1、非小细胞肺癌靶向治疗进展概概 述述v 非小细胞肺癌是一种恶性程度较高，易复发、转移的恶性肿瘤，超过半数以上的患者在确诊时已属相对晚期，治疗必须采用针对全身兼顾局部的多学科治疗方法（包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗）。肿瘤分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其它生物学途径的治疗手段。靶向治疗在晚期NSCLC的治疗中发挥了极其重要的作用，经过近十多年来的研究，取得了许多具有里程碑意义的成就，有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案的规范。例如2019年5月美国FDA批准gefitinib（Iressa）用于紫杉醇顺铂治疗后晚期NSCLC的治疗；erl
2、otinib（Tarceva）在2019年11月FDA批准其作为晚期NSCLC的二、三线治疗，2019年NCCN也作了同样的推荐；紫杉醇卡铂方案基础上联合bevacizumab（Avastin，贝伐单抗）能提高疗效，2019年NCCN对符合适应证的患者推荐优先选择；在我国YH-16（Endostar）联合长春瑞宾顺铂化疗也通过了SDA的审批。（一）分子靶点：v1细胞信号靶点：细胞表面受体（EerB 受体家族、c-kit、胰岛素样生长因子受体、整合素）；细胞内因子（BCR-ABL、Ras、Raf、MAP激酶、PI3激酶、蛋白激酶C、STAT蛋白、粘附蛋白、ALK、JNK激酶）；核转移蛋白因子（激
3、素样受体如雌激素、雄激素受体、C/N-myc、NF-kB、Bcl-2、p53等）。2细胞周期靶点：细胞周期依赖激酶，细胞周期素，细胞周期依赖性激酶等。3凋亡靶点：Bcl-2，NF-kB，p53，TRAIL，Fas等。4诱导分化靶点：维甲酸，维生素D核激素受体。5肿瘤新生血管靶点：VEGFR，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子aVB3，新生血管抑制物，（血管抑制素、内皮抑制素），HIF-1a和HIF-2a。6转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体。7细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，CD33，CD52，CD56，上皮细胞黏附分子，C242，PSMA，MUC1等。8其它潜在的重要靶点：法尼基酶，
4、蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，热休克蛋白Hsp-90。（二）靶向治疗的主要作用方式 v1单克隆抗体与生长因子或受体结合，从而竞争性地阻断信号通路的传导。2采用小分子化合物在细胞内阻断上述二个关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。分子靶向药物 v一、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗药物 v二、抗肿瘤新生血管药物 一、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗药物 v1、Iressa（Gefitinib)Iressa是美国药品食品管理局(FDA)批准的用于治疗化疗无效的晚期NSCLC的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物。2019年ASCO会议上公布的期临床
5、研究(IDEAL1、2)结果证明：单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活质量，且没有严重副作用。以往全球范围的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定了Gefitinib在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的作用，推荐将其作为二，三线的治疗。2019年美国临床肿瘤学大会（ASCO）上吉非替尼一线治疗有2篇文献值得关注，一项是由台湾研究者报告的44例一线治疗NSCLC结果，入组的44例中，39例为腺癌，33例为非吸烟者，有效率为54.5%，疾病控制率为75%；另一项IFCT0401研究观察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉非替尼作为NSCLC初治的一
6、线治疗耐受性好，客观有效率13%，疾病控制率30%；vIressa的特异性的标靶人群 2019年，美国哈佛医学院发现EGFR突变型癌细胞对细胞毒化疗药物的敏感性较差，但这类细胞对吉非替尼的敏感性较无突变的野生型增高100倍。2019年Lynch和Paez等的研究提示EGFR 19-21外显子的缺失突变与Iressa的疗效相关，例如在Lynch等的结果表明Iressa治疗有效组中89%（89）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸结构域突变，而治疗无效组没有患者（07）存在突变（P0.001）。同样的结论在2019年ASCO上被中国的吴一龙教授在中国人群中证实：有EGFR突变的吉非替尼治疗缓解率
7、高，生存期长。日本的研究发现：EGFR的突变较之于基因拷贝数更具临床预测价值；进一步研究揭示外显子19的突变较之于外显子21的突变与疗效的相关性更高 v2、Tarceva(OSI-774，erlotinib、厄洛替尼)厄洛替尼是一种新型的低分子质量的喹唑啉类化合物，属EGFRTKI，其作用机制与吉非替尼基本相同，选择性抑制EGFR相关的TK活性及细胞内磷酸化过程，从而抑制下游信号传导通路，拮抗血管生成、细胞扩散及增殖作用，阻断肿瘤细胞生长。单药治疗化疗失败或初治进展期NSCLC，尤其是具有EGFR突变的病人有很高的有效率和较长的生存期，并可改善病人的生活质量。对于老年、耐受力差的病人，厄洛替尼
8、能很好地改善症状并能达到较长的生存期，不失为一种较好的一线选择。厄洛替尼与化疗方案联合应用治疗进展期NSCLC尚在临床试验中。2019年11月美国FDA批准Tarceva作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。Tarceva的主要副作用是可逆性皮疹、皮肤发红。总有效率为7.25%，无病生存期为3.6月，中位生存期为5.7月，有效率与吸烟，性别无关。EGFR突变者的有效率较高。v3、IMC-C225（cetuximab，erbitux）IMC-C225是临床较早使用的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，2019年2月被FDA批准上市，用于结肠癌的治疗。实验研究发现C-225可使NS
9、CLC细胞阻止在G0/G1期，而对EGFR阴性表达的NSCLC细胞株无效。C-225治疗非小细胞肺癌期临床有29例入组，其中2例PR，5例稳定，主要不良反应为皮疹、乏力和腹泻。Rosell等对比cetuximab 联合NP方案（长春瑞宾/顺铂）vs单用NP方案应用于EGFR阳性表达进展期NSCLC患者的II期随机临床研究（LUCAS研究）中，报道时治疗组和对照组各为43例，其有效率分别为31.7%和20%，中位生存时间（MST）分别为8.2个月和7个月，结果提示cetuximab联合长春瑞宾/顺铂能进一步提高疗效，且皮肤的反应可预测疗效，加入cetuximab并不显著增加NVB/DDP的典型毒
10、副反应。Cetuximab与其它化疗药物联合如cetuximab与多西他赛用于NSCLC的II期研究，以及cetuximab同步联合化疗vs化疗后cetuximab序贯治疗用于晚期NSCLC一线治疗II期随机临床研究（SWOG0342）也显示出有效率及长期生存的优势，特别是紫杉醇卡铂联合cetuximab同步化疗的MST可达10个月，可作为今后类似研究的标准。v4、Trastuzuman(heceptin，曲妥珠单抗，赫赛汀)是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人源化嵌合单抗。美国东部肿瘤协作组23将Trastuzumab与CBP/paclitaxel联合用于HER2(十十十)的晚期NSC
11、LC优于单纯化疗，且未增加毒副反应。Gatzemeier等24将Trastuzumab联合DDP/GEM治疗HER2(十十十)的晚期NSCLC,结果显示联合Trastuzumab优于单用DDP/GEM。因此，Trastuzumab联合化疗用于HER2(十十十)的晚期NSCLC有一定的益处，但有待进一步研究。二、抗肿瘤新生血管药物 v1、Bevacizumab（Avastin，rhuMAb-VEGF）Bevacizumab是种重组人源化抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgroWthfactor，VEGF)单克隆抗体，由培养在含庆大霉素培养基中的中国仓鼠卵巢哺乳细胞表达体系
12、生产，含有人的结构域和能与VEGF结合的鼠抗体补体决定域，可与人VEGF结合并抑制其活性，从而阻断VEGF与受体结合，阻断VEGF介导的下游信号通路，抑制肿瘤细胞生长和转移，发挥抗肿瘤效应。贝伐单抗的优势有：靶点直接暴露于血液中，便于药物直接作用；靶点基因表达稳定，不易产生抗药性；无需考虑肿瘤组织学特性；可抑制肿瘤转移；有下游放大效应；在贝伐单抗联合化学治疗(化疗)乳腺癌研究中发现，贝伐单抗可抑制肿瘤区VEGF受体激活和血管通透性，促进肿瘤细胞凋亡，不良反应相对小。2019年10月12日美国食品药品监督管理局(FDA)批准贝伐单抗与卡铂(carboplatin，CAP)和紫杉醇(paclita
13、)联用，用于不宜手术的、局部晚期、复发性或转移性、非鳞状细胞NSCLC病人的初步系统治疗。vZD6474 ZD6474是一种新型口服、作用于VEGF、EGF 和RET 受体酪氨酸激酶抑制剂。它也是首个双通路抑制剂，可同时作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路抑制剂，它被设计用于阻断引起肿瘤血管新生（新的血管生成以供给肿瘤生长所需养份）的关键信号传导通路，这就意味着该药可同时阻止肿瘤的新生血管生长和肿瘤细胞的扩增，而且口服用药极为方便。根据日本所做的I期临床研究显示：ZD6474（300mg/d）具有良好的耐受性和抗肿瘤效果（9例NSCLC患者中4例PR
14、），主要不良反应为皮疹、腹泻、QT间期延长。据一项单药ZD6474 300mg/d与单用吉非替尼250mg/d 的期临床研究显示：ZD6474具有更高的肿瘤缓解率和更长的无进展生存期（PFS），对预后较差的肺癌患者，PFS的增加更明显。另一项ZD6474联合多西紫杉醇二线治疗127例NSCLC的II期临床试验显示：与多西紫杉醇单药相比，多西紫杉醇联合ZD6474有延长PFS的趋势。其 他v一、索拉非尼（sorafenib）索拉非尼(sorafenib，Nexavar)是一种新型小分子口服多激酶抑制剂，于2019年12月20日被美国FDA快速批准用于治疗晚期。肾细胞癌，2019年11月30日在中
15、国上市。WILHELM等首先发现索拉非尼是cRAF激酶抑制药，之后又发现它还能抑制血管内皮生长因子2(VEGFR一2)、血管内皮生长因子3(VEGFR-3)以及血小板源生长因子p(PDGFRp)的酪氨酸激酶的活性。索拉非尼既可通过阻断由RAFMEl溉RK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞增殖，又可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的，因此，它被称为多激酶抑制药，具有双重抗肿瘤作用。索拉非尼单药治疗晚期NSCLC的期临床研究，52例晚期NSCLC病人接受索拉非尼400mg，bid口服治疗，结果显示SD58(3052)，平均无疾病进展生存期
16、为237wk，虽然没有达到PR，但有15例(29)病人肿瘤缩小，其中4例肿瘤缩小30以上，病人平均总生存期293mo。ADJEI等报道了一项关于索拉非尼联合吉非替尼治疗难治和复发的晚期NSCLC病人32例，结果PR3，SD63，中位无疾病进展生存时间45mo，且未出现严重的不良反应。表明索拉非尼与吉非替尼联合治疗NSCLC耐受性较好，目前索拉非尼治疗NSCLC的期临床试验正在进行中 v二、恩度(rh-endostatin，YH-16，EIldostar）YH一16最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，它与细胞外基质胶质X、的羟基末端具有同源性，具有抗血管生成作用。近
17、来研究表明，YH16通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活性、多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。中国学者采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型YH一16。中国国家食品药品监督管理局已于2019年7月13日正式批准YH16在中国上市，也被2019年NCCN(中国版)NSCLC临床实践指南推荐为一线治疗药物。YH一16可以改善和稳定各种肿瘤病人的生活质量，且毒性低，安全性好。v三、培美曲塞(pemetrexed disodium，Alimta)培美曲塞是一种“多靶点抗叶酸制剂”，由美国lillys公司作为抗代谢类抗癌药进行开发的。这种抗代谢药物阻断了DNA复制以及细胞分裂所需要的酶-甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶(TS)、甲酰基转移酶(GARFT)、二氢叶酸还原酶(DHFR)，使细胞分裂停止于S期，从而抑制肿瘤细胞的生长。对多种肿瘤有抑制作用。它是第一个治疗胸膜间皮瘤获得满意效果的药物，于 2019年2月5日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的恶性胸膜间皮瘤患者。2019年8月19日，美国FDA批准了培美曲塞的第2个适应证-复治的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
