1、2009 2009。11 11 2分泌胆汁分泌胆汁代谢功能代谢功能解毒功能解毒功能造血功能造血功能免疫功能免疫功能肝功能肝功能4体内必需：蛋白质脂肪碳水化合物其他能量物质5n I相反应（相反应（P450酶系）酶系）q 毒性物质被转化为极性（亲水性）代谢产物，毒性物质被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOHq 代谢产物大部分毒性减弱，但代谢产物大部分毒性减弱，但也有部分毒也有部分毒性反而增加，进而损伤肝细胞，造成药性反而增加，进而损伤肝细胞，造成药物性肝炎物性肝炎q 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外可能极化完全，利于
2、从胆汁、尿液排出体外n II 相反应（相反应（II 相酶系）相酶系）q 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物溶性的代谢物q 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸肝脏酶系的解毒作用肝脏酶系的解毒作用6Kupffer细胞外来有害物质分泌细胞毒性物质炎症信号与介质参与体内免疫调控反应吞噬7正常肝细胞肝细胞凋亡促进肝纤维化TGF-介导死亡受体与配体结合激起更广的炎症反应肝细胞坏死损害周围肝细胞细胞内钙离子增加钾离子减少外界物质破坏82.分泌自杀伤：肝细胞脱落/分泌可溶性FasL杀伤自身3.旁分泌死亡：肝细胞脱落
3、/分泌可溶性FasL，杀伤其他Fas阳性的肝细胞REF:张定凤等，乙型肝炎肝患者肝组织Fas/FasL表达及其在肝细胞凋亡中的作用9达有关10（正常值040u）12能主要表现为ALT的升高，则AST/ALT的比值1。13ALTALT和和ASTAST升高意义不同升高意义不同14升高。（ALP正常值80260u；GGT为060u）15若检查前饮酒其值更高，如果禁酒后则渐渐下降，约四周可恢复正常16人发生黄疸。I-Bil+D-Bil之和就是 T-Bil（I-Bil又称未结合胆红素，D-Bil又称结合胆红素)(总胆红素的正常值为1.7117.1mol/L，直接胆红素为1.717mol/L)17或出现结
4、石，将胆道阻塞，胆汁不能顺利排泄。肝炎患者的黄疸一般为肝细胞性黄疸，也就是说直接胆红素与间接胆红素均升高，而淤胆型肝炎的患者以直接胆红素升高为主。1819生了纤维化，甚至肝硬化和肝癌；还有不少急性和慢性丙型肝炎病人也有类似情况。20c)管损害为主，导致胆汁分泌异常，比如各种少数急性黄疸型肝炎、药物性肝炎、妊娠等21预后也最差，最终要发展为肝硬化或肝癌。宜及早采取恰当的治疗2223v病毒性肝炎v药物性肝病v酒精性肝病v非酒精性脂肪肝v肝纤维化，肝硬化，肝癌25HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒REF：Appel G；Cleve Clin J Med.2007 May;74(5):353-60
5、26cccDNAcccDNA无法清除无法清除所以需要对因与对症综合治疗所以需要对因与对症综合治疗感染病毒HBV复制反复诱发肝细胞的死亡和再生，使肝细胞DNA长期处于不稳定状态炎症产生氧自由基等DNA损伤因子，可以诱发慢性突变整个肝细胞基因发生变异肝组织出现多中心癌灶持续肝脏炎症催化剂抗病毒药物针对致病因子Refer：西川学.慢性肝炎的致肝癌机制.日本医学介绍，2003，24（5）抗炎保肝药针对症状2727v 最大限度地长期抑制或消除HBVv 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v 延缓和阻止疾病进展v 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生v 从而改善生活质量和延长存活时间REF:慢性乙
6、型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷28酗酒豪饮酒精性脂肪肝肝脏纤维化酒精性肝炎肝硬化Refer：武汉大学.消化系统疾病诊断与治疗学29遗传易感因素Refer：第六版内科学30单纯脂肪肝30%酒精性肝炎42%酒精性肝硬化51%肝硬化合并酒精性肝炎65%0%10%20%30%40%50%60%70%死亡率311、有长期饮酒史，或2周内有大量饮酒史2、临床表现为非特异性，可无症状或乏力，食欲不振，黄疸等，随病情加重3、AST，ALT，GGT，MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，AST/ALT24、肝脏B超或CT检查有典型表现5、排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等确诊
7、：符合1、2、3、5或1、2、4、5疑诊：符合1、2、5中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南32脂饮食，并注意补充维生素B、C、K及叶酸中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南33酒精量（g）=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8 343536运往肝脏运往肝脏脂肪增多脂肪增多肝脏合成肝脏合成脂肪增多脂肪增多肝脏脂肪肝脏脂肪输出减少输出减少肝细胞功肝细胞功能降低能降低不良习惯不良习惯脂肪肝脂肪肝脂肪性肝纤维化脂肪性肝纤维化脂肪性肝炎脂肪性肝炎肝肝硬硬化化肝细胞破裂肝细胞破裂产生炎症物质产生炎症物质由肝小叶由肝小叶开始纤维化开始纤维化Refer：吴心如 胃肠病学 2003
8、 6脂肪肝的病因3737Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期38Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期39药物性肝病可预测性特异性代谢过敏反应药物的直接毒性作用代谢异常过敏特异体质不可预测性陈成伟.药物性肝病发病机制及诊治C/中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会.全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编.北京：中华医学会，2005：28-34.40细胞色素P450酶系相酶系CYP2E1CYP1A141CYP2E1药物药物药物药物毒性产物CYP1A1药物致癌物催化活化
9、Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）42Refer:谢志萍 传染病信息2006 年第19 卷第4 期43阿莫西林红霉素四环素阿奇霉素异烟肼利福平吡嗪酰胺二甲双胍格列本脲扑热息痛布洛芬双氯灭痛抗生素抗结核药降糖药解热镇痛药中药黄药子草乌苍耳子柴胡等Refer：刘玉凤.中国药物与临床2007 年4 月第7 卷第4 期44张会平 国际医药卫生导报 2003年 第9卷 第10期45支气管炎、粒细胞缺乏症，血小板减少。SFDA关于修订硫普罗宁注射剂说明书的通知2008.3.25 46反应病例报告的69%）47SFDA药品不良反应信息通报（第12期）郭美华 中国新药杂志 2006年15卷16期
10、48那我们以后该如何预防呢？预 防49在可预测的情况下给予预防性的保肝药物。50病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化51各种肝病病进展关键在于炎症和纤维化各种肝病病进展关键在于炎症和纤维化脂代谢治疗各种肝病必须解决炎症和纤维化问题组织学损伤加重组织学损伤加重坏死性炎症坏死性炎症纤维化纤维化肝硬化肝硬化各种致病原因各种致病原因肝脏炎症肝脏炎症ALT 升高升高疾病进展疾病进展肝脏衰竭肝脏衰竭肝癌肝癌移植移植死亡死亡针对致病因子针对致病因子炎症的炎症的持续持续存在存在才使病情不断进展 肝病的综合治疗策略肝病的综合治疗策略有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎
11、治疗的最终目的52抑制细胞过量凋亡抗肝纤维化抗 炎解 毒542直接与激素受体结合发挥抗炎作用3抑制炎症物质的产生抑制肝脏糖皮质激素代谢1Refer：陈尉华.国际消化病杂志.2006.255甘草酸二铵甘草酸二铵直击炎症，有效控制级连反应直击炎症，有效控制级连反应NADPH IINADPH IINOROS启动 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂脂质质神神经经酰酰胺胺NF-kBTNF/FasTNF/Fas正反馈SOD易善复易善复谷胱甘肽谷胱甘肽56反复炎症反复炎症肝星状细胞激活肝星状细胞激活抑制胶原酶抑制胶原酶胶原合成增加胶原合成增加胶原降解减少胶原降解减少细胞外基质细胞
12、外基质（ECM）合成增加合成增加降解减少降解减少抑制炎症抑制炎症抑制肝星细胞活化抑制肝星细胞活化提高胶原酶活性促进胶原降解提高胶原酶活性促进胶原降解减少纤维减少纤维组织生成组织生成肝脏纤维化逆转早期纤维化Refer：朱蔚岗 实用肝脏病杂志 2004 12 李 东 实用肝脏病杂志 2003 6 刘 流 临床麻醉学 2001 157甘草酸抑制甘草酸抑制FasFas和和FasLFasL表达表达进而抑制肝细胞爆发式凋亡进而抑制肝细胞爆发式凋亡肝组织可见凋亡细胞分布于炎症坏死区和汇管区。随甘草酸治疗时间延长凋亡细胞逐渐减少 模型组模型组 甘草酸治疗甘草酸治疗3天天 甘草酸治疗甘草酸治疗5天天Fas与Fa
13、sL呈广泛弥散性表达，阳性细胞染色较深，以胞质型多见，随甘草酸治疗时间延长，表达逐渐减少，着色逐渐减弱58毕蔓茹等 世界华人消化杂志 2005.1；13（1）：26-3058CYP2E1前体毒物前体毒物催催化化毒性产物毒性产物CYP1A1前致癌物前致癌物活活化化致癌物致癌物甘草酸二铵对甘草酸二铵对P450P450中增毒酶的抑制作用中增毒酶的抑制作用Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）甘草酸二铵甘草酸二铵5959相酶相酶相酶相酶相酶相酶毒物毒物毒物毒物毒物毒物毒物毒物毒物毒物毒物毒物水溶性水溶性复合物复合物 排泄出排泄出 体外体外Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）甘草酸
14、二铵甘草酸二铵60Refer：苏庆革 首都医药 2004年第24 期 111例药物肝病人，随机分为两组治疗组给予甘草酸二铵（150mg/d）对照组给予肝泰乐（0.6g/d）疗效判断：综合评价症状，体征 ALT,TB等指标61 在在cnki（中文期刊全文数据（中文期刊全文数据库）中以各商品名为主题搜库）中以各商品名为主题搜索各产品的临床及机制研究索各产品的临床及机制研究文献文献 甘草酸二铵文献数超过其他甘草酸二铵文献数超过其他保肝药之和，高达保肝药之和，高达1325篇篇,是研究资料最全的肝病药物是研究资料最全的肝病药物 在在15年临床应用中罕见不良年临床应用中罕见不良反应，安全性极高反应，安全性极高62费用最低，适宜最广泛患者的最基础治疗费用最低，适宜最广泛患者的最基础治疗 新的医改方向是保证最广大人民群众的最基本医疗需要 甘利欣是最经济的主流保肝药，疗程价格375元，日费用不足18元，是其他品种的1/3，大大降低了患者负担 即使联用其他保肝药，整体治疗费用也不会显著增高，让联合治疗方案选择游刃有余 是理想的肝损害治疗基础药物常用保肝药疗程价格比较（21天）636315经验丰富，是肝损害的基本用药6465
