1、什么是试验方案(protocol)？l叙述试验的背景、理论基础和目的，实验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。l试验方案必须由研究者与申办者共同商定，签章并注明日期，报伦理委员会批准后实施。l组长单位在临床试验实施前，申请人应将已确定的临床实验方案、试验负责单位及主要研究者姓名、参加研究单位及研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送CFDA备案。临床试验方案应包括哪些内容？1.试验题目2.试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能3.申办者的名称和地址，进行试验的场所，
2、研究者的姓名、资格和地址；4.试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；5.受试者的入选标准排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；6.根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；7.试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；8.拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；9.试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；10.10.临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；11.中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；12.疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；13.
3、受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；14.不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；15.试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；16.统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；17.数据管理和数据可溯源性的规定：18.临床试验的质量控制与质量保证；19.试验相关的伦理学；20.临床试验预期的进度和完成日期；21.试验结束后的随访和医疗措施；22.各方承担的职责及其他有关规定；23.参考文献。l 研究者在临床试验实施前需要掌握哪些内容？正确理解CFDA临床试验批准件的意见，明确试验的目的及要解决的问题熟悉研究者手册内容，确定实
4、验方案符合科学和伦理要求权衡该实验对受试者和公众的健康预期的受益应超过可能出现的损害何为研究者手册(Investigators Brochure,IB)，包括哪些内容？研究者手册是有关试验药物在进行人体研究前已有的临床与非临床研究资料。由申办者提供给研究者作为试验用的指南，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。l 临床试验开始前研究者和申办者达成的书面协议应该包括哪些内容？就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工、研究经费等达成书面协议。l 研究者暂停或中止一项临床试验必须通知谁?必须通知受试者、申办者、机构办公室
5、、伦理委员会并阐明理由。经伦理委员会审查同意，机构办公室报食品药品监督管理部门。l 药物临床试验应当保护受试者哪些权益?生命健康权、自我决定权、知情权、隐私权、获得赔偿权。l 保障受试者的权益有哪些措施？主要措施：伦理委员会与知情同意书成立独立的伦理委员会，其人员组成和公众不受任何参与实验者的影响。实验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准后方可实施。实验方案的任何修改均应经伦理委员会再次修改，发生严重不良事件及时向伦理委员会报告。研究者始终树立受试者的权益、安全和健康高于对科学和社会利益的考虑（以病人为中心）。向受试者充分告知试验的详细情况并获得知情同意书。l 受试者知情同意应该告知哪些主要信
6、息？受试者参加试验应是受试者参加试验应是自愿自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响（；不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响（；必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密资料均属保密。说明必要。说明必要时，药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验时，药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料；的受试者资料；试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的试验目的、试验的过程与期限
7、、检查操作、受试者预期可能的受益和风险受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别；，告知受试者可能被分配到试验的不同组别；如发生与试验相关的如发生与试验相关的损害损害时，受试者可以获得治疗和相应的时，受试者可以获得治疗和相应的补偿补偿。受试者可获得的受试者可获得的备选治疗备选治疗，以及备选治疗重要的潜在风险和受益。，以及备选治疗重要的潜在风险和受益。受试者参加试验是否获得受试者参加试验是否获得报酬报酬、是否需要承担费用。、是否需要承担费用。当存在有关试验和受试者权利的问题，以及发生试验相关伤害时，联系人当存在有关试验和受试者权利的问题，以及发生试验相关伤害时，联系人及及联系方式联系方式。
8、l 受试者知情同意应符合什么原则？知情同意应符合完全告知、充分理解、自主选择的原则（即必须给受试者或法定代理人充分的时间考虑是否愿意参加试验。研究者应采用受试者群体容易理解的语言和文字。试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料）l知情同意书能否贴在病例报告表上?不能放在病例报告表(CRF)中，应该把知情页与同意页同时交给患者一份，研究者留一份。l知情同意书签署的具体要求？受试者和研究者均需同时在知情同意书上签署姓名并注明日期。当受试者不能给予充分知情同意时，要获得其法定代理人的知情同意，如有可能还应同时获得受试者本人的同意。对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参
9、加试验符合其本身利益，经其法定监护人同意并签名及注明日期。儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。l 申办者的主要职责？1.负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费。2.提供研究者手册，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验
10、）资料和数据。3.提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验药物、标准品、对照药品或安慰剂，并保证质量合格。并按试验方案的需要进行适当包装、保存。4.申办者任命合格的监查员。5.建立临床试验质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。6.对受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。7.向国家食品药品监督管理局递交试验的总结报告。新增：申办者可委托合同研究组织，签署合同明确第三方所承担的工作内容和职责。三申办者对临床试验质量负有最终责任。l 申办者中止一项临床试验前必须
11、通知谁?须通知药物临床试验机构、研究者、伦理委员会和食品药品监督管理部门，并述明理由。l 病例报告表与病历有什么区别？病历作为临床试验的原始文件，应完整保存（病案室存档，可随时查阅）。病例报告表(CRF)中的数据来自原始文件并与原始文件一致。l填写CRF 有哪些具体要求？临床试验中的各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件黏贴在CRF上。CRF上不应出现受试者的姓名，以保护受试者隐私。CRF不得随意更改。确因填写错误，作任何更正时均应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和修改时间（更正者必须是研究者）。l 病例报告表与病历有什么区别？病历作为临床试验的原始文件，应完整保存（病案室存档，可随时查
12、阅）。病例报告表(CRF)中的数据来自原始文件并与原始文件一致。l填写CRF 有哪些具体要求？临床试验中的各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件黏贴在CRF上。CRF上不应出现受试者的姓名，以保护受试者隐私。CRF不得随意更改。确因填写错误，作任何更正时均应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和修改时间（更正者必须是研究者）。l 病例报告表与病历有什么区别？病历作为临床试验的原始文件，应完整保存（病案室存档，可随时查阅）。病例报告表(CRF)中的数据来自原始文件并与原始文件一致。l填写CRF 有哪些具体要求？临床试验中的各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件黏贴在CRF上。CRF上不应出现
13、受试者的姓名，以保护受试者隐私。CRF不得随意更改。确因填写错误，作任何更正时均应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和修改时间（更正者必须是研究者）。lCRF由谁填写？一式几份？lCRF由研究者或临床研究协调员(CRC)填写。l一式2份，申办者、研究机构各保存l份。多中心临床试验一式3份，组长单位保存一份。l研究者保存哪些试验资料的原件？试验准备阶段：实验方案及其修正案（签名）、知情同意书、伦理委员会批件、伦理委员会成员表、医学或实验室操作的质控证明。实验进行阶段：受试者签名的知情同意书、原始医疗文件、研究者致申办者的严重不良事件报告、受试者鉴认代码表。l临床试验中的资料保存时间要求？研究者
14、应保存资料到临床试验结束后5年 申办者应保存资料到试验药物上市后5年。l 试验用药物的管理制度要求？设立机构药房（GCP中心药房），对临床试验药物进行统一管理；试验用药物由申办者免费提供，不得销售；申办者对试验用药物做适当的包装与标签，标明“临床试验专用”。在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签上完全一致；保证试验用药物储存环境通风良好，配备空调、加湿器、除湿等温湿度调控设施，确保试验用药物按生产厂家要求的储存条件要求储藏；试验用药物实行专人保管、专柜加锁、专人发放、专册登记；试验用药物的使用记录应包括接受、发放、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息，上述过程需
15、由专人负责并记录在案；试验用药物的使用由研究者负责，保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者。l 研究者实验前需依法对试验用药品进行检验的内容是什么？必须在GMP标准下生产，提供GMP生产证书。必须检验合格，提供试验药物质量检验报告。（试验药物申办方自行检验，疫苗类、血液制品、其它生物制品，由SFDA指定的药品检验所检验）l 什么是安慰剂药物?安慰剂是一种“模拟”药，其物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味都要尽可能与试验药物相同，但不含有试验药的有效成份。安慰剂也需要药检报告。l 试验用药如何编码和使用?试验用药物应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的
16、要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。l 多中心试验的计划和组织实施要点？1.试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行；2.在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议；3.各中心同期开始与结束临床试验；4.各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求；5.保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏；6.根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；7.建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制；8.数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序；9.
17、保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。l 药物临床试验中常见的排除标准?l18岁以下，65岁以上，特殊年龄要求者例外；l病情十分危重；l严重原发疾病患者；l妊娠期，哺乳期；l精神不正常的；l已采用同类药物者；l对本类药物过敏者；l研究者认为其他需排除的情况。l 何为脱落病例(Drop out)?l 是指由于任何原因不能继续按试验方案进行到所要求的最后一次随访的受试者。l 如何处理脱落病例?尽可能完成所能完成的评估项目；对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，应必须记录在CRF中。何为剔除病例?误诊病例；误纳病例(符合排除标准)；符合入选标准合格病例入选
18、后未用本试验药的病例；无治疗记录；试验期问受试者使用了方案中规定的禁用药物。l 保证实验方案设计科学的四个基本要素？实行随机分组 合理设置对照 重视盲法设计 基因多态分层研究l 避免试验偏倚的主要措施有哪三个？l 对照、随机、盲法l 什么是随机化？随机化是使受试者有同等机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者和/或受试者主观意愿的影响。随机可以使各处理组的各种影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于均衡。l 随机分组方法常用的有几种？1.单纯随机：投币法、随机数字法2.区组随机：把条件相同或相近的受试者配成区组，再将这一组随机分配分别接受不同处理的设计。区组随机使处理组间非处理因素较均衡。3
19、.分层分段均衡随机：在多中心临床试验中以中心分层，然后在各中心内进行的区组随机化。分层有助于层内的均衡性，分段即区组随机，有助增加每一段的可比性。随机l 合理设置对照的目的和意义？目的：比较试验药与对照药疗效差别有无统计学意义。意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其他因素如病情的自然进展、患者或研究者的期望等引起。l 对照组常见的类型？安慰剂对照、剂量对照、阳性药物对照，可以是一个对照组也可以是多个对照组。对照l 盲法的意义？盲法的意义就是最大限度地减少由于研究者、受试者及其他试验人员了解治疗分配后引起在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。l 双盲设计的5个要点？药物
20、编码、盲底产生、盲底保存、接盲规定、应急信件药物编码、盲底产生、盲底保存、接盲规定、应急信件盲法l 临床试验的盲法类型？非盲非盲：试验者及受试者都知道试验的分组情况，试验者和受试者都知道：试验者及受试者都知道试验的分组情况，试验者和受试者都知道接收干预的内容。这种情况适合于一些危重病例的研究，需要试验者和接收干预的内容。这种情况适合于一些危重病例的研究，需要试验者和受试者知道病程的变化情况，一旦出现危险可以及时控制。这种设计还受试者知道病程的变化情况，一旦出现危险可以及时控制。这种设计还适用于手术治疗与其他治疗比较、生活习惯改变的研究等情况。适用于手术治疗与其他治疗比较、生活习惯改变的研究等情
21、况。单盲单盲：仅研究者知道分组情况，受试者不知道自己属于试验组还是对照：仅研究者知道分组情况，受试者不知道自己属于试验组还是对照组。这种设计虽然消除了来自受试者的主观影响，但不能去除研究者的组。这种设计虽然消除了来自受试者的主观影响，但不能去除研究者的影响，这种设计主要适用于仅仅根据受试者主诉来判断试验结果的临床影响，这种设计主要适用于仅仅根据受试者主诉来判断试验结果的临床试验。试验。双盲：双盲：研究者和受试者都不知道分组结果。可以消除研究者和受试者两研究者和受试者都不知道分组结果。可以消除研究者和受试者两方面的主观因素影响，保持试验公正客观，这是临床试验用得最多的盲方面的主观因素影响，保持试
22、验公正客观，这是临床试验用得最多的盲法设计。法设计。盲法l 何为药物编盲?由不参与临床试验的人员根据已产生的随机分配表对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲。备注：（1）用随机化方法写出受试者所接受处理的随机号（实验组或对照组），称为处理编码。药品按处理编码进行分配包装以后，处理编码又称为盲底。盲底中有三个信封：药物编号盲底、第一次接盲盲底、第二次接盲盲底（2）一般情况下，处理编码是按受试者入组顺序排列编号（入组号）分配至各个中心由小到大依次使用各个药物编号。l盲底一式几份，有谁保管？全部处理编码所形成的盲底制作成一式两份，分别密封后由申办者和组长单位的药物临床试验机构两处保存。盲法l 揭
23、盲规定 当试验组与对照组按当试验组与对照组按1 1：1 1设计时，一般采用两次揭盲法。设计时，一般采用两次揭盲法。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲，此数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的组别（如次揭盲只列出每个病例所属的组别（如A A组或组或B B组）。组）。统计分析结束后进行第二次揭盲，以明确哪一个为试验组或对照组。统计分析结束后进行第二次揭盲，以明确哪一个为试验组或对照组。全部盲底一旦泄露或应急信件拆阅率超过全部盲底一旦泄露或应急信件拆阅率超过20%20%时，意味着该双盲试验失效时，意味着该双盲试验失效盲法l
24、 应急信件与紧急揭盲l应急信件应急信件：双盲试验中为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该：双盲试验中为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编编 号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药物发往各临床试验单位，由该单位主要研究者负责保存，非号的试验用药物发往各临床试验单位，由该单位主要研究者负责保存，非必要时不得拆阅，试验结束随必要时不得拆阅，试验结束随CRFCRF表一起收回。表一起收回。l紧急揭盲紧急揭盲：受试者发生严重不良事件或需要紧急救治的情况，必须知道该：受试者发生严重不良事件或需要紧急救治
25、的情况，必须知道该病人接受的是何种治疗时，由研究者决定拆阅应急信件。应急信件一经打病人接受的是何种治疗时，由研究者决定拆阅应急信件。应急信件一经打开，该受试者视为脱落病例终止试验，研究者应将中止原因记录在病例报开，该受试者视为脱落病例终止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。告表中。盲法l 什么是不良事件(Adverse Event,AE)?不良事件(Adverse Event，AE)，病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。注：不良反应(Adverse DrugReaction，ADR)是指合格药品在正常用法用量出现的与用药目的无关的有害反应。
26、l 不良事件与不良反应的区别?不良事件和不良反应的区别：只要是试验过程中发生的任何不良医学事件都是不良事件，但不一定和试验药或参比药有关，而不良反应却与药物有确定的因果关系不良事件l 试验药物与不良反应/事件之间的关联性评价方法?关联性评价指标肯定有关很可能有关可能有关可能无关无关A.用药与不良反应事件的出现有无合理的时间关系是是是是否B.反应是否符合该药已知的不良反应类型是是是否否C.停药或减量后，反应是否消失或减轻是是是或否是或否否D.再次使用可疑药品是否再次是？否E.反应事件是否可用并用药作用、患者病情进展、其他治疗影响来解释否否是是是不良事件l 根据试验药物与不良事件因果关系判断标准，
27、将不良事件的出现与受试药物的相关性分为：u肯定有关：肯定有关：事件的出现与用药有合理的时间关系、反应符合研究药物已知的反应类型、停药后反应减轻或消失，重复给药再次出现。u很可能有关：很可能有关：事件的出现与用药有合理的时间关系、反应符合研究药物已知的反应类型、停药后反应减轻或消失，未重复给药。u可能有关可能有关：事件的出现与用药有合理的时间关系、反应符合研究药物已知的反应类型、但反应也可用病人的其他治疗、病情进展或其它用药来解释。u可能无关：可能无关：事件的出现与用药有合理的时间关系，但反应不太符合研究药物已知的反应类型，反应也可用病人的其他治疗、病情进展或其它用药来解释。u无关无关：事件的出
28、现不符合用药的时间顺序，反应不符合研究药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。l 不良事件记录表应包括哪些内容？不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和不良事件的跟踪(转归)以及判断不良事件与试验药物关系的标准。l 严重不良事件应该报告哪些部门?临床试验中出现严重不良事件的，研究者应当在获知后24小时内报告申办方、省和国家食品药品监督管理局、卫生行政部门，并及时向伦理委员会与药物临床试验机构办公室报告。l ADR是否是医疗责任?否不良事件l ITT、FAS、PPS、SS的定义？意向治疗
29、分析(intention to treat，ITT分析)：是指每一个签署知情同意自愿加入随机分组的受试者，不管他们的依从性如何，都应该记录研究结果，全部纳入临床试验有效性分析。全分析集(FAS):指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析(ITT分析)，用前一次结果结转。可比性分析和次要疗效指标的缺失值不作结转，根据实际获得的数据分析。l符合方案集(PPS):指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析（PP分析）。l安全数据集(SS):至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数
30、据。安全性缺失值不得结转；纳入可作评价的部分剔除病例，如年龄超过纳入标准的病例，但不包括使用禁用药物导致无法作安全性判断的病例。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。l 试验总结报告应该包括哪些内容?试验总结报告为试验完成后一份详尽的总结，包括 试验方法与材料、结果的描述与评估、统计分析及最终所获得的鉴定性的、合乎伦理道德标准的统计学和临床评价报告。该报告应由研究者撰写，如为多中心试验，则应由主要研究者组织撰写报告，其总结报告应由研究者审阅，并在写稿上签字并注明日期，以确保报告全部内容的真实性和准确性。l 临床试验中常见问题解答:知情同意书可否被病人带回家?可以，因为要让病人有充分的时间考
31、虑是否同意。任何情况下都要签署知情同意书吗?原则上应如此，但紧急情况下如抢救时，可先取得伦理委员会的同意，可在不签署知情同意书的情况下进行试验，但必须在方案有关文件中叙述清楚。l 在试验过程中，病人到医院复查类似于由于地滑导致摔伤等情况是否是不良事件?是否是不良反应?医院该赔偿吗?类似事件属于不良事件但不属于不良反应，应该与申办者协商解决，给予一定赔偿。l 假如受试者是吃了对照药而导致损害，厂家可否不赔偿?不可以，对照药也是实验药物，申办方也需要赔偿。如何建立临床试验的质量保证体系?l严谨的研究团队、分工明确的人员职责l制定规范的管理制度、SOP并严格执行l做好机构、专业组（研究者、质控员）的三级质控，配合申办方的监查、稽查及管理部门的视察。受试者签字，但日期是研究者签写的，是否是有效知情同意书?不是，日期也要受试者签写。假如受试者是吃了对照药而导致损害，厂家可否不赔偿?不可以，对照药也是实验药物，申办方也需要赔偿。l 如何建立临床试验的质量保证体系?严谨的研究团队、分工明确的人员职责 制定规范的管理制度、SOP并严格执行 做好机构、专业组（研究者、质控员）的三级质控，配合申办方的监查、稽查及管理部门的视察。谢谢大家
