1、糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-COPD-COPDvGOLDGOLD指出，稳定期加用吸入糖皮质激素规则治指出，稳定期加用吸入糖皮质激素规则治疗对于疗对于FEV150FEV150预计值（预计值（、期）和反复期）和反复加重患者的对症治疗是恰当的。加重患者的对症治疗是恰当的。v急性加重住院病人应采用口服或静脉应用激素急性加重住院病人应采用口服或静脉应用激素作为附加治疗。推荐级别都是作为附加治疗。推荐级别都是A A级。确切剂量级。确切剂量不清楚，但口服强的松不清楚，但口服强的松303040 mg/d40 mg/d7 710d10d是有效和安全的，延长治疗并不提高疗效，而是有效和安全的，延
2、长治疗并不提高疗效，而增加副作用发生的危险性。已有并发肺曲霉病增加副作用发生的危险性。已有并发肺曲霉病的报道。的报道。2糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-肺结核病肺结核病v传统观点：粟粒性肺结核和结核性浆膜炎是应用传统观点：粟粒性肺结核和结核性浆膜炎是应用GCGC的的指征指征v目前倾向性意见：粟粒性肺结核，结核性脑膜炎和心目前倾向性意见：粟粒性肺结核，结核性脑膜炎和心包炎包炎v胸膜炎应用胸膜炎应用GCGC不能认为是正确的，支气管结核亦非指不能认为是正确的，支气管结核亦非指征征v粟粒性肺结核合并呼吸衰竭是指征，但证据有限如粟粒性肺结核合并呼吸衰竭是指征，但证据有限如果存在肾上腺皮质功
3、能不全则应用果存在肾上腺皮质功能不全则应用GCGC指征更明确指征更明确v在在AIDSAIDS合并结核病应用合并结核病应用GC-MetaGC-Meta分析表明胸液吸收快，分析表明胸液吸收快，复发率稍高（复发率稍高（p=ns),p=ns),而而KopasiKopasi肉瘤发生率显著增肉瘤发生率显著增加总体上不推荐加总体上不推荐3糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-支气管扩张症支气管扩张症v3 3个对照试验提示：个对照试验提示：IGCIGC组较对照组痰量减少组较对照组痰量减少18%18%，6 6周后周后PEFR,FEV1.0PEFR,FEV1.0和咳嗽减少（处于统和咳嗽减少（处于统计学边缘
4、水平）计学边缘水平）,IGC 8,IGC 8周后痰中白细胞和前炎周后痰中白细胞和前炎症因子减少，可能有助于避免进一步的气道损症因子减少，可能有助于避免进一步的气道损伤伤v8686例稳定期的队列研究显示，例稳定期的队列研究显示，IGCIGC组痰量显著组痰量显著减少，但恶化频率、肺功能和痰脓性状没有改减少，但恶化频率、肺功能和痰脓性状没有改变变PAPA感染者痰量减少和恶化频率减少较对照感染者痰量减少和恶化频率减少较对照组似乎更明显些组似乎更明显些4糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-过敏性支气管肺曲霉病过敏性支气管肺曲霉病 v 最基本的治疗。急性期推荐应用泼尼松最基本的治疗。急性期推荐应
5、用泼尼松 0.5mg/kg0.5mg/kgd d，2 2周后改为周后改为隔日给药，疗程隔日给药，疗程3 3个月。个月。v 根据症状、根据症状、X X线改变和总线改变和总IgEIgE水平减量，总水平减量，总IgEIgE降低降低3535以上。以上。1 1年年内密切随访，若血清总内密切随访，若血清总IgEIgE升高或胸片浸润，即使无症状，也需按升高或胸片浸润，即使无症状，也需按急性期方案予以再治疗。急性期方案予以再治疗。v 急性期症状严重者最初急性期症状严重者最初2 2周泼尼松剂量可提高至周泼尼松剂量可提高至404060mg/60mg/天，疗天，疗程亦可视病情适当延长程亦可视病情适当延长 .v 慢性
6、激素依赖性哮喘期和肺纤维化期患者需要长期应用激素，提慢性激素依赖性哮喘期和肺纤维化期患者需要长期应用激素，提倡隔日服药以减少药物不良反应。倡隔日服药以减少药物不良反应。v 联合伊曲康唑（口服溶液联合伊曲康唑（口服溶液200mg qd200mg qd，疗程，疗程16W16W），后者可减少曲），后者可减少曲霉所致炎症反应，加速肺功能和症状改善，并减少激素用量。霉所致炎症反应，加速肺功能和症状改善，并减少激素用量。v 吸入用激素制剂可以改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收。吸入用激素制剂可以改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收。5糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病肺炎肺炎6糖皮质激素肺部疾病糖皮质
7、激素肺部疾病v肺炎的病理：肺炎的病理：渗出、变质、增生渗出、变质、增生vALI/ARDSALI/ARDS的病理：的病理：渗出期、增生期、慢性纤渗出期、增生期、慢性纤 维化期维化期v弥漫性肺泡损伤（弥漫性肺泡损伤（DADDAD）：）：19721972年年LiebowLiebow等首先采等首先采用，指多种原因所致肺部损伤的共同病理改变。现在用，指多种原因所致肺部损伤的共同病理改变。现在ALI/ARDSALI/ARDS成为成为DADDAD的代表。的代表。v共同途径：共同途径：炎症损伤修复。如果损伤不伤及基炎症损伤修复。如果损伤不伤及基底膜和基质，上皮细胞再生修复可以不留痕迹（如肺底膜和基质，上皮细胞
8、再生修复可以不留痕迹（如肺炎链球菌肺炎）。炎链球菌肺炎）。重症肺炎的病理要点重症肺炎的病理要点7糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病低氧血症机制低氧血症机制V VA A/Q/Q失衡：失衡：是肺炎患者低氧血症的最主要原因是肺炎患者低氧血症的最主要原因低通气：低通气：肺炎时少见，除非有基础疾病肺炎时少见，除非有基础疾病COPDCOPD弥散障碍：弥散障碍：重要原因之一，特别是间质性肺炎重要原因之一，特别是间质性肺炎 (如如PCP)PCP)分流：分流：取决于肺炎严重程度，可高达心输取决于肺炎严重程度，可高达心输 出量的出量的8%8%32%32%8糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病肺炎低氧血症时肺血管
9、收缩代偿机制肺炎低氧血症时肺血管收缩代偿机制 丧失丧失v低氧性肺血管收缩，减少无通气或任低氧性肺血管收缩，减少无通气或任何低何低V VA A/Q/Q肺区的血液灌注，避免肺区的血液灌注，避免V VA A/Q/Q失失衡恶化，防止衡恶化，防止P PA AO O2 2急剧降低，是一种代急剧降低，是一种代偿机制偿机制v肺炎时此种代偿丧失，原因不清楚，肺炎时此种代偿丧失，原因不清楚，推测：推测：NONO产生产生 多机制作用多机制作用9糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病肺炎的炎症免疫反应肺炎的炎症免疫反应v期：前炎症期期：前炎症期(即即SIRS)SIRS)过度炎症反应过度炎症反应 和前炎症介质激活（和前炎
10、症介质激活（TNF-,IL-1,IL-TNF-,IL-1,IL-8,IL-6,8,IL-6,生长因子，粘附分子等）生长因子，粘附分子等）LPs-LBPLPs-LBP结合结合CD14CD14（单核和巨噬细胞表（单核和巨噬细胞表 面受体）；丝裂原激活蛋白（面受体）；丝裂原激活蛋白（MAPMAP）激酶；）激酶；TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-8IL-8、IL-6IL-6等等，刺激，刺激级级炎症介质炎症介质 临床相应表现临床相应表现 抗炎物质也开始释放抗炎物质也开始释放10糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病v期：代偿性抗炎反应综合征期：代偿性抗炎反应综合征 (compensatory an
11、ti-inflammatory reaction syndrome;CARS(compensatory anti-inflammatory reaction syndrome;CARS)主要介质：主要介质：内源性皮质激素、儿茶酚胺、内源性皮质激素、儿茶酚胺、TGF-TGF-、TNF-TNF-受体、受体、IL-1IL-1受体；拮抗物受体；拮抗物(IL-1ra)(IL-1ra)、IL-10IL-10、IL-4IL-4、IL-12 IL-12 变化规律：变化规律：生存者生存者(特别是特别是IL-10IL-10、IL-1ra)IL-1ra)高于非生存者高于非生存者11糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾
12、病免疫调节治疗免疫调节治疗v过度免疫反应（过度免疫反应（excessive immune responseexcessive immune response）包括发展为感染性休克、包括发展为感染性休克、ARDSARDS及多脏器功能衰及多脏器功能衰竭竭v免疫反应不足包括老年人、酗酒、糖尿病及有免疫反应不足包括老年人、酗酒、糖尿病及有基础疾病（心功能不全或肝硬化）基础疾病（心功能不全或肝硬化）-免疫麻痹（免疫麻痹（immunoparalysisimmunoparalysis）见于危）见于危重患者，被认为是重患者，被认为是VAPVAP主要危险因子主要危险因子13糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病常
13、用的非抗菌药物常用的非抗菌药物免疫调节免疫调节v激素激素vIgGIgGv活化蛋白活化蛋白C C v细胞因子细胞因子14糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素v抗炎作用抗炎作用，被证实在自身免疫性疾病有效，因，被证实在自身免疫性疾病有效，因而被用于当肺炎产生过度或有害的免疫反应时而被用于当肺炎产生过度或有害的免疫反应时v抑制许多细胞因子甚至也包括抗炎因子的表达抑制许多细胞因子甚至也包括抗炎因子的表达和产生和产生,不具特异性不具特异性v抑制多种炎症介质及某些炎症受体的基因表达抑制多种炎症介质及某些炎症受体的基因表达.v作用多样而复杂作用多样而复杂,通常将其称为免疫抑制剂通常将其称为免疫抑制剂
14、,现现在有人认为高剂量使用是免疫抑制剂在有人认为高剂量使用是免疫抑制剂,低剂量低剂量应属免疫调节剂应属免疫调节剂.15糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素抗炎作用，其他机制？抗炎作用，其他机制？v激素治疗引起高血糖，导致胰岛素的应用，而过分控激素治疗引起高血糖，导致胰岛素的应用，而过分控制血糖被证实增加死亡率。激素治疗的患者更易接受制血糖被证实增加死亡率。激素治疗的患者更易接受过多的胰岛素治疗过多的胰岛素治疗v糖皮质激素对肺炎的预防和治疗均有一些益处，包括糖皮质激素对肺炎的预防和治疗均有一些益处，包括促进表面活性剂及活性蛋白的产生（聚集素、表面活促进表面活性剂及活性蛋白的产生（聚集素、
15、表面活性蛋白性蛋白A A和和D D）v引起上皮细胞表达引起上皮细胞表达Toll-likeToll-like受体增加，受体增加，TNFTNF水平的增水平的增高，促进中性粒细胞及单核巨噬细胞的功能的发挥及高，促进中性粒细胞及单核巨噬细胞的功能的发挥及生存生存v对先天免疫有益。对先天免疫有益。16糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-社区获得性肺炎社区获得性肺炎 vDominicDominic等一项随机、双盲临床试验纳入等一项随机、双盲临床试验纳入213213位位CAPCAP患者，随机入激素治疗组（泼尼松龙患者，随机入激素治疗组（泼尼松龙40mg/d40mg/d 1 w 1 w）及对照组，）
16、及对照组，v主要终点：治疗主要终点：治疗7 7天的存活天数、病情稳定的天的存活天数、病情稳定的时间、时间、3030天的致死率、天的致死率、CRPCRPv次要终点：治疗次要终点：治疗3030天的存活天数、病情稳定的天的存活天数、病情稳定的时间、时间、3030天的致死率、天的致死率、CRPCRPDominic Snijders,et al.Efficacy of Corticosteroids in Community-acquired Pneumonia,A Randomized Double-Blinded Clinical Trial.Am J Respir Crit Care Med 20
17、10;181:975982.N17糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病结结 果果v两组临床疗效相似，而在对照组有好的临床治两组临床疗效相似，而在对照组有好的临床治愈趋势愈趋势.v亚组分析（重症亚组分析（重症CAPCAP）亦无临床获益）亦无临床获益v缺陷：未对患者的肾上腺功能做评估缺陷：未对患者的肾上腺功能做评估 用临床痊愈作为最终结果有一定主观性用临床痊愈作为最终结果有一定主观性18糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病相相 反反 结结 果果vLi YLi Y和和Sibila OSibila O（20082008）的动物实验发现：氢）的动物实验发现：氢化可的松联合抗菌素治疗可降低炎症因子化可的松
18、联合抗菌素治疗可降低炎症因子vConfalonieriConfalonieri等一项随机、双盲临床试验，评等一项随机、双盲临床试验，评价需入住价需入住ICUICU的的CAP,CAP,结果得出激素治疗可以降结果得出激素治疗可以降低住院天数及死亡率低住院天数及死亡率,但样本量小。但样本量小。v一项西班牙的回顾性研究提示激素治疗重症一项西班牙的回顾性研究提示激素治疗重症CAPCAP同样可降低死亡率。同样可降低死亡率。1.Li Y,et al.Risk of death does not alter the efficacy of hydrocortisone therapy in a mouse E
19、.coli pneumonia model:risk and corticosteroids in sepsis.Intensive Care Med 2008;34:568577.2.Sibila O,etc.Effects of glucocorticoids in ventilated piglets with severe pneumonia.Eur Respir J 2008;32:10371046.3.Confalonieri M，et ai.Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia:a prel
20、iminary randomized study.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:24224819糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-社区获得性肺炎社区获得性肺炎v19951995年年CroninCronin对对9 9个应用高剂量、短程个应用高剂量、短程GCGC治疗治疗脓毒症的随机对照临床试验（脓毒症的随机对照临床试验（RCTRCT）进行）进行MetaMeta分析分析,认为没有任何益处认为没有任何益处,甚至甚至GCGC组病死率趋高组病死率趋高,特别是在发生继发的患者特别是在发生继发的患者v本世纪初相继有数个报道脓毒症休克患者应用本世纪初相继有数个
21、报道脓毒症休克患者应用低剂量低剂量GCGC治疗取得休克和器官功能衰竭逆转的治疗取得休克和器官功能衰竭逆转的正向效果，而且病死率趋于降低正向效果，而且病死率趋于降低 20糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-社区获得性肺炎社区获得性肺炎v需要警惕需要警惕 CAPCAP患者肾上腺皮质功能不全患者肾上腺皮质功能不全,因因CAPCAP合并慢性基础疾病合并慢性基础疾病包括包括COPDCOPD和近期接受和近期接受GCGC治疗的机率高，存在相对性肾治疗的机率高，存在相对性肾上腺皮质功能全的可能性相应增大上腺皮质功能全的可能性相应增大 v目前尚缺少大样本的目前尚缺少大样本的RCTRCT证据支持证据支持
22、,欧美肺炎指南不主欧美肺炎指南不主张应用张应用GC,GC,特别是特别是HAP,HAP,认为没有任何裨益，认为没有任何裨益，除非出现血除非出现血流动力学不稳定流动力学不稳定v日本肺炎指南推荐在选择性病例使用日本肺炎指南推荐在选择性病例使用GC,GC,其指征是其指征是肺炎肺炎并发呼吸或循环衰竭、并发呼吸或循环衰竭、PaOPaO 6060HgHg和病毒型肺炎和病毒型肺炎 21糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-病毒性肺炎病毒性肺炎vHantavirusHantavirus、人流感病毒和带状疱疹病毒所致、人流感病毒和带状疱疹病毒所致ARDS,ARDS,间接证据表明间接证据表明GCGC是有益的
23、是有益的.vRSVRSV肺炎应用肺炎应用GCGC被广泛接受被广泛接受,乃源于免疫病理乃源于免疫病理反应在其发病机制中占有十分重要的地位反应在其发病机制中占有十分重要的地位.v目前缺少有效的抗病毒药物可以联合目前缺少有效的抗病毒药物可以联合,不推荐不推荐早期和不加区分地早期和不加区分地GC.GC.v正是由于缺少有效抗病毒药物，正是由于缺少有效抗病毒药物，GCGC的抗炎和其的抗炎和其他有益作用被临床广泛用于治疗病毒性肺他有益作用被临床广泛用于治疗病毒性肺炎迫切需要炎迫切需要RCTRCT研究研究.22糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-肺胞子菌肺炎肺胞子菌肺炎 v目前治疗获益证据最充分便是
24、目前治疗获益证据最充分便是PCP.PCP.v6 6个个RCTRCT的的MetaMeta分析表明，与对照组比较，分析表明，与对照组比较，GCGC治疗组治疗组1 1月月末病死率末病死率OR=0.54(95%CI 0.38-0.79),3OR=0.54(95%CI 0.38-0.79),3月末病死率月末病死率OR=0.67OR=0.67（95%CI 0.49-0.9395%CI 0.49-0.93），均有显著性差异），均有显著性差异.v其机制据认为是其机制据认为是GCGC抑制炎症抑制炎症,减轻肺损伤减轻肺损伤.v指征呼吸空气时指征呼吸空气时PaO270PaO235PA-aO235Hg.tHg.t推荐
25、推荐用法是用法是GCGC先于前先于前SMZ-TMPG30SMZ-TMPG30分钟开始，泼尼松分钟开始，泼尼松4040 bid5bid5天天 ,随后随后4040 qd5 qd5天天,继则继则2020 qd11 qd11天天,共共计计2121天天.v已有研究和经验均来自已有研究和经验均来自AIDSAIDS并发并发PCPPCP的患者的患者,其他免疫其他免疫抑制患者的抑制患者的PCPPCP是否同样有效尚不清楚是否同样有效尚不清楚.23糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素短期，大剂量？短期，大剂量？v众多对众多对CAPCAP的大型临床研究表明，的大型临床研究表明，CAPCAP的脓毒血的脓毒血症，
26、短期大剂量激素治疗并无益处。症，短期大剂量激素治疗并无益处。v综合分析综合分析9 9个随机、对照临床试验提示激素治个随机、对照临床试验提示激素治疗对脓毒性休克无益处疗对脓毒性休克无益处v死亡风险很高的患者，尤其是那些有二次感染死亡风险很高的患者，尤其是那些有二次感染的患者接受激素治疗风险很大。的患者接受激素治疗风险很大。24糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素低剂量，长疗程？低剂量，长疗程？vConfalonieriConfalonieri等随机等随机4646例重症例重症CAPCAP采用低剂量氢化可的采用低剂量氢化可的松治疗：松治疗：激素治疗组激素治疗组2222例例3030天死亡率为天
27、死亡率为0 0，而对照组，而对照组2424例死亡率例死亡率30%30%（7 7例，例，P0.01P0.01）同时发现激素治疗组脏器损害、主要并发症减少，同时发现激素治疗组脏器损害、主要并发症减少，C C反反应蛋白明显下降。应蛋白明显下降。缺点：样本量小；基线危险因子两组不同，尤其在对缺点：样本量小；基线危险因子两组不同，尤其在对照组气管插管机械通气比例明显高于治疗组（所有死照组气管插管机械通气比例明显高于治疗组（所有死亡病例均为插管患者）；对照组有高比例的多种致病亡病例均为插管患者）；对照组有高比例的多种致病菌。菌。25糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病激素激素-疗程？疗程？v低剂量低剂量GCGC用于存在或潜在肾上腺皮质功能不全用于存在或潜在肾上腺皮质功能不全的肺部感染患者的肺部感染患者v旨在减少肺部渗出和改善缺氧，氢化考的松旨在减少肺部渗出和改善缺氧，氢化考的松300mg/300mg/日是不够的，我们通常采用甲基泼尼松日是不够的，我们通常采用甲基泼尼松240-360240-360/日。日。v剂量和疗程应视不同情况和不同目标而定，尚剂量和疗程应视不同情况和不同目标而定，尚需要更多的研究。需要更多的研究。26糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病谢谢 谢谢27糖皮质激素肺部疾病糖皮质激素肺部疾病
