2抑制剂具有潜在的液体潴留作用，可导致心衰加重2。20092009美国老年医学协会美国老年医学协会AGS.J Am Geriatr Soc 2009;57:13311346.老年老年患者患者持续性持续性疼痛药物疼痛药物治疗的治疗的指南建议指南建议,对于年龄对于年龄7575岁的老年患者岁的老年患者：-非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂,需非常谨慎且仅用于高度选择性的个体-伴有中到重度疼痛、疼痛相关功能障碍或生活质量下降的所有老年患者,都应考虑使用阿片类药物治疗目录目录 特殊人群的定义及流行病学 老
14、年患者疼痛管理所面临的挑战及对策 指南及权威文献对特殊人群疼痛处理的指导 丁丙诺啡透皮贴剂简介 丁丙诺啡透皮贴剂在特殊人群疼痛治疗中的优势丁丙诺啡透皮贴剂丁丙诺啡透皮贴剂 通用名称：丁丙诺啡透皮贴剂 适应症：用于非阿片类止痛剂不能控制的慢性疼痛 规格：丁丙诺丁丙诺啡的化学结构啡的化学结构 阿片受体部分激动剂 分子式：C29H41NO4 分子量：467.6 合成的阿片类镇痛药，又名“布诺啡”、“叔丁啡”，系蒂巴因衍生物，结构与吗啡类似1.Johnson RE,et al.J Pain Symptom Manage 2005;29:297326.2.http:/en.wikipedia.org/w
15、iki/Morphine丁丙诺啡药物特点丁丙诺啡药物特点1 1 代谢与排泄 丁丙诺啡经过肝脏代谢，其作用强度和作用时间在肝脏损害患者中可能会受到影响1 丁丙诺啡可经肝肠循环吸收。70%的丁丙诺啡及其代谢产物经粪便排泄，其余经尿液排泄2 肾损害不能显著影响丁丙诺啡的药代动力学2,31.Norspan SMPC2.Nalini V,Roberta LH.Clin Inter in Aging 2008:3(3)421-4303.Norspan IB.2007.version:7.丁丙诺啡药物特点丁丙诺啡药物特点2 2 作用时间长与阿片受体亲和力高，解离慢1 镇痛效力高当量剂量镇痛强度是吗啡的30-
16、60倍2 低血药浓度即能达到有效有效镇痛只需占用5%-10%的可用受体即可提供有效镇痛31.Kay B.A double-blind comparison of morphine and buprenorphine in the prevention of pain after operation.Br J Anaesth 1978;50:6056092.Twycross R,Wilcock A.Palliative Care Formulary.2nd Edition.Oxon:Radcliffe Medical Press Ltd;2002:171.3.Vadivelu N,Hines R
17、L.Buprenorphine:a unique opioid with broad clinical applications.J Opioid Manag 2007;3:4958.丁丙诺丁丙诺啡药物特点啡药物特点3 3 良好的耐受性和安全性1在人类可接受的剂量范围内，镇痛效应没有“天花板”效应，呼吸抑制存在“天花板”效应不会引起阿片受体最大反应，与阿片类完全激动剂相比，具有更少的阿片类药物不良反应和更低的滥用风险从阿片受体解离慢，在停止用药后，与阿片受体完全激动剂相比，引发阿片类药物戒断症状的可能性更小1.Johnson RE,Fudala PJ,Payne R.Buprenorphine
18、:Considerations for pain management.J Pain Symptom Manage 2005;29:297326.丁丙诺啡透皮贴丁丙诺啡透皮贴剂结构剂结构 机械破坏贴剂不会引起贴片中有效成分的流失 药物过量的风险很小 活性成分的丢失风险很小为维持为维持疼痛疼痛控制，对镇痛药物的要求控制，对镇痛药物的要求 保证血浆浓度维持在稳定的水平，从而提供有效的和长效的疼痛缓解目的，避免因不达标的血浆水平而导致治疗不足 避免过高的血药浓度，从而减少不良反应 提供长时间的镇痛效果，从而减少给药频率 利用快速释放制剂，从而快速缓解疼痛 定期给药、口服首选（与肠外给药相比）Kusn
19、ik S,Likar R,Sittl R.Expert Rev Clin Pharmacol 2008;1:729736.透皮给药制剂的优势透皮给药制剂的优势 透皮给药制剂几乎达到了上述的要求，与口服给药和场外给药相比，还具有一些其他的优势非侵入性缓慢持续释放进入全身循环在较长时间内保证恒定的血浆药物水平避免了口服的低吸收问题避免了肝脏的首过效应和低生物利用度问题避免了肠外和舌下给药的低耐受性问题不受吞咽功能和胃排空时间影响Kusnik S,Likar R,Sittl R.Expert Rev Clin Pharmacol 2008;1:729736.使用使用-特殊人群特殊人群用药用药1.Fi
20、litz J,et al.Eur J Pain 2006;10:743748.2.Norspan Transdermal Patch Product Monograph.Mundipharma Pte Ltd.December 2009.3.Eltahtawy A,et al.J Clin Pharmacol 2001;41:1027.Abstract 56.4.Reidenberg BE,et al.19th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society 2000,Nov 25;Atlanta.Abstract 776.肾功能不
21、全患者不需调整剂量1轻到中度肝功能不全患者不需调整剂量2重度肝功能不全患者需用替代疗法2不同年龄、种族或性别不需调整剂量3,4不建议用于18岁以下患者2孕妇及哺乳期妇女禁用2用于发热的患者时需监测2目录目录 特殊人群的定义及流行病学 老年患者疼痛管理所面临的挑战及对策 指南及权威文献对特殊人群疼痛处理的指导 丁丙诺啡透皮贴剂简介 丁丙诺啡透皮贴剂在特殊人群疼痛治疗中的优势丁丙诺丁丙诺啡消化系统不良反应低，是老年患啡消化系统不良反应低，是老年患者首选的阿片类药物者首选的阿片类药物 老年患者因为肠道PH值升高，胃肠蠕动减慢，酶活性降低，吸收功能下降，临床表现有结肠排空时间延长、便秘、梗阻等 丁丙诺
22、啡透皮贴剂便秘发生率少于吗啡等其他阿片类药物1,2 阿片受体部分激动剂，对受体的部分激动作用使得消化系统不良反应低于其他阿片类药物 透皮制剂，不与胃肠道的受体结合，便秘不良反应低于其他阿片类药物1.Bach V,Kamp-Jensen M,Jensen N-H,Eriksen J.Buprenorphine and sustained release morphineeffects and side effects in chronic use.Pain Clinic.1991;4:8793.2.Likar R.Transdermal buprenorphine in the manageme
23、nt of persistent painsafety asepcts.Therapeutics Clin Risk Manage.2006;2:115125.三阶梯常用镇痛药的体内代谢情况三阶梯常用镇痛药的体内代谢情况 吗啡吗啡主要在肝脏与葡糖苷酸结合并产生两种代谢产物:无活性的吗啡-3-葡糖苷酸(M3G)和活性吗啡-6-葡糖苷酸(M6G)。所有代谢产物都经过肾脏清除，经尿液排泄。肾脏损伤降低了代谢产物的清除速率，从而增加了代谢产物的蓄积 羟考酮 羟考酮可以产生多种活性代谢产物，在肾功能受损患者体内可能会蓄积 芬太尼 芬太尼的在肝脏代谢，主要代谢产物是无活性的去甲芬太尼，另外还有10%左右的
24、活性代谢产物；75%左右的代谢产物通过尿液排泄，因此对老年患者和肾脏功能不全的患者需要密切监测患者肾功能情况 丁丙诺啡 2/3的丁丙诺啡不发生代谢，其余的在肝脏代谢，主要产生三种代谢产物：去甲丁丙诺啡、丁丙诺啡-3-葡糖苷酸、去甲丁丙诺啡-葡糖苷酸；代谢产物70%经过胆汁清除，剩余30%经肾脏清除。因此对老年患者和肾脏功能不全患者不需调整药物剂量。肝损伤导致丁丙诺啡半衰期延长，但是由于代谢产物的活性很低，肝损伤对药物代谢的临床相关性很低。不过对肝功能不全患者还是建议仔细监测患者肝功从药物代谢安全性考虑，丁丙诺啡是老年从药物代谢安全性考虑，丁丙诺啡是老年患者首选的阿片类药物患者首选的阿片类药物
25、肝肾功能不全 老年患者肝肾功能不全较为多见，尤以肾功能不全多见 多数药物在老年患者体内清除半衰期时间延长，故而需要延长给药间隔，并监测肌酐清除率 丁丙诺啡主要经粪便排泄，药物清除基本不受肾功能影响，因而可以作为老年患者首选的阿片类镇痛药从药物相互作用的安全性考虑，丁丙诺啡从药物相互作用的安全性考虑，丁丙诺啡是老年患者首选的阿片类药物是老年患者首选的阿片类药物 老年患者更应该选择药物相互作用发生几率少的镇痛药物 60-70%的药物需要经过CYP450酶进行代谢，大多数药物与血浆白蛋白相结合，因此可能发生相互作用的几率高 与大多数药物不同，丁丙诺啡主要是经过糖脂化进行代谢，丁丙诺啡与血浆-球蛋白和
26、-球蛋白相结合，因此丁丙诺啡与其他药物发生相互作用的几率较低从避免呼吸抑制安全性考虑，丁丙诺啡是从避免呼吸抑制安全性考虑，丁丙诺啡是老年患者首选的阿片类药物老年患者首选的阿片类药物呼吸抑制受阿片受体介导，阿片受体完全激动剂（如吗啡和芬太尼）在高剂量或与CNS抗抑郁药联合用药时，呼吸抑制现象与用药剂量之间呈明显正相关性1,2丁丙诺啡是唯一存在呼吸抑制封顶效应的阿片受体激动剂丁丙诺啡是唯一存在呼吸抑制封顶效应的阿片受体激动剂，呼吸频率降至10次/分钟以下的情况十分罕见3呼吸抑制出现的危险因素：老年或疲劳过度患者 肺功能不全患者，如慢性支气管炎、慢性肺梗阻、多发性硬化症等 同时服用CNS抗抑郁药的患
27、者如何避免呼吸抑制现象的发生？出现后如何解救？初次使用阿片类药物的患者，选择低起始剂量，缓慢滴定1.Dahan A,Yassen A,Bijl H,et al.Comparison of the respiratory effects of intravenous buprenorphine and fentanyl in humans and rats.Br J Anaesth.2005;94:825834.2.Regnard C,Pelham A.Severe respiratory depression and sedation with transdermal fentanyl:fou
28、r case studies.Palliat Med.2003;17:714716.3.Walsh SL,Preston KL,Stitzer ML,Cone EJ,Bigelow GE.Clinical pharmacology of buprenorphine:ceiling effects at high doses.Clin Pharmacol Ther.1994;55:569580.从不影响免疫功能考虑，丁丙诺啡是老年从不影响免疫功能考虑，丁丙诺啡是老年患者首选的阿片类药物患者首选的阿片类药物随着年龄的增长，体内T淋巴细胞、B细胞、中性白细胞和粒细胞的数量减少，导致活性氧族的量减少。
29、巨噬细胞产生的活性氧族和细胞因子的量也减少，前列腺素的含量增加，导致促炎症反应的出现。老年患者在手术或服用免疫调节剂的时候会进一步加重免疫抑制现象。疼痛又加重了免疫功能的下降 阿片受体存在于所有的免疫细胞中，研究证明，阿片类完全激动剂吗啡和芬太尼对免疫功能存在剂量相关性的抑制作用1-6 丁丙诺啡、氢考酮和羟考酮的免疫抑制作用较为轻微或几乎不存在，其原因可能与上述药物十分轻微或没有神经内分泌效应有关，也可能与受体拮抗作用相关5-9。根根据所有的临床前和临床研究结果，委员组推荐使用丁丙诺啡据所有的临床前和临床研究结果，委员组推荐使用丁丙诺啡1-91-91.Mellon RD,Bayer BM.Ev
30、idence for central opioid receptors in the immunomodulatory effects of morphine.review of potential mechanism(s)of action.J Neuroimmunol.1998;83:1928.2.Peterson PK,Molitor TW,Chao CC.Mechanisms of morphine-induced immunomodulation.Biochem Pharmacol.1993;46:343348.3.Shavit Y,Ben-Eliyahu S,Zeidel A,Be
31、ilin B.Effects of fentanyl on natural killer cell activity and on resistance to tumor metastasis in rats.Dose and timing study.Neuroimmunomodulation.2004;11:255260.4.Martucci C,Panerai AE,Sacerdote P.Chronic fentanyl or buprenorphine infusion in the mouse:similar analgesic profile but different effe
32、cts on immune responses.Pain.2004;110:385392.5.Beilin B,Shavit Y,Hart J,et al.Effects of anesthesia based on large versus small doses of fentanyl on natural killer cell cytotoxicity in the perioperative period.Anesth Analg.1996;82:492497.6.Jacobs R,Karst M,Scheinichen D,et al.Effects of fentanyl on
33、cellular immune functions in man.Int J Immunopharmacol.1999;21:445454.7.Sacerdote P,Manfredi B,Mantegazza P,Panerai AE.Antinociceptive and immunosuppressive effects of opiate drugs:a structure-related activity study.Br J Pharmacol.1997;121:834840.8.Franchi S,Panerai AE,Sacerdote P.Buprenorphine amel
34、iorates the effect of surgery on hypothalamus-pituitaryadrenal axis,natural killer cell activity and metastatic colonization in rats in comparison with morphine or fentanyl treatment.Brain Behav Immun.2007;21:767774.9.DElia M,Patenaude J,Hamelin C,Garrel DR,Bernier J.No detrimental effect from chron
35、ic exposure to buprenorphine on corticosteroid-binding globulin and corticosensitive immune parameters.Clin Immunol.2003;109:179187.如何如何提高提高患者患者对阿片类药物对阿片类药物的耐受性的耐受性 不同患者对阿片类药物的耐受性存在很大的个体差异性缓慢滴定使用缓释剂型，如透皮制剂阿片类药物长期应用是否会出现成瘾？阿片类药物长期应用是否会出现成瘾？临床研究证明，阿片类药物用于术后痛几乎不会出现成瘾现象1-3 McQuay 和 Evans 研究报告均显示，阿片类药物的医
36、用途径不会产生”street addicts”4,5 委员组总结认为，大量临床研究显示，阿片类药物长期应用并不会导致因对药物耐受而需要增加有效剂量的情况。非疼痛专科的临床专家和大众都应该树立对阿片类药物应用的信心1.Medina JL,Diamond S.Drug dependency in patients with chronic headaches.Headache.1977;17:1214.2.Perry S,Heidrich G.Management of pain during debridement.a survey of U.S.burn units.Pain.1982;13:
37、267280.3.Porter J,Jick H.Addiction rare in patients treated with narcotics.N Engl J Med.1980;302:123.4.Evans PJD.Opioids for chronic musculoskeletal pain.In:Kalso E,McQuay HJ,Wiesenfeld-Hallin Z,eds.Opioid Sensitivity of Chronic Non-Cancer Pain.Seattle:IASPPress;1999:349365.5.McQuay HJ.Opioid use in
38、 chronic pain.Acta Anaesthesiol Scand.1997;41:175183.小结：老年疼痛患者镇痛药物的合理应用小结：老年疼痛患者镇痛药物的合理应用 2008年WHO III阶梯镇痛药物老年人用药共识推荐丁丙诺啡作为老年患者用药的首选 丁丙诺啡（尤其是透皮制剂）消化系统不良反应更少 丁丙诺啡用于肾功能不全肾功能不全患者无需调整剂量 丁丙诺啡中枢不良反应和药物相互作用更少 丁丙诺啡呼吸抑制十分罕见，且有天花板效应 丁丙诺啡不影响机体免疫功能 缓慢滴定，使用缓释剂型可以增加患者对阿片类药物的耐受性 大量临床研究显示，阿片类药物长期应用并不会导致因对药物耐受而需要增加有效剂量的情况
