1、医疗器械注册质量管理体系核查流程和要求医疗器械生产质量管理规范医疗器械生产质量管理规范政府制定的 企业的行为准则 标准在满足法规要求的情况下，符合自己相关文件的规定。规范会要求企业应该做什么，但不会要求如何做规范检查是基于风险的，符合性、真实性检查。医疗器械生产质量管理体系体系医疗器械生产质量管理体系体系 企业建立的 产品质量的保证 是对工作和活动的要求，本身并不规定产品自身要求。体系规定企业应该如何做，并要以实际行动去践行规定，并做好相关记录根据生产条件和产品特点建立的，活的体系。“规范规范”与与“体系体系”22注册质量管理体系核查全项目检查，主要检查样品的研发、生产是否符合体系的要求。生产
2、许可现场检查飞行检查专项整治检查日常监督检查 基于规范的检查33医疗器械监督管理条例（国务院令第650号)医疗器械注册管理办法（局令2014年第4号）体外诊断试剂注册管理办法（局令2014年第5号）医疗器械生产监督管理办法（局令2014年第7号）关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告（2014年第64号）2015年3月1日起施行。关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告（2015年第101号）2015年10月1日起施行。关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告（2015年第102号）2015年10月1日起施行。医疗器械注册质量管理体系核查相关的文件和通知44关于发
3、布医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂（2015年第103号）2015年10月1日起施行。关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知(食药监械监2015218号)关于印发医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿的公告（2016年第15号）关于医疗器械生产质量管理规范执行有关事宜的通告（2014年第15号）关于印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）的通知(食药监械管201563号)关于发布医疗器械生产企业供应商审核指南的通告（2015年第1号）医疗器械注册质量管理体系核查相关的文件和通知55关于开展第二类医疗器械注册检验样品真实性核查的通知关于发布
4、医疗器械注册质量管理体系核查有关问题的公告山东省食品药品监督管理局关于医疗器械注册有关问题的通知（鲁食药监械2014213号）医疗器械注册质量管理体系核查相关的文件和通知66第二十三条医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定。应当在设计阶段初期即开始遵守质量管理体系要求。在产品设计和开发环节，应当建立设计控制程序并形成文件，对医疗器械的设计和开发过程实施策划和控制。医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）77第二十四条医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立
5、健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行；严格按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求。第二十五条医疗器械生产企业的生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求的，医疗器械生产企业应当立即采取整改措施；可能影响医疗器械安全、有效的，应当立即停止生产活动，并向所在地县级人民政府食品药品监督管理部门报告。规范有了法律地位。申请人应当根据产品的特点，建立质量管理体系，并保持有效运行。医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）88第九条 医疗器械注册申请人和备案人应当建立与产品研制生产有关的质量管理体系，并保持有效
6、运行第十六条 注册检验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求第二十三条 临床试验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求注意：体系建不好，核查通不过，一切推倒重来。医疗器械注册管理办法（CFDA局令第4号）99第三十四条食品药品监督管理部门在组织产品技术审评时可以调阅原始研究资料，并组织对申请人进行与产品研制、生产有关的质量管理体系核查。境内第二类、第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展，其中境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由国家食品药品监督管理总局技术审评机构通知相应省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展核查，必要时参与
7、核查。省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当在30个工作日内根据相关要求完成体系核查。国家食品药品监督管理总局技术审评机构在对进口第二类、第三类医疗器械开展技术审评时，认为有必要进行质量管理体系核查的，通知国家食品药品监督管理总局质量管理体系检查技术机构根据相关要求开展核查，必要时技术审评机构参与核查。质量管理体系核查的时间不计算在审评时限内。医疗器械注册管理办法（CFDA局令第4号）1010注意：技术审评中组织进行注册质量管理体系核查。首次注册产品均要进行。注册核查时间不计入审评时限。医疗器械注册管理办法（CFDA局令第4号）1111第二类医疗器械产品注册质量管理体系核查，由省局审评认证
8、中心通知生产企业所在地设区的市级食品药品监督管理部门进行，各市局自收到省局审评认证中心转交的第二类医疗器械注册材料起，20个工作日内完成体系核查。特殊情况，省局审评认证中心可自行组织安排。第三类医疗器械产品注册质量管理体系核查,由总局医疗器械技术审评中心发起，由省局审评认证中心组织医疗器械检查员进行现场检查，企业所在地市局派出医疗器械监管人员担任观察员。关于医疗器械注册有关问题的通知(鲁食药监械2014213号)1212 考核依据1+X1313无菌医疗器械：医疗器械生产质量管理规范+附录无菌医疗器械部分+无菌医疗器械现场检查指导原则植入性医疗器械：医疗器械生产质量管理规范+附录植入性医疗器械部
9、分+植入性医疗器械现场检查指导原则体外诊断试剂：医疗器械生产质量管理规范+附录体外诊断试剂部分+体外诊断试剂现场检查指导原则 考核依据1414注册质量管理体系核查流程注册质量管理体系核查流程二类医疗器械核查流程1515注册质量管理体系核查流程注册质量管理体系核查流程注意：二类医疗器械注册核查通过后，审评中心接到通过核查的报告后5个工作日内资料进入审评环节。核查后务必及时将通过的报告报送省局审评认证中心！1616二类核查提交资料目录二类核查提交资料目录企业应当将注册核查资料同注册申报材料一起提交1、注册申请人基本情况表（含承诺书）。2、生产车间、无菌检验间、微生物限度检验间、阳性对照间有效期内环
10、境检测报告复印件。1717注册资料存在下列情况之一，予以退审 1、申请人主动要求退审的；2、医疗器械不符合分类规则的；3、有证据证明注册申报资料有伪造和虚假内容的；4、临床试验资料不符合要求的；5、产品检验不符合要求的；6、注册申报资料内容严重混乱、前后矛盾的；7、注册申报资料的内容与申报项目明显不符的。核查前资料退审核查前资料退审1818注册质量管理体系核查流程注册质量管理体系核查流程三类医疗器械注册核查流程1919三类注册核查程序三类注册核查程序总局技术审评机构自收到境内第三类医疗器械注册申请资料起30个工作日内，通知相应省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展注册质量管理体系核查。总局
11、技术审评机构参与核查的，在通知中告知省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门注册申请人应当在注册申请受理后10个工作日内向省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门提交体系核查资料。注册申请人对所提交资料内容的真实性负责。对注册申请人提交的体系核查资料符合要求的，省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当自收到体系核查通知起30个工作日内完成质量管理体系核查工作。因注册申请人未能提交符合要求的体系核查资料，导致体系核查不能开展的，所延误的时间不计算在核查工作时限内。2020三类核查提交资料目录三类核查提交资料目录l注册申请人应当在注册申请受理后10个工作日内向省局审评认证中心提交体系核查资料：一、注
12、册申请人基本情况表。二、注册申请人组织机构图。三、企业总平面布置图、生产区域分布图。四、如生产过程有净化要求的应提供有资质的检测机构出具的环境检测报告（附平面布局图）复印件。五、产品生产工艺流程图，应标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。六、主要生产设备和检验设备（包括进货检验、过程检验、出厂的最终检验相关设备；如需净化生产的，还应提供环境监测设备）目录。2121七、企业质量管理体系自查报告。八、拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明（如适用）。九、部分注册申报资料的复印件：（一）医疗器械（不包括体外诊断试剂）：研究资料、产品技术要求、注册检
13、验报告、临床试验报告（如有）、医疗器械安全有效基本要求清单。（二）体外诊断试剂：主要生产工艺及反应体系的研究资料（第三类体外诊断试剂）、产品技术要求、注册检验报告、临床试验报告（如有）。三类核查提交资料目录三类核查提交资料目录2222资料填写注意事项资料填写注意事项所提交资料应与注册申报资料及实际情况相符。企业对所提交资料内容的真实性负责。联系人、联系电话、传真等应正确，便于联系。已考核过的产品，质量体系考核报告要涵盖申报产品。因注册申请人未能提交符合要求的体系核查资料，导致体系核查不能开展的，所延误的时间不计算在核查工作时限内。2323现场检查安排情况现场检查安排情况现场检查时间一般为1至3
14、天，如3天仍不能完成检查的可适当延长时间。检查组应当由2名以上（含2名）检查员组成，企业所在地设区的市级食品药品监督管理部门可派1名观察员参加现场检查。必要时，食品药品监督管理部门可邀请有关专家参加现场检查。按照医疗器械生产质量管理规范以及相关附录要求开展，符合相应规范和相关附录要求的全面核查。同时对企业注册检验样品和临床试验用样品的真实性进行核查。2424 现场核查流程现场核查流程2525l首次会议参加人员：由检查组成员、观察员、企业负责人和/或管理者代表、相关人员。主要内容1会议签到；2双方人员介绍；3确认检查范围、落实检查日程；4宣布检查纪律和注意事项；5确定企业联络人员等。三类器械核查
15、填写现场检查纪律书，并在检查期间张贴。现场检查内容及要求现场检查内容及要求2626现场检查内容及要求现场检查内容及要求l 生产现场检查 企业准备检查用表及检查依据文件。是否分组视具体情况而定。考核的基本方法是抽样。检查抽样的局限性、随机性 检查员按照检查方案进行检查，对检查发现的问题如实记录。现场检查时积极配合，提前准备好体系文件、记录资料及产品注册资料。如实回答问题，对检查中发现的问题提供真实证据。2727省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门按照医疗器械生产质量管理规范以及相关附录的要求开展与产品研制、生产有关的质量管理体系核查。在核查过程中，应当同时对企业注册检验样品和临床试验用样品的真
16、实性进行核查。重点查阅设计和开发过程实施策划和控制的相关记录、用于样品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。现场检查内容及要求现场检查内容及要求2828l1.工作环境控制文件 l2.文件控制程序程序文件 l3.记录控制程序文件l4.设计控制程序文件 l5.采购控制程序文件 l6.计算机软件确认程序文件 l7.灭菌过程确认程序文件 l8.产品标识控制程序文件 l9.可追溯性程序文件 程序文件目录程序文件目录2929l10.产品防护程序文件l11.质量控制程序文件l12.产品放行程序文件 l13.顾客反馈程序文件l14.不合格品控制程序文件 l15.返工控制文件 l16.不良事件监测
17、程序文件 l17.数据分析程序文件 l18.纠正措施程序文件程序文件目录程序文件目录3030l19.预防措施程序文件 l20.信息告知程序文件 l21.质量管理体系内部审核程序文件程序文件目录程序文件目录31311.设计和开发输入记录 2.设计和开发输出记录 3.设计和开发评审记录4.设计和开发验证记录5.设计和开发确认记录 6.设计和开发更改记录 7.风险管理记录 8.供方评价过程记录 9.采购信息记录所需记录所需记录323210.采购产品检验或验证记录 11.生产过程确认记录12.计算机软件确认记录 13.批生产记录 14.监视测量结果有效性评价记录15.监视测量装置校准和产品验证结果记录
18、16.销售评审记录17.安装和验证记录 18.售后服务记录所需记录所需记录333319.销售记录 20.不合格品记录 21.不良事件监测和再评价记录22.数据分析结果记录23.人员培训记录 24.环境监测记录 25.仓储、运输记录 26.设备使用、维修记录 27.工艺用水监测记录 28.原料、中间品、成品检验记录所需记录所需记录3434 29.留样记录 30.内审记录 31.投诉记录 32.退货和召回记录所需记录所需记录3535现场检查主要关注点现场检查主要关注点质量方针/目标的适宜性 质量目标的实现情况人力资源、基础设施、工作环境满足要求的能力 主要过程和关键活动达到预期结果的情况 产品的符
19、合性和稳定性 数据的收集、分析和利用情况 持续改进措施的有效性 内审、管理评审、纠正/预防措施的有效性-自我纠正、自我完善机制文件化体系对于标准的符合程度 文件体系实施程度体系实施的有效性程度 3636现场检查内容及要求现场检查内容及要求l 内部会议进行汇总、评定，并如实记录检查组内部会议期间，企业人员应当回避。l末次会议参加人员：检查组成员、观察员、企业负责人和/或管理者代表、相关人员。检查组向企业通报现场检查情况企业对现场检查情况进行确认。对于检查中发现的问题有异议的，企业应当提供书面说明。三类核查结束后企业填写廉政卡，并寄送至省局机关党委3737合格与否是以客观事实为基础，道听途说不能作
20、为证据 不合格事实要受到受检查方的确认 检查组内部要相互沟通，统一意见 现场检查建议结论现场检查建议结论3838 现场检查建议结论现场检查建议结论现场检查建议结论分为：1、通过检查：现场检查中未发现企业有不符合项目的。2、未通过检查：（1）现场检查中发现企业关键项目（标 识 “*”项）不符合要求的。（2）仅存在一般项目不符合项，且不符合比例超过全部一般项10%的(去除合理不适用项)。3、整改后复查：仅存在一般项目不符合要求，且不符合比例不超过全部一般项10%的(去除合理不适用项)。3939检查结论为“整改后复查”的企业应当在现场检查结束后的6个月内完成整改并向原审查部门（二类向企业所在地市局，
21、三类向省局审评认证中心）一次性提交整改报告和复查申请，审查部门必要时可安排进行现场复查。复查结论：通过检查：全部项目符合要求的。未通过检查：（1）规定时限内未能提交整改报告的。（2）复查仍存在不符合项目的。现场检查建议结论现场检查建议结论监管部门不再对检查组提交的建议结论进行审核！4040 整改报告要求整改报告要求针对不合格项，企业应分析原因，确定并实施纠正措施，完成后形成整改报告并向原审查部门一次性提交整改报告。并填写复查申请表，向原审查部门提出复查申请。整改报告应清楚的描述问题，认真分析原因，采取纠正、预防措施。整改报告应分清纠正与纠正措施的区别。4141通过检查和未通过检查的应及时将报告
22、报送省局审评认证中心。整改后复查申请应提交原审查部门（二类提交当地市局，三类提交省局审评认证中心）。整改后复查的，三类的整改报告应提交原检查组成员每人一份、审评认证中心一份。报告报送份数：二类医疗器械：报告原件。三类医疗器械：报告原件+复印件，各一份。注意：复查一般是对发现的不符合项进行复查 一般采取资料复查的方式 报告提交报告提交4242核查中发现的问题4343不合格的种类标准（法规）所要求的，文件未写到，即文件不符合标准（法规）要求文件写到的，实际未做到，即现状不符合文件 做了的，没有达到目标，即结果不符合目标要求不合格项不合格项45452016年1月-6月份：二类医疗器械注册质量管理体系
23、核查234个产品。其中未通过核查4个产品，整改后复查通过核查220个产品。检查中发现的主要问题集中在机构与人员、设备、采购、生产管理、质量控制五个方面。中心组织检查情况中心组织检查情况4646 4747 质量体系文件缺少设计开发、采购、质量控制等内容，未按照规范的要求建立质量体系。无主要检验仪器和设备。无出厂检验项目所需的检验仪器设备。车间现场正在装修，未发现与生产相匹配的生产设备。从事影响产品质量工作的人员，未经过与其岗位要求相适应的培训。无采购、生产、检验等的操作规程、作用指导书等技术文件。未与主要原材料供应商签订质量协议。无专职检验人员。核查未通过企业存在的主要问题4848质量方针和质量
24、目标未经批准；现场询问4名工作人员都不知道企业的质量方针和质量目标。管理评审未对质量目标的实现情况进行评价和考核。组织机构不完善、职责分工不明确。企业负责人或管代对医疗器械法律法规不熟悉，甚至一个企业当中没有一个懂体系的人。未确定影响产品质量的工作岗位，无生产、检验等重要岗位工作人员任职要求，人员培训不到位。机构与人员方面存在的主要问题4949未确定影响产品质量的工作岗位，无生产、检验等重要岗位工作人员任职要求，人员培训不到位企业关键岗位人员不稳定，经常变动，不能有效履行岗位职责。未按程序文件的要求进行进行管理评审；未制定人员健康要求，未建立人员健康档案。无菌工作服在非洁净区域清洗，在传至洁净
25、区时无相应的防护措施机构与人员方面存在的主要问题5050洁净区可以与外界非洁净区联通。无菌产品生产企业不具备无菌、微生物限度、阳性对照的检测能力和设施。阳性对照室内是正压。仓储区分区不明确，管理混乱。仓储区帐卡物不一致，出入库记录不及时。原材料库中未按先进先出、近效期先出的原则管理，甚至不考虑原材料效期。厂房与设施、设备方面存在的主要问题5151有特殊要求的仪器设备存放条件不满足要求。不具备与生产产品相适应的设备（制水设备、灭菌设备、检验设备等）不具备出厂检项目的检验设备。厂房与设施、设备方面存在的主要问题5252采购原材料不符合国家或行业的质量标准。未签订采购产品质量协议，无产品采购标准。对
26、主要原材料未进行入厂检验，无检验规程和相关检验记录。采购记录不可追溯，原材料采购入厂采用企业的原材料批号，与供应商提供的原材料编号无对应关系，无法做到可追溯。供应商审核评价记录与供应商审核控制程序不一致。采购控制方面存在的主要问题5353主要原材料厂家更换，无相关的评价和原材料验证资料。未对无菌产品的初包装材料的初始污染菌和微粒污染可接受程度做相应的规定。采购控制方面存在的主要问题5454企业未按照已建立的质量管理体系生产，保证产品符合强制性标准和经注册备案的产品技术要求生产记录不完整，不能有效覆盖整个生产过程（如义齿的消毒记录）。无原材料批号、主要生产设备、工艺参数等。生产中的主要工艺参数与
27、经验证过的参数不一致。擅自更改主要原材料成分等。生产过程不合格品没有有效控制。生产管理方面存在的主要问题5555生产现场的作业指导书中所用参数有更改，未标注更改人和更改原因。出现不合格品返工的，未对返工进行评审、未制定返工作业指导书。无菌产品未制定生产批号管理文件。未明确灭菌批与生产批的关系。生产管理方面存在的主要问题5656未按照检验规程进行原材料、过程、成品检验。需校准的检测设备没有定期校准。产品检验规程没有包含强制性标准的所有项目。无产品放行的程序、条件和放行批准要求。有特殊要求的产品，没有对初始污染菌进行验证和控制。无菌医疗器械不具备无菌、微生物限度和阳性对照的检测能力和条件。检验所用的计算机软件为进行确认。质量控制方面存在的主要问题5757医疗器械注册质量管理体系核查流程和要求58
