1、硫辛酸和糖尿病和其糖硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症尿病慢性并发症 Atheroscleropathy Diabetic cardiomyopathy/dermopathy Intimopathy/isletopathy Nephropathy Neuropathy Endotheliopathy Retinopathy 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症21.糖代谢相关指标糖代谢相关指标1)血糖血糖2)糖化血红蛋白糖化血红蛋白3)糖化血浆白蛋白糖化血浆白蛋白2.并发症相关指标并发症相关指标1)急性并发症急性并发症2)慢性并发症慢性并发症3.合并症相关指标合并症相关指标 1）六高）六高 2）
2、肝胆）肝胆 3）感染）感染瞄准瞄准点点拉直拉直线线摆平摆平面面硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症3氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性AGE 形成多元醇通路活性视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大氧化应激放大PKC 激活氧化应激氧化应激Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症4氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理 PKC 血管内皮细胞生长因子内皮型NO
3、合酶内皮素-1血管紧张素II转化生长因子胶原纤维粘连蛋白NADPHROSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生肾小球高滤过轴突变性和脱髓鞘轴突变性和脱髓鞘 眼病眼病 肾肾 病病 神经病变神经病变视网膜病变视网膜病变黄斑水肿、失明肾功能衰竭足病：溃疡足病：溃疡/截肢、截肢、心源性猝死心源性猝死高血糖，FFA 氧化应激氧化应激硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症5硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症6硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症7硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症8硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症9Evans JL,Goldfine ID:-Lipoic acid:a multi-f
4、unctional antioxidant that improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes.Diabetes Technol Therap 2:401-413,2000硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症10硝基酪氨酸硝基酪氨酸(mol/L)r=0.38p0.02血糖血糖(mmol/l)Ceriello A et al.Circulation 2002;106:1211-8.硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症11 葡萄糖的自氧化葡萄糖的自氧化:高糖环境下的内皮细胞，可通高糖环境下的内皮细胞，可通过过PKC依赖的
5、依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激氧化酶的激活来刺激ROS的产生的产生 糖基化及晚期糖基化终产物的形成糖基化及晚期糖基化终产物的形成:AGE可与可与RAGE相互作用并诱导氧化应激，增加相互作用并诱导氧化应激，增加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮的表达，并增加单核细胞粘附于内皮 多元醇途径多元醇途径硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症12 血管内皮细胞受损血管内皮细胞受损：ROS可释放到细胞外，可释放到细胞外，失活失活NO而损伤内皮功能而损伤内皮功能 血管平滑肌受损血管平滑肌受损：平滑肌细胞的生长、增殖、：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大移行及肥大 AGE与与NFB：它激活那些与炎性
6、过程有关的它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如基因转录，如TNF-、细胞粘附分子、细胞粘附分子1及血管及血管内皮生长因子内皮生长因子 对骨骼肌葡萄糖转运的作用对骨骼肌葡萄糖转运的作用 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症13硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症14血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮功能降低功能降低硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症15 代谢信号通道阻断剂代谢信号通道阻断剂 VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和衍
7、生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6磷磷酸果糖的形成，减少酸果糖的形成，减少AGE和和PKC途径损害；苯磷硫胺途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）可阻断视网膜病变）PARP抑制剂（可全面阻断抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）大代谢途径）氧自由基清除剂氧自由基清除剂 硫辛酸（可全面阻断硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生）膜基质增生）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症16氧自由基氧自由基 (ROS)O2（超氧阴离子）（超氧阴离子）HO （羟自由基（羟自由基）O1
8、/2 （单线态氧）（单线态氧）H2O2 （过氧化氢）（过氧化氢）LOO（烷过氧基）（烷过氧基）抗氧化防御系统抗氧化防御系统超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CAT）谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GST）Vit EVit CGSH机体的氧化与抗氧化体系硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症17 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase,SOD)谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase,GSHP)过氧化氢酶过氧化氢酶（Catalase）低分子抗氧化物质低分子抗氧化物质（Vit C,Vit
9、E,GSH）清除对细胞有毒性作用的自由基清除对细胞有毒性作用的自由基 生理状态下，体内自由基的产生和清除处于生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态动态平衡状态硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症18 大约在大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用 人体内的人体内的a a-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的
10、辅酶，是人体新陈代谢过程中的辅酶 硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢粒体内能量的代谢硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症19链形结构的一端链形结构的一端是半胱氨酸，另是半胱氨酸，另一端是羟基酸，一端是羟基酸，赋予硫辛酸双重赋予硫辛酸双重的兼容性。的兼容性。在水中的溶解性在水中的溶解性稍低于稍低于VC；在；在脂中的溶解性稍脂中的溶解性稍高于高于VE硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症20-硫辛酸吸收迅速，消除快，硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h 肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官 主要代谢物为主
11、要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸二甲基巯基己酸-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症21氧化氧化-还原态可逆变化还原态可逆变化 当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（二氢硫辛酸（DHLA）当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫硫-硫键，二氢硫辛酸（硫键，二氢硫辛酸（DHLA）硫辛酸（硫辛酸（ALA）-2
12、 e+2 e硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症22硫辛酸硫辛酸清除氧自由基清除氧自由基螯合金属离子螯合金属离子减少自由基形成减少自由基形成再生其他再生其他抗氧化剂抗氧化剂保护血管内皮功能保护血管内皮功能调节血管反应性舒张调节血管反应性舒张增加局部血流量增加局部血流量增加增加Na-K-ATPNa-K-ATP酶活性酶活性恢复神经能量通路恢复神经能量通路纠正神经肽类缺陷纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生促进神经纤维再生改善神经传导速度改善神经传导速度氧化应激氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善局部微环境代谢紊乱改善受损神经功能改善受损神经功能1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国
13、外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症23氧化剂氧化剂 硫辛酸硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（二氢硫辛酸（DHLA）过氧化氢过氧化氢单线态氧单线态氧-羟自由基羟自由基一氧化氮自由基一氧化氮自由基超氧化物自由基超氧化物自由基-次氯酸次氯酸过氧亚硝酸过氧亚硝酸氢过氧自由基氢过氧自由基-硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症24Stephanie D.A-Lipoic Acid and Cardiovascular Disease.J.Nutr.133:33273330,2003.硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症25通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命
14、通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命 Vit.C Vit.E 谷胱甘肽谷胱甘肽 及其他辅酶及其他辅酶硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症26维生素维生素E维生素维生素E自由基自由基辅酶辅酶Q自由基自由基辅酶辅酶QVC自由基自由基VCGSSHGSH二氢硫辛酸二氢硫辛酸硫辛酸硫辛酸ROO ROOHNAD(P)+NAD(P)Hl硫辛酸能还原氧化型谷胱甘肽，对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消耗的GSH有再生循环作用l对 Vit.C and Vit.E及其他辅酶再生循环作用，能延长普通抗氧化剂的寿命l自身强大的清除自由基的作用自身强大的清除自由基的作用硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症27 全能抗氧化
15、剂，细胞内外阻断氧化应激 基因保护 心脏保护 神经再生 阻止白内障形成硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症28硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症29硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症30硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症31 硫辛酸由于是小分子的缘故，可以存在于硫辛酸由于是小分子的缘故，可以存在于细胞液中，作为最后的防线细胞液中，作为最后的防线 虽然硫辛酸并不是有此用途的唯一的氧化虽然硫辛酸并不是有此用途的唯一的氧化还原剂（谷胱甘肽和还原的谷胱甘肽也有还原剂（谷胱甘肽和还原的谷胱甘肽也有此功能），但此功能），但NF-kappa-B和肿瘤坏死因和肿瘤坏死因子都可被硫辛酸阻止掉子都可被硫辛酸阻止掉
16、硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症32硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症33 硫辛酸可以提高细胞膜的流动性硫辛酸可以提高细胞膜的流动性 硫辛酸硫辛酸 可以在短短的可以在短短的3个星期内引发神经纤个星期内引发神经纤维的生长维的生长硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症34Total Symptom Score(TSS)for neuropathic symptoms(pain,burning,paresthesias,and numbness)in the feet,and the Neuropathy Impairment Score(NIS)硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症35 在心脏自主神经
17、病变患者中在心脏自主神经病变患者中(德国心脏自德国心脏自主神经病变研究，主神经病变研究，DEKAN)，每天口服，每天口服硫辛酸硫辛酸800mg共共4个月可显著改善心率变个月可显著改善心率变异和异和QTQT间期校正值间期校正值 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症36 1960年，多加玛发现硫辛酸具有抗动脉粥样硬化年，多加玛发现硫辛酸具有抗动脉粥样硬化形成的用途，同时活化脂肪分解反应的氧化还原形成的用途，同时活化脂肪分解反应的氧化还原酶酶 1974年，伊凡诺夫报道了硫辛酸在大动脉组织中年，伊凡诺夫报道了硫辛酸在大动脉组织中可以将胆固醇减少可以将胆固醇减少45%，提高心脏对氧气的摄取，提高心脏对氧气
18、的摄取72%，大动脉，大动脉148%，肝脏，肝脏128%对健康者来说可能意义不大，但对类固醇使用者对健康者来说可能意义不大，但对类固醇使用者非常有意义非常有意义 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症37 增加谷胱甘肽，增加谷胱甘肽，Vit.C和和Vit.E在动物晶状在动物晶状体中的水平体中的水平 细胞学研究表明硫辛酸可以在糖尿病的细胞学研究表明硫辛酸可以在糖尿病的老鼠晶状体中阻止白内障的形成老鼠晶状体中阻止白内障的形成 流行病学研究证实了在饮食中摄入较多流行病学研究证实了在饮食中摄入较多抗氧化剂的人白内障的发生率较低抗氧化剂的人白内障的发生率较低硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症38硫辛酸和糖尿
19、病和其糖尿病慢性并发症39硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症40硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症41硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症42国外国外 抗氧化治疗：硫辛酸抗氧化治疗：硫辛酸 ACEI 醛糖还原酶抑制药物 神经营养因子：重组人神经生长因子 蛋白激酶C-抑制剂中国中国 甲钴胺 中药制剂：葛根素/川穹嗪 前列地尔（前列腺素E1）抗氧化治疗：硫辛酸抗氧化治疗：硫辛酸硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症43Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261异常途径异常途径 药物药物 治疗目的治疗目的 RCT状态状态多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂
20、 神经山梨醇 大多因副反应已从副反应已从RCT撤除撤除 依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激氧化应激 硫辛酸硫辛酸 氧自由基氧自由基 广泛广泛 RCT有效有效（研究继续（研究继续）VitE 氧自由基 仅一个RCT有效神经缺氧 血管舒张剂 神经血流 仅证实在仅证实在II期临床有效期临床有效 （前列腺素类似物前列腺素类似物，ACEI,ARB,）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制剂抑制剂 神经血流神经血流 III期临床进行中期临床进行中神经营养神经营养 神经生长因子神经生长因子 神经再生神经再生 无效无效 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症44MetaMeta分析分析硫辛酸在症状性糖尿病神经病变的疗效与安全性
21、研究ALADINSYDNEYALADIN IIINATHAN IIDiabet.Med.21,114121(2004)硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症46研究目的研究目的Diabetic Medicine,2004,21:114-121 明确明确600mg/日日硫辛酸静脉给药静脉给药3周在症状周在症状性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安全性全性硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症47硫辛酸硫辛酸较安慰剂使总体症状评分较安慰剂使总体症状评分TSS改善改善24%Diabet.Med.2004;21:114121患者人数患者人数硫辛酸硫辛酸/安慰剂安慰剂241/2
22、3660/60338/16577/81716/5423周时周时TSS评分的改善比例评分的改善比例%:硫辛酸硫辛酸 VS.安慰剂安慰剂改善改善24%足部神经症状评分（足部神经症状评分（TSS)：疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木：疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木硫辛酸更好硫辛酸更好硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症48硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状3周时，与安慰剂相比，硫辛酸更有效地改善各项症状，尤其疼痛、烧灼感周时，与安慰剂相比，硫辛酸更有效地改善各项症状，尤其疼痛、烧灼感Diabet.Med.2004;21:114121硫辛酸更好硫辛酸更好硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发
23、症49硫辛酸随疗程持续改善总体神经症状，幅度逐日增大Diabet.Med.2004;21:114121 治疗第8天始疗效显著硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症50硫辛酸显著改善神经传导功能硫辛酸显著改善神经传导功能腓神经远端潜伏期（ms）-0.860.353P=0.017Diabetes Care,2003,26:770-776硫辛酸硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症51硫辛酸显著改善神经功能缺损评分（硫辛酸显著改善神经功能缺损评分（NISNIS）汇总数据，治疗3周NIS降低的相对差异为17.1%，提示硫辛酸治疗更好，针对每个研究分析证实中硫辛酸疗效均优于安慰剂。Diabetic Medici
24、ne,2004,21:114-121肌群的虚弱程度：肌肉牵张反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置肌群的虚弱程度：肌肉牵张反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置觉、针刺痛觉觉、针刺痛觉硫辛酸更好 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症52硫辛酸显著改善下肢神经功能缺损硫辛酸显著改善下肢神经功能缺损(NIS-LL)(NIS-LL)Diabetic Medicine,2004,21:114-121硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症53P=NSTESS发生率%Diabet.Med.2004;21:114121TESS:需紧急处理的不良反应事件硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症54-硫辛酸治疗2型糖尿病周
25、围神经病变.临床医学，2008年；28（11）：12-14.硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症55 双重的兼容性双重的兼容性 水脂兼溶，极易吸收水脂兼溶，极易吸收 容易进入细胞内部，细胞内外均能发挥抗氧化作用容易进入细胞内部，细胞内外均能发挥抗氧化作用 清除多种清除多种ROS 提高机体抗氧化防御功能提高机体抗氧化防御功能 兼具氧化兼具氧化-还原作用的抗氧化剂还原作用的抗氧化剂 自身再循环和增加其他抗氧化剂的效果自身再循环和增加其他抗氧化剂的效果 增强增强抗氧化剂网络抗氧化剂网络（VC,VE,GSH）硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症56强力抗氧化剂，清除多种自由基强力抗氧化剂，清除多种自由基阻断高血糖导致的氧化应激状态阻断高血糖导致的氧化应激状态治疗和预防糖尿病并发症治疗和预防糖尿病并发症硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症57心脑血管并发症/其他糖尿病视网膜病变糖尿病肾病糖尿病神经病变未来未来研究方向研究方向1-2项临床验证项临床验证疗效明确疗效明确权威验证权威验证硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症58硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并发症59
