1、软膏剂软膏剂 1眼膏剂眼膏剂 2凝胶剂凝胶剂 3栓栓 剂剂4气雾剂气雾剂5一、定义:v应用 广泛应用于皮肤科与外科，有的可透皮吸收起全身作用 外用膏剂系指采用适宜的基质将外用膏剂系指采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类剂型。似固体的一类剂型。二、分类.按基质及形态分类:v软膏剂（半固体状）：又分乳膏、药膏、油膏、糊剂 膏药（铅硬膏）v硬膏剂 橡胶硬膏 巴布膏剂 贴膏剂（药典）贴剂 （TDS,TTS，经皮给药系统）v其他:凝胶剂，糊剂,与软膏应用类似的涂膜剂等.三、特点：局部作用：保护创面、润滑皮肤、局部治疗；全身作用：药物经透皮吸收：TDS,TT
2、S(Transdermal Therapeutic System)四、外用膏剂中药物的透皮吸收机理1、药物透皮吸收过程 释放 穿透 吸收药物从基质中释放出来药物从基质中释放出来药物透过表皮进入皮肤药物透过表皮进入皮肤产生局部治疗产生局部治疗通过血管、淋巴管进入通过血管、淋巴管进入体循环体循环产生全身作用产生全身作用v1、皮肤的构造 表皮、真皮、皮下脂肪组织、皮肤附属器 由内至外：基层、棘层、粒层、透由内至外：基层、棘层、粒层、透明层与角质层等五层组成明层与角质层等五层组成 。角质层胞内外充满类脂是透皮吸收角质层胞内外充满类脂是透皮吸收的主要屏障。的主要屏障。大量的毛细血管、淋巴大量的毛细血管、
3、淋巴管管与神经与神经等，等，是药物吸收的主要部位是药物吸收的主要部位毛囊毛囊,皮脂腺皮脂腺,汗腺（汗液汗腺（汗液PH4.5-5.4PH4.5-5.4）药物有一定吸药物有一定吸收收（a）皮肤的断面图）皮肤的断面图 （b）表皮扩大图）表皮扩大图2、透皮吸收的主要途径3v透过完整表皮v通过毛囊、皮脂腺v汗腺是透皮吸收的主要途径，面积大，主要屏障：角质层（类脂特性）；非解离型脂溶性物质易透入，水溶性物质和解离型分子不易透入，需要与细胞膜蛋白质水合。被动扩散。少。面积小重金属、磺胺类、皮质激素类、脂溶性维生素等可透过。很少，大分子药物吸收3 3、影响透皮吸收的因素 dQ/dt=KCDA/Tv式中dQ/d
4、t为达到稳定时的药物透皮速率；vK为药物皮肤/基质分配系数；vC为溶于基质中的药物浓度；vD为药物在皮肤屏障中的扩散系数；vA为给药面积；vT为有效屏障厚度（1）药物的理化性质（2）基质的性质1.1.溶解特性：脂溶性大的药物易于透溶解特性：脂溶性大的药物易于透过角质层过角质层 ；2.2.分子量的大小：分子量小的易于透分子量的大小：分子量小的易于透过；过；600600较难透过较难透过3.3.药物的浓度：浓度高易透过药物的浓度：浓度高易透过 ；4.4.药物在基质中的分散状态：药物在基质中的分散状态：分散度大，透过率高；分散度大，透过率高；5.5.药物油水分配系数药物油水分配系数K KO/WO/W:
5、K:KO/WO/W大大,易易穿透，但过大又下降；穿透，但过大又下降；6.6.药物的分子形式：分子型药物的分子形式：分子型 解离型解离型1.1.基质的类型基质的类型:O/WO/W型型 W/OW/O型型 凡士凡士林林+羊毛脂羊毛脂 动物脂动物脂 植物脂植物脂 凡士凡士林。林。2.2.基质基质pHpH：使药物呈非解离使药物呈非解离(分子分子型型)易于透皮。可据药物易于透皮。可据药物pKapKa调节基调节基质质pHpH使药物成分子型。使药物成分子型。3.3.基质与药物的亲和力：亲和力小基质与药物的亲和力：亲和力小则易于药物释放。则易于药物释放。4.4.对皮肤水和作用的影响：对皮肤水和作用的影响：促进皮
6、肤水和，利于药物透皮。促进皮肤水和，利于药物透皮。（3）附加剂（4）皮肤的条件（5）其它1.1.表面活性剂表面活性剂 ，吐温等（，吐温等（腋窝腋窝 大腿上部内侧大腿上部内侧 颅颅 脚背脚背 前下臂前下臂 足底足底.2.2.年龄性别年龄性别:婴幼儿婴幼儿 青壮年青壮年(女性女性)男性男性 老年人老年人.3.3.皮肤状况皮肤状况:病变、破损皮肤病变、破损皮肤 正常皮肤正常皮肤 角角质层增厚皮肤质层增厚皮肤.4.4.皮肤的水合作用皮肤的水合作用:增加穿透力增加穿透力 5.5.其它：皮肤的温度、酶降解、蓄积其它：皮肤的温度、酶降解、蓄积 涂抹面积、时间、涂抹面积、时间、气温等气温等第一节第一节 软膏剂
7、软膏剂一：概述一：概述v定义：药物与适宜的基质混合均匀而成的具定义：药物与适宜的基质混合均匀而成的具有适当稠度的半固体外用制剂。有适当稠度的半固体外用制剂。v用途：用途：局部外用局部外用protectants,antiseptics,emollients,antipruritics,astringents 全身作用全身作用lipsome，transfersome，microemulsion第一节第一节 软膏剂软膏剂v美容护肤雪花膏美容护肤雪花膏 消毒牛奶消毒牛奶 15ml 硅油硅油 0.8g 白油白油 10g 白凡士林白凡士林 12g 羊毛脂羊毛脂 15g 硬脂酸硬脂酸 3g 三乙醇胺三乙醇胺
8、 0.2g 柠檬油柠檬油 0.5ml 防腐剂防腐剂 适量适量 蒸馏水蒸馏水 适量适量 共制共制 100gv用途：牛奶含有脂肪、用途：牛奶含有脂肪、糖类、蛋白质以及多种糖类、蛋白质以及多种维生素，可延缓皮肤衰维生素，可延缓皮肤衰老和皱纹的产生，保持老和皱纹的产生，保持皮肤的弹性皮肤的弹性v制备：制备：1）油相融化）油相融化 2）水相溶解、加热）水相溶解、加热 3）两相混合）两相混合第一节第一节 软膏剂软膏剂v 分类：溶液型、混悬型、乳剂型分类：溶液型、混悬型、乳剂型v 药物性质与处方设计：药物性质与处方设计：1.药物性质药物性质2.适宜的基质适宜的基质3.适宜的附加剂适宜的附加剂4.用途用途中国
9、药典05版规定-软膏剂（溶液型、混悬型）、乳膏剂、糊剂（固含量25以上）第一节第一节 软膏剂软膏剂二、各种半固体制剂中所用基质二、各种半固体制剂中所用基质v分类：油脂性基质、水溶性基质、乳剂型基分类：油脂性基质、水溶性基质、乳剂型基质质v美国药典分类：美国药典分类：oleaginous bases absorption bases emulsion bases（water in oil/oil in water）water soluble basesv1 1、油脂性基质：疏水、润滑、无刺激性，、油脂性基质：疏水、润滑、无刺激性，不易涂布、不易洗涤、油脂类稳定性差（烃不易涂布、不易洗涤、油脂类稳
10、定性差（烃类较好），药物释放性能差，主要用于遇水类较好），药物释放性能差，主要用于遇水不稳定药物软膏剂的制备不稳定药物软膏剂的制备v分类：分类：烃类烃类 、油脂类、油脂类 、类脂类、类脂类 v1 1）烃类：石油中得到，）烃类：石油中得到，其中大部分属于饱和烃（凡士林、石蜡、硅酮）第一节第一节 软膏剂软膏剂第一节第一节 软膏剂软膏剂v凡士林：黄白两种，可局部覆盖和保护的作用。性质稳定，特别适用于遇水不稳定的药物，如抗生素类。v可单独用作基质。不适宜急性而且有多量渗出液的患处。可加入适量的羊毛脂、胆固醇或鲸蜡醇等可制成WO型乳 剂基质，增加其吸水性能。第一节第一节 软膏剂软膏剂v固体石蜡及液状石蜡
11、：为各种固体饱和烃或液体烃的混合物，用于调节软膏的稠度调节软膏的稠度。v硅酮：常与其它油脂性基质合用制成防护性防护性软膏，用于防止水性物质如酸、碱液等对皮肤的刺激或腐蚀。本品对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质。第一节第一节 软膏剂软膏剂2）油脂类 花生油、麻油、棉籽油v来源于动植物的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。3）类脂类 羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡v高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，表面活性吸水性能，多与油脂类基质合用。第一节第一节 软膏剂软膏剂v羊毛脂羊毛脂：吸水性强，性质接近皮脂。但过于粘稠，常与凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性与穿透性。v蜂蜡
12、与鲸蜡蜂蜡与鲸蜡：弱的WO型乳化剂，在OW型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用。USP：吸收性基质：吸收性基质第一节第一节 软膏剂软膏剂2 2、水溶性基质：、水溶性基质：水溶性高分子物质水溶性高分子物质v优点优点：药物释放快，无油腻性，易涂展，无：药物释放快，无油腻性，易涂展，无刺激性。刺激性。v用法用法：多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌：多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除；也常用作腔道粘膜或防油保护性物的排除；也常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。软膏的基质。v缺点缺点：润滑性较差。本类基质中须加保湿剂：润滑性较差。本类基质中须加保湿剂及防腐剂及防腐剂第一节第一节 软膏剂软膏剂1
13、）聚乙二醇（PEG）类 做软膏基质时常将高分子量与低分子量配合使用，此类基质易溶于水，能与渗出液混合并易洗除，化学性质稳定也不易酸败。v由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，久用可引起皮肤脱水产生干燥感，并能减低酚类防腐剂的活性。第一节第一节 软膏剂软膏剂2）纤维素衍生物类 常用甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等。CMC-Na是阴离子型化合物，遇酸、多价金属离子及阳离子型药物均可形成沉淀，应予以避免。3）卡波姆：羧基离子可与碱性物质中和，形成凝胶。可用于制备:增稠剂、助悬剂、凝胶基质、生物粘附材 料、控缓 释制剂的骨架材料等 第一节第一节 软膏剂软膏剂3 3、乳剂型基质、乳
14、剂型基质v基质的组成：基质的组成：油相、水相、乳化剂油相、水相、乳化剂v基质分类：基质分类：W/OW/O型（型（“冷霜冷霜”）、）、O/WO/W型型（“雪花膏雪花膏”）。）。v特点：药物的释放和透皮吸收较快。特点：药物的释放和透皮吸收较快。v用法：适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮用法：适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水庖及脓庖症。水庖及脓庖症。第一节第一节 软膏剂软膏剂1）、肥皂类一价皂和多价皂v通过皂化反应，生成肥皂，一价皂（硬脂酸胺、硬脂酸钠、硬脂酸钾）O/W型乳化剂，多价皂（硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝）W/O型
15、乳化剂v不宜与酸性或强碱性药物配伍。阴离子型表面活性剂，忌与阳离子型表面活性剂及阳离子药物等配伍，如醋酸洗必泰、硫酸庆大霉素等第一节第一节 软膏剂软膏剂2）高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类高级脂肪醇 常用的有十六醇（鲸蜡醇）及十八醇（硬脂醇），为弱的W/O型乳化脂肪醇硫酸酯类 月桂醇硫酸钠，系阴离子型表面活性剂，为优良的O/W型乳化剂。第一节第一节 软膏剂软膏剂3）多元醇酯类硬脂酸甘油酯 本品为单、双硬脂酸酯的混合物，较弱的W/O型基质的乳化剂脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类 商品名称为司盘与吐温类软膏剂的制备软膏剂的制备乳化法乳化法熔融法熔融法研和法研和法一般流程：一般流程：基质处理基质处理配配制软膏制软
16、膏 灌装灌装 包装包装注意药物的加注意药物的加入方法：入方法：可溶性药物可溶性药物 不溶性药物不溶性药物 中药浸出物中药浸出物 特殊性药物特殊性药物质量检查、产品包装质量检查、产品包装选择基质选择基质(二)药物加入方法：水溶性基质中：直接混匀 水溶性，少量水溶解 药液 油脂性基质中：羊毛脂或 吸水软膏吸收 1.固体 油溶性，溶于油相 药液+油脂性基质：直接混匀 药物 不溶性者，研细过筛 药粉 与少量液态基质研成糊状 递加其它基质 一般过六号筛，眼膏过九号筛2、量少的3、半固体、粘稠性的、固体浸膏少量溶剂溶解，再加基质至混匀。如生物碱盐，先用少量水溶解，与羊毛脂吸收后，与其他基质混匀。与适宜的基
17、质或溶剂混匀成糊状，与适宜的基质或溶剂混匀成糊状，再加入到其余基质中。再加入到其余基质中。若亲水，加羊毛等混匀，若为油性，若亲水，加羊毛等混匀，若为油性，可用吐温等混合。可用吐温等混合。4、挥发性共熔成分共存的5、易氧化、水解的6、乳剂型先研磨使共熔后，再混入基质（樟脑、薄荷脑）；或先以少量溶剂溶解；或加热使熔，再混入基质40）注意药物加入的温度（60C）。根据溶解性质：溶解在水、油中，7.中草药：炸取、提取 溶于油者，可用热油炸取 或用适宜溶剂提取，浓缩成稠膏备用；水浸膏制油膏先用羊毛脂混匀；干浸膏加少量溶媒软化或研成糊状。8.软膏调节剂应用：软膏过硬，加液体石蜡调节。软膏过软，加石蜡，蜂蜡
18、调节 软膏剂的制备软膏剂的制备Ointment Mill Electric Mortar and Pestle(四)基质的选择:根据药物性质基质性质,临床用药,患病部位情况,选择使用.1.药物释放速度:水溶性基质乳剂型基质(O/WW/O)油脂性基质(动物油植物油凡士林.蜡类)2.乳剂型基质,吸水性好,有一定润滑作用,易洗除不油腻,渗出物多的创面慎用.3.油脂性基质：润滑性好,保护皮肤,防止开裂,但不吸水,不宜用于湿润糜烂创口、脂溢性皮炎,粉刺痤疮等,以免阻塞毛,加重病情.4.水溶性基质:吸湿好.适用于润湿,糜烂创面,疗效好,表皮形成快.不宜用于肥厚,苔藓化局部,以免局部干燥开裂,注意失水干涸.
19、第二节第二节 眼膏剂眼膏剂眼膏剂（眼膏剂（Eye ointmentsEye ointments）系指药物与适宜系指药物与适宜基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂。基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂。特点：特点：与滴眼剂相比，具有疗效持久、能减与滴眼剂相比，具有疗效持久、能减轻眼睑对眼球的摩擦等。也可用于对水不稳轻眼睑对眼球的摩擦等。也可用于对水不稳定的药物。定的药物。v注意：v1、基质与药物：纯净，无菌，必要时可加抑菌剂；对眼部无刺激,必须经灭菌处理.基质常为油性。凡士林：液体石蜡：羊毛脂=8：1：1v2、不溶性固体药物过九号筛，180-200目。v3、制备时容器、设备须严格灭菌消毒.v4、生产制备在无
20、菌条件下进行.v5、眼膏剂应做粘膜刺激性试验.要求：要求：v均匀、细腻、无刺激性，稠度适当；均匀、细腻、无刺激性，稠度适当；v药物粒径药物粒径 不得不得7575m m 通过通过180180200 200 目筛；目筛；v成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。第三节第三节 凝胶剂凝胶剂v凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成的混悬系指药物与适宜的辅料制成的混悬均匀的稠厚液体或半固体制剂。均匀的稠厚液体或半固体制剂。v分类：水性凝胶水性凝胶油性凝胶油性凝胶常用辅料纤维素衍生物MC,CMC-Na等纤维素的合成衍生物。纤维素的合成衍生物。水溶液浓度较高时为凝水溶液浓度较高时
21、为凝胶，胶，呈中性，性质稳定，呈中性，性质稳定，不易腐败，不易腐败，一般不需加一般不需加防腐剂。防腐剂。易失水干燥，需加保湿易失水干燥，需加保湿剂剂卡波姆（carbomer）淀粉甘油甘油明胶白色疏松粉末，引湿性强，白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，加碱水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和（中和（pH611）后呈稠厚凝胶）后呈稠厚凝胶。无毒，无刺激性。耐热，无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有刺激。对眼粘膜有刺激。淀粉淀粉1010克克,甘油甘油7070亳升亳升,水水2020毫升毫升,苯苯甲酸甲酸0.20.2克克.盐酸克林霉素凝胶（水溶性基质）盐酸克林霉素 10g卡波普940 10g三乙醇胺 1
22、0g甘油 50g对羟基苯甲酸乙酯 0.5g蒸馏水加至 1000g主药主药基质成分基质成分pH调节剂调节剂保湿剂保湿剂防腐剂防腐剂举例举例举例举例v1 1、Oleaginous Base(White Ointment)Oleaginous Base(White Ointment)White Wax 5 Petrolatum 95vProcedure for Preparation:Procedure for Preparation:Melt the white wax on a hot plate.No need to heat beyond 70-75C When the wax has co
23、mpletely melted,add the petrolatum and allow the entire mixture to remain on the hot plate until liquefied.Following liquefication,remove from heat and allow the mixture to congeal.Stir the mixture until it begins to congeal.举例举例v 2 2、O/W Emulsion Base O/W Emulsion Base Sodium Lauryl Sulfate 1.0%Pro
24、pylene Glycol 12.0%Stearyl Alcohol 25.0%White Petrolatum 25.0%Purified Water 37.0%v Procedure for Preparation:Procedure for Preparation:Melt the stearyl alcohol and white petrolatum on a hot plate.Heat this mixture to 70C.Dissolve remaining ingredients in water and heat the solution to 70 C.Add the
25、oleaginous phase slowly to the aqueous phase,stirring constantly.Remove from heat and stir the mixture until it congeals.举例举例v3 3、Water Soluble Base Water Soluble Base Polyethylene Glycol 400 60 Polyethylene Glycol 3350 40vProcedure for Preparation:Procedure for Preparation:Melt the PEG 400 and Carb
26、owax 3350 on a hot plate.Warm the mixture to about 65C.Remove from the hot plate and stir until congealed.举例举例v鱼肝油软膏鱼肝油软膏v处方：处方：鱼肝油鱼肝油 200g 羊毛脂羊毛脂 50g 凡士林凡士林 加至加至1000gv制备：取羊毛脂制备：取羊毛脂 、凡士林水浴上加热熔化，、凡士林水浴上加热熔化，冷凝前加入，鱼肝油，搅匀即得。冷凝前加入，鱼肝油，搅匀即得。v用途：局部涂搽，用途：局部涂搽，2 2次次/日。适用于鱼鳞病、日。适用于鱼鳞病、慢性溃疡等。慢性溃疡等。举例举例v美容护肤雪
27、花膏美容护肤雪花膏 消毒牛奶消毒牛奶 15ml 硅油硅油 0.8g 白油白油 10g 白凡士林白凡士林 12g 羊毛脂羊毛脂 15g 硬脂酸硬脂酸 3g 三乙醇胺三乙醇胺 0.2g 柠檬油柠檬油 0.5ml 防腐剂防腐剂 适量适量 蒸馏水蒸馏水 适量适量 共制共制 100gv用途：牛奶含有脂肪、用途：牛奶含有脂肪、糖类、蛋白质以及多种糖类、蛋白质以及多种维生素，可延缓皮肤衰维生素，可延缓皮肤衰老和皱纹的产生，保持老和皱纹的产生，保持皮肤的弹性皮肤的弹性v制备：制备：1）油相融化）油相融化 2）水相溶解、加热）水相溶解、加热 3）两相混合）两相混合举例举例v绿药膏绿药膏 盐酸林可霉素盐酸林可霉素
28、 5.0g 盐酸利多卡因盐酸利多卡因 4.0g 依沙吖啶依沙吖啶(利凡诺利凡诺)0.2g 苹果绿苹果绿 适量适量 卡波姆基质卡波姆基质 加至加至1000g v制备：制备：卡波姆基质的制备：卡波姆（卡波姆基质的制备：卡波姆（1.2）在水中溶）在水中溶胀，胀，再用碱中和后备用再用碱中和后备用 加入上述药物搅拌溶解既得。加入上述药物搅拌溶解既得。第一节第一节 软膏剂软膏剂v质量要求：质量要求：基质基质：应均匀、细腻，易涂布，无刺激性；稳定性（无酸败、异臭、变色、变硬，乳膏剂不得有油水分离及胀气现象）粒度粒度：混悬型软膏及糊剂的粒度应符合规定，不得检出大于180m的粒子 微生物限度微生物限度：应符合规
29、定，用于烧伤或严重损伤的软膏剂与乳膏剂，应符合无菌规定 装量装量：装量和含量测定应符合规定六、软膏剂质量检查与评定（一）质量检查1外观：色泽均匀，质地细腻，稠度适宜易涂展不融化。2基质的质量检查：1熔点：油脂性基质以接近凡士林熔点（38-60）为宜。测定方法，2005版药典附录100；37时300.O/W型乳剂基质插入度200-300之间.水值：指规定温度下基质100g能容纳有水量.表示基质吸水能力,防止贮藏期气温变化产生渗水现象.配制时加入水量按水值少加10-20%水酸碱度-PH检查:防止产生刺激性,PH以接近皮肤PH为好.W/O型8.5.O/W8.3.3粒度（2005版药典要求项目）除另有
30、规定外，取药材细粉的软膏剂适量供试品，置于载玻片上,涂成薄层，覆以盖玻片，共涂3片，照粒度测定法(附录B第一法，即显微镜法)测定，均不得检出大于180m的粒子。v4装量（2005版药典要求项目）照最低装量检查法(附录C)检查，应符合规定。v重量法 适用于标示装量以重量计者。除另有规定外，取供试品5个（50g以上者3个)，除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别称定重量，除去内容物。容器用适宜的溶剂洗净并干燥，再分别称定空容器的重量，求出每个容器内容物的装量与平均装量，按表中的规定，均应符合规定。如有1个容器装量不符合规定，则另取5个（50g以上者3个)复试，均应符合规定 固体、半固
31、体、液体的最低装量限度固体、半固体、液体的最低装量限度标示装量平均装量 每个容器装量20g(ml)及20g(ml)以下不少于标示装量不少于标示量的93%20g(ml)以上至50g（ml）不少于标示装量不少于标示量的95%50g(ml)以上至500g（ml）不少于标示装量不少于标示量的97%5.刺激性检查:皮肤测定法:家兔法.观察有无红肿水疱,发疹等刺激过敏反应.粘膜测定法:家兔眼粘膜法。6.稳定性试验:软膏剂在贮藏期温差对质量的影响.加速试验法-耐热耐寒试验:v加速试验法：于39.25.0中至少1月后检查各项质量指标.v乳剂型软膏:556h.-1524h无液化粗化分层现象.v一般O/W不耐寒；
32、W/O不耐热。离心试验:v乳剂型软膏10ml离心管2500r/min共转30min,有无分层.7.卫生学检查:v（1）无菌（2005版药典要求项目）用于烧伤或严重创伤的软膏剂，照无菌检查法(附录B)检查，应符合规定。v（2）微生物限度（2005版药典要求项目）除另有规定外，照微生物限度检查法附录C)检查，应符合规定。v不得检出致病菌:绿脓杆菌.金黄色葡萄球菌(二)药物释放,穿透,吸收的测定方法:1.体外试验法:凝胶扩散法:用含有指示剂的琼脂凝胶为扩散介质.放入长约10厘米的试管中,在上端10厘米处的空隙装入软膏,使与凝胶面密切接触,每种软膏各装2只隔一定时间测定呈色区的长度.以呈色区长度的平方
33、的纵坐标.时间为横坐标作图.拟合一直线,求直线的斜率即为扩散系数K,K值越大,释药起效快.借此可比较各种软膏基质的释药能力。此法为一般外用软膏的药物释放实验.离体皮肤法:在扩散池中将人体或动物的皮肤固定,测定由不同时间从供给池穿透皮肤到接受池中药物的量,求出药物对皮肤的渗透率P.此法为研究TTS的体外释药方法。扩散池有重直式,水平式两种.皮肤,选用无毛小鼠，新鲜尸皮肤。扩散池示意图扩散池示意图A.直立式扩散池直立式扩散池 B.卧式扩散池卧式扩散池2体内实验法：体液与组织器官中药物含量的分析:v将软膏涂于人体或动物的皮肤上,经一定时间测定血,尿粪中药物含量，作为评定软膏中药物透皮吸收的指标。生理
34、反应值:v根据药理作用测定软膏中药物产生全身或局部作用的时间和程度,如血管的收缩与扩张.血压的变化产生惊厥,死亡等为实验测定的指标.组织检查法：组织切片法测定局部皮肤变化。3.放射性示踪原子法七、包装与贮藏v包装：软膏管（锡管、铝管或塑料管）密封性好，使用方便，不易污染 第四节第四节 栓剂栓剂1、Introduction to suppositories（1）定义：药物与适宜基质制成，专供纳入肛门、阴道等腔道的一种固体剂型。（2）应用：Rectum Vagina Urethra Usually vehicles melt or soften at body temp Much more pop
35、ular in Europe Especially FranceIntroduction to suppositories（3 3）分类）分类v按使用腔道部位的不同可分为按使用腔道部位的不同可分为 肛门栓、阴道栓、尿道栓、鼻用柱、耳道栓、肛门栓、阴道栓、尿道栓、鼻用柱、耳道栓、口腔栓等口腔栓等v按栓剂构造的不同可分为按栓剂构造的不同可分为 普通型栓剂和新型栓剂普通型栓剂和新型栓剂 新型栓剂有双层柱、中空柱、泡腾栓、海绵栓、新型栓剂有双层柱、中空柱、泡腾栓、海绵栓、渗透泵栓、不溶性栓、凝胶栓等。渗透泵栓、不溶性栓、凝胶栓等。（4)4)栓剂的作用特点栓剂的作用特点扩散释放吸收药物扩散、溶解入直肠分
36、泌液药物从基质中释放出来通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用1、Introduction to suppositories（5 5）生理基础（）生理基础（PhysiologyPhysiology）v直肠生理直肠生理RectumRectum Rectal Fluids-no buffering capacity 1.2-3 mL pH 6.8 Mild environment/drug can change pH Function：absorb H2O and electrolytes Low S area-poor absorption compare SI Rectum usua
37、lly empty of feces1、Introduction to suppositoriesv直肠血液吸收直肠血液吸收Rectal Blood CirculationRectal Blood Circulation Main blood supply superior rectal artery Blood return 3 blood veins直肠吸收途径直肠吸收途径1.局部局部作用作用2.全身全身作用作用门肝系统非门肝系统淋巴系统药物经中、下直肠静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处药物经直肠部膜进入淋巴系统，其吸收情况类似于经血液的
38、吸收主要是通过直肠给药，并吸收主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用进入血循环而达到治疗作用药物经药物经上直肠静脉上直肠静脉进入门静脉，进入门静脉，经过经过肝脏代谢肝脏代谢后，运行全身；后，运行全身；栓剂塞入距肛门栓剂塞入距肛门6cm6cm处。处。常将润滑剂、收敛剂、局部麻醉剂、甾体、激素以及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用肛门栓剂的合适位置肛门栓剂的合适位置 有肝脏首过效应药物有肝脏首过效应药物欲发挥全身作用欲发挥全身作用使用时应塞人距肛门口使用时应塞人距肛门口约约2cm处为宜处为宜 2、ApplicationsConcentrate drug at
39、site of action Reduce side effects欲发挥全身作用欲发挥全身作用塞入距肛门塞入距肛门6cm处，处，(6)(6)影响吸收的因素影响吸收的因素 生理因素 药物的理化性质 基质（释放）溶解度（分泌液少）粒径(非溶解性药物)脂溶性与解离度（吸收过程）油脂性基质：Ko/w小，释放快 水溶性基质：Ko/w大，释放快 加入表面活性剂 吸收位置（2cm）pH（7.4）粪便 保留时间2、ApplicationsAdvantages of suppositoriesAdvantages of suppositories1 1、特殊人群用药、自主给药、特殊人群用药、自主给药2 2、局
40、部治疗作用、局部治疗作用3 3、全身治疗作用、全身治疗作用 Drug goes directly into systemic circulation No first pass metabolism by liver Drug avoids stomach and digestive enzymes4 4、吸收迅速、吸收迅速5.全身作用栓剂与口服制剂比较v 不受胃肠道不受胃肠道pHpH值、酶的破坏而失活值、酶的破坏而失活v 胃刺激性药物可直肠给药胃刺激性药物可直肠给药(降低胃肠道反应降低胃肠道反应)v 减少药物的首过消除作用及对肝毒性减少药物的首过消除作用及对肝毒性v 对不能口服或不愿吞服药物
41、的成人，小儿患者对不能口服或不愿吞服药物的成人，小儿患者给药方便给药方便v 对伴有呕吐患者的治疗是一有效途径对伴有呕吐患者的治疗是一有效途径v 缺点：传统观念不用、成本高缺点：传统观念不用、成本高3.栓剂的质量要求外形完整光滑，无刺激性有适宜的硬度、韧性塞入腔道后，应能溶化、软化、融化1.基质的要求（理想基质条件）2.基质的选择原则3.基质的种类二、栓剂的基质二、栓剂的基质1.基质的要求（理想基质条件）基质的要求（理想基质条件）v室温下具有一定室温下具有一定硬度硬度，遇体温时能熔化、溶解或，遇体温时能熔化、溶解或软化软化v不与主药起作用，也不妨碍主药作用及含量测定不与主药起作用，也不妨碍主药作
42、用及含量测定v冷却时能充分收缩，冷却时能充分收缩，易脱模易脱模v无毒、无刺激性、稳定无毒、无刺激性、稳定v具有具有润湿润湿和和乳化乳化的性质，水值较高。的性质，水值较高。v释药速度释药速度符合治疗要求：释药慢符合治疗要求：释药慢/局部作用局部作用 释药快释药快/全身作用全身作用2.基质的选择原则：v全身作用全身作用栓剂，栓剂，油脂性油脂性基质，释放药物迅速基质，释放药物迅速v与药物溶解性与药物溶解性相反相反，药物释放，药物释放，吸收，吸收 v基质基质pHpH有利于药物保持有利于药物保持非解离非解离状态状态v表面活性剂表面活性剂增加药物的亲水性，加速药物向分增加药物的亲水性，加速药物向分泌物中转
43、移，药物释放泌物中转移，药物释放 ，吸收，吸收 3、Suppository bases基质分类：基质分类：v油脂性基质油脂性基质OleaginousOleaginous 可可豆脂可可豆脂Cocoa-butter 可可豆脂替代物可可豆脂替代物 Cocoa-butter substitutesv水溶性水溶性 Water soluble/Hydrophilic Bases)Water soluble/Hydrophilic Bases)Polyethylene-glycol mixtures Glycerated gelatinv亲水性基质亲水性基质Water dispersible(Wont co
44、ver)Water dispersible(Wont cover)Polyethylene-glycol derivations Cocoa-butter substitutes with surfactants可可豆脂可可豆脂 v 常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性。熔常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性。熔点为点为30303535，加热至，加热至2525时开始软化，在体时开始软化，在体温下可迅速融化。温下可迅速融化。v 化学组成为脂肪酸甘油酯，主要为硬脂酸酯、棕化学组成为脂肪酸甘油酯，主要为硬脂酸酯、棕榈酸酯和油酸酯的混合物，还含有少量的不饱和榈酸酯和油酸酯的混合物，还含有少量的不饱
45、和酸酯。含酸酯。含1010以下羊毛脂时其可塑性增加。以下羊毛脂时其可塑性增加。v 有些药物如挥发油、樟脑、薄荷油、酚以及水合有些药物如挥发油、樟脑、薄荷油、酚以及水合氯醛等可使可可豆脂熔点显著降低甚至液化，可氯醛等可使可可豆脂熔点显著降低甚至液化，可加入加入3 36 6的蜂蜡或的蜂蜡或2020鲸蜡以提高其熔点。鲸蜡以提高其熔点。v 可可豆脂类似的天然油性基质还有香果脂和乌柏可可豆脂类似的天然油性基质还有香果脂和乌柏脂脂半合成脂肪酸甘油酯半合成脂肪酸甘油酯v系由天然植物油经水解、分馏所得系由天然植物油经水解、分馏所得C C1212C C1818游离脂游离脂肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三
46、酯、肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。二酯、一酯的混合物。1 1）椰油酯）椰油酯 系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为白色块状物，具有油脂臭，不溶于水，熔点品为白色块状物，具有油脂臭，不溶于水，熔点35.735.737.937.9，凝固点，凝固点30.6 30.6 32.6 32.6。2 2）山苍子油酯）山苍子油酯 亦称为混合脂肪酸酯亦称为混合脂肪酸酯，是由山苍子油，是由山苍子油水解、分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得，水解、分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得，为三酯、二酯、一酯的混合物，三种酯混合的比例为三酯、二酯
47、、一酯的混合物，三种酯混合的比例不同，成品的熔点也不同，规格有不同，成品的熔点也不同，规格有3434型（型（33333535）、）、3636型（型（35 35 3737）、）、3838型（型（37 37 39 39 ）、）、4040型（型（39394141）等，其中）等，其中3636型、型、3838型最常用。本品为黄色或乳白色块状物，具有油脂型最常用。本品为黄色或乳白色块状物，具有油脂臭，几乎不溶于水或乙醇。臭，几乎不溶于水或乙醇。3 3）棕榈酸酯）棕榈酸酯 系由棕榈酸油加硬脂酸与甘油酯化而成，系由棕榈酸油加硬脂酸与甘油酯化而成，酸价和碘价低，为较好的半合成脂肪酸酯。酸价和碘价低，为较好的半合
48、成脂肪酸酯。合成脂肪酸酯合成脂肪酸酯v硬脂酸丙二醇酯硬脂酸丙二醇酯 系由硬脂酸与系由硬脂酸与1 1，2 2一丙二一丙二醇酯化而成，是丙二醇单酯与双酯的混合物，醇酯化而成，是丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，熔点为乳白色或微黄色蜡状固体，熔点36 36 3838。水溶性基质水溶性基质1 1甘油明胶甘油明胶 系用明胶、甘油、水三者按一定比系用明胶、甘油、水三者按一定比例在水浴上加热溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固例在水浴上加热溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。而成。v甘油明胶多用作阴道栓剂基质，在局部起作用。其甘油明胶多用作阴道栓剂基质，在局部起作用。其优点是有弹性、不易折断，且
49、在体温下不熔化，但优点是有弹性、不易折断，且在体温下不熔化，但塞入腔道后能软化并缓慢地溶于分泌液中，使药效塞入腔道后能软化并缓慢地溶于分泌液中，使药效缓和而持久。通常以水缓和而持久。通常以水:明胶明胶:甘油甘油=10:20:70=10:20:70为宜。为宜。聚乙二醇类（聚乙二醇类（PEG）v 分子量为分子量为200200、400400及及600600者为无色透明液体；者为无色透明液体；10001000者为软蜡者为软蜡状，熔点为状，熔点为38384040；40004000以上者为固体，以上者为固体，40004000者熔点者熔点为为40404848，60006000者为者为4949。v 直肠粘膜有
50、刺激作用，为避免其刺激性，可加入约直肠粘膜有刺激作用，为避免其刺激性，可加入约2020的的水，或在塞入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层水，或在塞入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。v 吸湿性较强，受潮容易变形。吸湿性较强，受潮容易变形。v 聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复合物，巴比
