1、第十七章第十七章 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫Chapter 17 Tumor immunology 肿瘤免疫学肿瘤免疫学Tumor immunology ： 肿瘤发生的基本原理肿瘤发生的基本原理 肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤细胞的免疫原性肿瘤细胞的免疫原性 抗肿瘤免疫效应机制抗肿瘤免疫效应机制 肿瘤细胞免疫逃逸的机制肿瘤细胞免疫逃逸的机制 肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗 是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。肿瘤免疫的研究历史 100100余年前余年前 ColeyColey用细菌毒素诱发机体免疫应答以用细菌毒素诱发机体免疫应
2、答以治疗治疗肿瘤，肿瘤，获获 得一定效果。得一定效果。 2020世纪初世纪初 EhrilchEhrilch通过同种移植实验通过同种移植实验提出肿瘤存在移植排斥抗提出肿瘤存在移植排斥抗原。原。 1950s1950s （纯种小鼠培育成功），（纯种小鼠培育成功），CrossCross、PrehnPrehn、MainMain等等证实证实 MCAMCA诱发的肉瘤表达的移植排斥抗原（诱发的肉瘤表达的移植排斥抗原（TRATRA）是肿）是肿瘤特瘤特 异性异性，其诱导的机体免疫应答具有特异性抗肿瘤作，其诱导的机体免疫应答具有特异性抗肿瘤作用。用。1960s1960s 证明肿瘤患者淋巴细胞、证明肿瘤患者淋巴细胞、
3、M M 、细胞毒性、细胞毒性AbAb等均具有等均具有 抗肿瘤效应抗肿瘤效应。BurnetBurnet提出免疫监视学说。提出免疫监视学说。1970s1970s 单克隆抗体技术（单克隆抗体技术（KohlerKohler、MilsteinMilstein，19751975） T T细胞生长因子（细胞生长因子（IL-2IL-2）的发现）的发现19801980 Rosenberg Rosenberg相继将相继将LAKLAK、TILTIL推向临床应用。推向临床应用。1980s1980s 对肿瘤抗原的性质、对肿瘤抗原的性质、MHCMHC分子在肿瘤抗原识别和提呈分子在肿瘤抗原识别和提呈 中的作用、中的作用、T
4、 T细胞的活化和杀伤机制深入研究，基细胞的活化和杀伤机制深入研究，基因工程因工程 型细胞因子和抗体的制备；型细胞因子和抗体的制备；19901990 多种人类肿瘤抗原基因克隆成功多种人类肿瘤抗原基因克隆成功. . 肿瘤抗原（肿瘤抗原（Tumor antigen）指细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异指细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。是肿瘤细胞常或过度表达的抗原物质的总称。是肿瘤细胞特异或者相对特异表达的蛋白质分子。特异或者相对特异表达的蛋白质分子。一、肿瘤抗原的产生机制一、肿瘤抗原的产生机制 细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分
5、子 糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物 突变使正常蛋白质分子的结构发生改变突变使正常蛋白质分子的结构发生改变 处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来 多种膜蛋白分子的异常聚集多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常表达胚胎抗原或分化抗原的异常表达某些蛋白的翻译后修饰某些蛋白的翻译后修饰（一）根据肿瘤抗原特异性的分类法（一）根据肿瘤抗原特异性的分类法： 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen,TSA） 肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正肿瘤细胞特有的或只存在于某
6、种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。（常细胞的新抗原。（是突变基因编码的产物是突变基因编码的产物） 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigen,TAA） 非肿瘤细胞特有的、正常细胞和其他组织上也存在的抗非肿瘤细胞特有的、正常细胞和其他组织上也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变是明显增高。原，只是其含量在细胞癌变是明显增高。（不是基因突变导致，是肿瘤细胞基因非正常表达的产物不是基因突变导致，是肿瘤细胞基因非正常表达的产物）二、肿瘤抗原的分类与特征二、肿瘤抗原的分类与特征用移植排斥的方法证实用移植排斥的方法证实TSA的存在的存在图图17-1图图17-2肿瘤抗原的分类
7、法：肿瘤抗原的分类法：（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法： 1、化学或物理因素诱发的肿瘤抗原、化学或物理因素诱发的肿瘤抗原化学致癌剂或辐射化学致癌剂或辐射基因突变基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同个体甚至不同部位不同特异性不同特异性肿瘤抗原的分类法：肿瘤抗原的分类法：（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法： 2、病毒诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤抗原 （病毒肿瘤相关抗原）（病毒肿瘤相关抗原）EBEB病毒病毒鼻咽癌、鼻咽癌、B
8、B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒宫颈癌宫颈癌乙肝和丙肝病毒（乙肝和丙肝病毒（HBVHBV、HCVHCV）肝癌肝癌人嗜人嗜T T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒1 1（HTLV-1HTLV-1）T T细胞白血病细胞白血病多瘤病毒（多瘤病毒（PVPV）、猿猴）、猿猴4040病毒（病毒（SV40SV40）、腺病毒）、腺病毒由病毒基因编码但由病毒基因编码但又不同于病毒本身又不同于病毒本身的抗原的抗原（病毒肿瘤（病毒肿瘤相关抗原）相关抗原）特点：特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源 或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。或动物
9、种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。肿瘤抗原的分类法肿瘤抗原的分类法：（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法：（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法：3、自发性肿瘤抗原：、自发性肿瘤抗原： 此类抗原无明确诱因（大多数）此类抗原无明确诱因（大多数） 表面具有肿瘤特异性抗原表面具有肿瘤特异性抗原 无交叉抗原无交叉抗原 有共同抗原有共同抗原肿瘤抗原的分类法：肿瘤抗原的分类法：（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法：（二）根据肿瘤诱发和发生情况的分类法：4、胚胎抗原或分化抗原、胚胎抗原或分化抗原 甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：肝癌）：肝癌癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）：结肠癌）：结肠癌分化抗
10、原：在特定的分化阶段表达，正常细胞不表达，分化抗原：在特定的分化阶段表达，正常细胞不表达， 细胞恶变后高表达。细胞恶变后高表达。胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或 极微量，但在癌变细胞中又大量出现极微量，但在癌变细胞中又大量出现l分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放（分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放（AFP)l与肿瘤细胞膜有关的抗原（与肿瘤细胞膜有关的抗原（CEA）甲胎球蛋白浓度正常浓度正常浓度: 20 ng/ml: 1000 1000 肝细胞癌肝细胞癌Alpha fetoprotein: concentrationsNormal conc
11、entration: 1000 HEPATOMAAlpha fetoprotein: clinical useCEA as a diagnostic adjunctSymptomatic patientElevated value 5-10 times the upper limitNormal value 10ng/mlNormal value 10ng/mlCarcinoembryonic antigen:clinical useCarcinoembryonic antigen:clinical use肿瘤抗原举例：肿瘤抗原举例：胚胎抗原胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或：胚胎
12、组织的正常抗原，出生后逐渐消失或 极微量，但在癌变细胞中又大量出现极微量，但在癌变细胞中又大量出现 甲胎蛋白甲胎蛋白（AFPAFP）：原发性肝癌）：原发性肝癌 正常浓度正常浓度: 20 ng/ml 癌胚抗原癌胚抗原（CEACEA）：直肠、结肠癌）：直肠、结肠癌 （免疫原性弱，有助于诊断）（免疫原性弱，有助于诊断）癌癌- -精抗原精抗原 人黑色素瘤抗原（人黑色素瘤抗原（MAGE-1MAGE-1） 免疫系统的抗肿瘤作用（免疫系统的抗肿瘤作用（免疫监视免疫监视），佐证：），佐证：1. 肿瘤患者/荷瘤实验动物体内出现针对肿瘤的适应性体液和细胞免疫应答2. 免疫缺陷患者发生淋巴瘤、白血病、病毒相关肿瘤几
13、率明显高于健康人。 非血细胞肿瘤的免疫原性很差，免疫系统对早非血细胞肿瘤的免疫原性很差，免疫系统对早期肿瘤处于忽视状态期肿瘤处于忽视状态（immunological ignorance）, 只有当肿瘤发展到晚期才会造成被侵袭组织的炎症只有当肿瘤发展到晚期才会造成被侵袭组织的炎症反应，诱导肿瘤特异性免疫应答。反应，诱导肿瘤特异性免疫应答。固有性免疫固有性免疫 ：NKNK细胞细胞（主）（主） 巨噬细胞巨噬细胞适应性免疫：适应性免疫：体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫CD8CD8+ +CTLCTL（主）（主）CD4CD4+ +ThTh在抗肿瘤免疫效应中，细胞免疫发挥中更为重要的作用。（一）（一）T细胞
14、细胞 CD8+CTL介导的细胞免疫应答是机体抗肿瘤免疫的主介导的细胞免疫应答是机体抗肿瘤免疫的主要效应机制。要效应机制。一、细胞免疫机制一、细胞免疫机制释放释放CKCK如如IL-2IL-2：激活：激活CTLCTL、NKNK、巨噬细胞、巨噬细胞释放释放IFN-IFN- 、TNFTNF：促进：促进MHC IMHC I类表达、直接杀伤类表达、直接杀伤肿瘤肿瘤AgAg肿瘤细胞的肿瘤细胞的MHC IMHC I类分子递呈类分子递呈CD8CD8+ +CTLCTL脱落后由脱落后由APCAPC摄取、摄取、MHC IIMHC II类递呈类递呈CD4CD4+ +Th Th CD8CD8+ +CTLCTL直接杀伤直接
15、杀伤分泌多种细胞因子：分泌多种细胞因子：IFN-IFN- 、TNFTNFCD4CD4+ +ThTh促进促进B B细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化少数可直接杀伤肿瘤细胞少数可直接杀伤肿瘤细胞图17-3 诱导T细胞对肿瘤应答（二）（二）NKNK细胞细胞可可直接杀伤直接杀伤肿瘤细胞（无肿瘤细胞（无MHCMHC限制）限制） 通过激活性受体通过激活性受体/ /抑制性受体的平衡而识别抑制性受体的平衡而识别特异性免疫应答的效应阶段特异性免疫应答的效应阶段（ADCCADCC）NKNK细胞细胞 MHC-IMHC-I+ +细胞细胞NKNK杀杀伤伤不不杀杀伤伤MHC-IMHC-I- -细胞细胞KIR（A）（
16、B）两两 种种 NKCR 的的 不不 同同 功功 能能MHC-I NK细胞细胞主要生物学功能主要生物学功能 u抗感染和抗肿瘤作用 u免疫调节作用 穿孔素颗粒酶作用途径穿孔素颗粒酶作用途径 Fas与与FasL作用途径作用途径 TNF-与与TNFR-作用途径作用途径 ADCC效应效应 NK细胞通过ADCC作用杀伤靶细胞NK细胞释放细胞释放穿孔素杀伤穿孔素杀伤靶细胞机制靶细胞机制 （三）巨噬细胞（三）巨噬细胞 1 1、通过模式识别受体（、通过模式识别受体（PRRPRR）或调理性受体识别肿瘤细胞。）或调理性受体识别肿瘤细胞。2 2、不仅仅是承担抗原提呈功能，而且也具有溶解肿瘤细胞、不仅仅是承担抗原提呈
17、功能，而且也具有溶解肿瘤细胞的功能。的功能。3 3、是异质性很强的一类细胞，随分化发育结果不同，在抗、是异质性很强的一类细胞，随分化发育结果不同，在抗肿瘤免疫应答中可具有促进和抑制肿瘤生长双重效应。肿瘤免疫应答中可具有促进和抑制肿瘤生长双重效应。 作为作为APCAPC，激活，激活T T活化的活化的ThTh1 1分泌分泌CKCK，可促进巨噬细胞激活，可促进巨噬细胞激活巨噬细胞杀伤肿瘤：巨噬细胞杀伤肿瘤： 吞噬，递呈肿瘤抗原吞噬，递呈肿瘤抗原 分泌细胞毒性分子（活性氧、分泌细胞毒性分子（活性氧、NONO、水解酶等）间接杀伤、水解酶等）间接杀伤 分泌分泌TNFTNF，与肿瘤细胞，与肿瘤细胞TNFTN
18、F受体结合诱导凋亡受体结合诱导凋亡 FcRFcR介导介导ADCCADCC二、体液免疫机制二、体液免疫机制 激活补体系统溶解肿瘤细胞（激活补体系统溶解肿瘤细胞（CDC）IgG1 、IgG3、 IgM 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 抗体的调理作用抗体的调理作用 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失 直接诱导肿瘤细胞凋亡直接诱导肿瘤细胞凋亡增强抗体增强抗体（enhancing antibody）：具有促进肿瘤细胞生长）：具有促进肿瘤细胞生长作用的抗体。作用的抗体。Ant
19、itumor Effector MechanismsCytotoxic T-cellNK cellMacrophageHumoralMechanismsKumar et al. Basic Pathology 6th ed. Figure 6-321、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变调变（肿瘤细胞基因突变导致（肿瘤细胞基因突变导致TSA、TAA变异）变异）肿瘤抗原调变（肿瘤抗原调变（antigenic modulation）：）：是指由于宿主是指由于宿主免疫系统的免疫攻击，使肿瘤免疫系统的免疫攻击，使肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，细胞表面抗原表位减少或丢失，从而使肿瘤细
20、胞避免宿主免疫从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系统的杀伤。系统的杀伤。一、肿瘤方面的因素一、肿瘤方面的因素2、肿瘤细胞、肿瘤细胞MHC 类类分子表达低下，分子表达低下，不能有效递呈肿瘤抗原不能有效递呈肿瘤抗原 （人类大部分肿瘤不表达（人类大部分肿瘤不表达MHC I类分子）类分子）MHCIMHCI类分子在肿瘤逃避免疫中的作用类分子在肿瘤逃避免疫中的作用?天然免疫应答在抗肿瘤免疫中有重要意义3、肿瘤细胞缺乏协同刺激信号、肿瘤细胞缺乏协同刺激信号4、肿瘤细胞导致的、肿瘤细胞导致的免疫抑制免疫抑制：（1）分泌）分泌TGF- 、IL-10、PGE2、可溶、可溶性性IL-2R等抑制等抑制APC（包括（包括DC）
21、、）、T细细胞、胞、NK细胞等的功细胞等的功能。能。（2）主动诱导荷瘤）主动诱导荷瘤机体产生机体产生Treg和和Gr+CD11b+髓系来髓系来源的抑制性细胞源的抑制性细胞（MDSC）。）。与肿瘤细胞有关的因素与肿瘤细胞有关的因素5、肿瘤细胞的、肿瘤细胞的“漏逸漏逸” “漏逸漏逸”：由于肿瘤细胞的迅速：由于肿瘤细胞的迅速生长，超越了机体抗肿瘤免疫效应生长，超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生，使宿主不能有效地清除大的发生，使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞量生长的肿瘤细胞 6、肿瘤细胞抗凋亡和诱导免疫细胞凋亡、肿瘤细胞抗凋亡和诱导免疫细胞凋亡* * 瘤细胞高表达瘤细胞高表达FasLFasL 活化的
22、肿瘤特异性活化的肿瘤特异性T T细胞细胞 （高表达（高表达FasFas）凋亡）凋亡* * 瘤细胞内某些瘤细胞内某些FasFas信号传导分子获得信号传导分子获得 性缺陷性缺陷抵制抵制FasLFasL介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡图图17-4 肿瘤细胞抗凋亡和诱导免疫细胞凋亡肿瘤细胞抗凋亡和诱导免疫细胞凋亡 7、抗、抗NK细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用表达非经典HLA分子（如HLA-G、E）向NK细胞传递抑制信号。 8、可溶性抗原模拟作用、可溶性抗原模拟作用 通过产生可溶性抗原，诱骗抗体和Fc受体，从而逃避NK、巨噬细胞等产生的ADCC效应。免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫抑制免疫耐受
23、状态免疫耐受状态与宿主免疫系统有关的因素与宿主免疫系统有关的因素肿瘤免疫诊断包括测定肿瘤标志物、宿主对肿瘤抗原的免疫应答和肿瘤患者免疫功能状态。其临床意义：1、早诊断、早发现 如CEA与结肠直肠癌，AFP与原发性肝癌，CA199与胰腺癌，PSA与前列腺癌。2、提示肿瘤发生的部位和组织来源。3、鉴别肿瘤恶性程度。4、监测临床治疗效果。一、肿瘤免疫诊断一、肿瘤免疫诊断 1.1.血清肿瘤相关标志物的检测血清肿瘤相关标志物的检测 肿瘤癌胚抗原、异常糖基化蛋白抗原、肿瘤癌胚抗原、异常糖基化蛋白抗原、 激素、酶，以及癌基因产物等。激素、酶，以及癌基因产物等。 2.2.免疫组化法辅助诊断免疫组化法辅助诊断T
24、AATAA 3. 3.体内免疫成像法体内免疫成像法 用抗瘤用抗瘤McAbMcAb- -核素偶联物体内定位诊断。核素偶联物体内定位诊断。 基本思路：克服免疫系统对肿瘤的免疫忽视或基本思路：克服免疫系统对肿瘤的免疫忽视或者免疫耐受状态，调动宿主免疫系统抗肿瘤免疫应者免疫耐受状态，调动宿主免疫系统抗肿瘤免疫应答能力，消灭肿瘤细胞或者抑制其进一步发展。答能力，消灭肿瘤细胞或者抑制其进一步发展。从效应机制来看，包括主动免疫治疗和被动免疫治从效应机制来看，包括主动免疫治疗和被动免疫治疗两种。疗两种。从治疗物质来看分为：从治疗物质来看分为： （一）细胞因子治疗（一）细胞因子治疗 （二）抗体免疫治疗（二）抗体
25、免疫治疗 （三）细胞免疫治疗（三）细胞免疫治疗 （四）肿瘤疫苗（四）肿瘤疫苗二、肿瘤免疫治疗二、肿瘤免疫治疗（一）细胞因子治疗（一）细胞因子治疗 利用细胞因子活化免疫细胞、调节免疫功能利用细胞因子活化免疫细胞、调节免疫功能1.IFN-上调上调MHC-I的表达和增强的表达和增强NK活性活性2.大剂量静注重组人大剂量静注重组人IL-2， T和和NK数量、活性增加；数量、活性增加；3.GM-CSF和和G-CSF4.TNF IFN- * 外源性细胞因子治疗外源性细胞因子治疗 直接注射直接注射Il-2、TNF、IFN治疗肿瘤治疗肿瘤 * 细胞因子导向疗法细胞因子导向疗法 IL-6偶联毒素，杀伤瘤细胞偶联
26、毒素，杀伤瘤细胞 * 细胞因子基因治疗细胞因子基因治疗 将将CK直接导入肿瘤细胞，让其自直接导入肿瘤细胞，让其自分泌分泌CK, 促进抗肿瘤免疫应答促进抗肿瘤免疫应答 （二）抗体免疫治疗（二）抗体免疫治疗 1982年，美国斯坦福医学中心年，美国斯坦福医学中心Levy等人最早利用制备的抗独特型单等人最早利用制备的抗独特型单抗治疗抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。体药物产生了极大的期望。 1. 针对肿瘤抗原的抗体具有一定的抗肿瘤作用针对肿瘤抗原的抗体具有一定的抗肿瘤作用， 如如 Hercepti
27、n抗抗Her-2/Neu 治疗乳腺癌治疗乳腺癌 2. 抗体的靶向治疗抗体的靶向治疗： 抗体抗体-药物偶合物药物偶合物 抗体抗体-毒素毒素(immunotoxin) 抗体抗体-核素偶联物核素偶联物 （见图）（见图）抗体抗体- -毒素和抗体毒素和抗体- -核素杀瘤作用核素杀瘤作用排名 2008年全球销售额(百万美元) 商品名 商品名 通用名 通用名 适应症 原研企业 1 13,325.40 Lipitor 立普妥 atorvastatin 阿伐他汀 降血脂 辉瑞 2 9,452.00 Plavix 波立维 clopidogrel 氯吡格雷 动脉粥样硬化病 百时美施贵宝/赛诺菲安万特 3 7,674
28、.90 Advair/Seretide 舒悦泰 salmeterol plus fluticasone 氟替卡松沙美特罗 哮喘 葛兰素史克 4 6,615.50 MabThera/Rituxan 美罗华 rituximab 利妥昔单抗 癌症 Biogen Idec 5 6,228.80 Remicade 类克 infliximab 英利昔单抗 类风湿关节炎 强生 6 6,190.90 Enbrel etanercept 依那西普 类风湿关节炎 安进 7 5,740.00 Diovan 代文 valsartan 缬沙坦 高血压 诺华 8 5,200.00 Nexium 耐信 esomeprazo
29、le 埃索美拉唑 消化性溃疡 阿斯利康 9 4,824.00 Avastin 阿瓦斯丁 bevacizumab 贝伐单抗 癌症 罗氏 10 4,717.40 Herceptin 赫赛汀 trastuzumab 曲妥珠单抗 乳腺癌 罗氏 （三）细胞免疫治疗（三）细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy，AIT)向肿瘤患者转输抗瘤效应细胞，直接杀伤向肿瘤患者转输抗瘤效应细胞，直接杀伤瘤细胞或增强机体抗瘤免疫应答，达到治疗肿瘤的瘤细胞或增强机体抗瘤免疫应答，达到治疗肿瘤的目的。目的。 转输肿瘤浸润淋巴细胞（转输肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating
30、 lymphocyte, TIL），包括），包括NK和肿瘤特异性和肿瘤特异性CTL。转输淋巴因子激活的杀伤细胞（转输淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell,LAK),主要成分为主要成分为NK。经肿瘤抗原刺激的经肿瘤抗原刺激的DC 肿瘤特异性肿瘤特异性淋巴细胞回淋巴细胞回输疗法输疗法（四）肿瘤疫苗（四）肿瘤疫苗 1. 负荷瘤抗原的负荷瘤抗原的DC应用肿瘤抗原应用肿瘤抗原(肽肽)刺激刺激DC ，回输负荷瘤抗原的，回输负荷瘤抗原的DC3.3.基因修饰的肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗基因修饰基因修饰(MHC分子、协同刺激分子分子、协同刺激分子B7、
31、CK/CKR、AM)瘤细胞致瘤性瘤细胞致瘤性，提高其免疫原性，提高其免疫原性 2.2.肿瘤核酸疫苗（裸肿瘤核酸疫苗（裸DNADNA疫苗）疫苗）编码肿瘤抗原的编码肿瘤抗原的DNA(或或RNA)重组质粒直接肌肉注重组质粒直接肌肉注射射4.4.重组病毒疫苗：重组病毒疫苗：肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗 增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。 1.应用肿瘤抗原应用肿瘤抗原(肽肽)刺激刺激DC ，回输负荷瘤抗原回输负荷瘤抗原的的DC3.3.基因修饰的肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗 基因修饰基因修饰(MHC(MHC分子、协同刺激分子分子、协同刺激分子
32、B7B7、CK/CKRCK/CKR、AM)AM)瘤细胞致瘤性瘤细胞致瘤性，提高其免疫原性，提高其免疫原性 2.2.肿瘤核酸疫苗（裸肿瘤核酸疫苗（裸DNADNA疫苗）疫苗） 编码肿瘤抗原的编码肿瘤抗原的DNA(DNA(或或RNA)RNA)重组质粒重组质粒直接肌肉注射直接肌肉注射4.4.重组病毒疫苗：重组病毒疫苗： 肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗 增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。前景与展望我国首批允许临床应用的第三类医疗技术目录我国首批允许临床应用的第三类医疗技术目录 （20092009年）年）序号序号第三类医疗技术名称第三类医疗技术名称技术审核机构技术审核机构负责审定技术临负责审定技术临床应用的卫生行床应用的卫生行政部门政部门1同种器官移植技术按已下发规定执行卫生部2变性手术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部3心室辅助装置应用技术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部4自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部 随后由中山大学肿瘤防治研究所与天津肿瘤医院作为牵头单位，制订了随后由中山大学肿瘤防治研究所与天津肿瘤医院作为牵头单位，制订了自自体免疫细胞（体免疫细胞（T细胞、细胞、NK细胞）治疗技术管理规范细胞）治疗技术管理规范（征求意见稿）。（征求意见稿）。
