1、 受体阻滞剂在受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用心律失常治疗中的应用2020年10月2日1“自自200年前发现洋地黄以来，年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破伟大的突破”2020年10月2日2临床第一个临床第一个 -受体阻滞剂受体阻滞剂Pronethalol于于1962年问世，年问世，对心绞痛有效，因在动物体对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，表现的副作用而未被推广，但其发明者但其发明者James W Black 1988年因提出年因提出-受体阻滞剂受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖的概念而获诺贝尔医学奖2020年10月2日3受体
2、阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日4n 受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多种严重疾病（多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率。降低猝死和死亡率。受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日5n近年来，近年来，受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极大重视。大重视。CAST试验结果使试验结果使I 类药物应用受到质疑，其类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了亚组分析显示了 受体阻滞剂的优越，涌
3、现出性能更受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的佳的 受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广，脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广，致心律失常作用小的致心律失常作用小的 受体阻滞剂已成为理想的一类受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。抗心律失常药物。受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日6n自主神经自主神经(交感及迷走神经交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质通过神经末稍释放神经递质,作用于相作
4、用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度子分布，影响动作电位的时程和幅度n心脏的心脏的 受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型 1和和 2受受体共存于心肌组织中，其中体共存于心肌组织中，其中 1受体占受体占75%，遍布整个心脏，遍布整个心脏，2受受体占体占25%，主要存在于心室和心房，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心心房中在窦房结的密度比右心房高出房高出2.5倍，这决定了倍，这决定了 2受体更多地参与心率和心律的调节受体更多
5、地参与心率和心律的调节受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日7n 1及及 2受体作用的比较受体作用的比较 1受体受体 2受体受体心脏兴奋心脏兴奋(正性变时、变力正性变时、变力)骨骼肌血管扩张骨骼肌血管扩张肠管抑制肠管抑制 支气管扩张支气管扩张脂肪分解脂肪分解糖酵解糖酵解受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日8器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应心肌心肌窦房结窦房结房室结房室结心房心房心室心室 1 2 (75:25)1 1 1 1心率加快心率加快传导加快传导加快收缩力增强收缩力增强,传导加快传导加快收缩力增强收缩力增强,传导加快传导加快,自律性提高自律性提高支气管平滑
6、肌支气管平滑肌 2支气管扩张支气管扩张冠状动脉冠状动脉 血管收缩血管收缩 1血管扩张血管扩张脑血管脑血管 血管收缩血管收缩腹腔内脏血管腹腔内脏血管 血管收缩血管收缩 血管扩张血管扩张肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日91、受体阻滞剂抗心律失常作用机制受体阻滞剂抗心律失常作用机制1）阻滞）阻滞 受体受体 主要甚至唯一主要甚至唯一 电生理：抑制兴奋性、传导性电生理：抑制兴奋性、传导性 预防缺血：降低自律性、抑折返机制预防缺血：降低自律性、抑折返机制2）膜稳定作用）膜稳定作用 局部麻醉奎尼丁样作用：局部麻醉奎尼丁样作用：抑制兴
7、奋性抑制兴奋性延长不应期延长不应期延迟传导延迟传导3）特殊药理作用）特殊药理作用 1 选择性：内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）选择性：内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日10Gs腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+Pacemaker Channel(HCN4)OutInATPcAMP 激动剂激动剂NacAMP-受体受体2、受体受体激动后对离子通道的作用激动后对离子通道的作用 受体和起搏通道（受体和起搏通道（Na+）受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日11 受体和受体和Ca2+通道通道G s腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+L-L-型型 Ca
8、 Ca2+2+通道通道Ca2+外膜外膜内膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂受体激动剂受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日12 受体和受体和K通道通道G s腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+IKS 通道通道(KCNQ1+KCNE1)外膜外膜内膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂受体激动剂K+受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日13(+)(+)(+)其他作用其他作用G蛋白蛋白cAMP(+)K+Ca2+ARCa2+Na+ARAR激动剂激动剂儿茶酚胺儿茶酚胺蛋白激酶蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制 受体被激动后与受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进蛋白耦联，
9、激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，生成，cAMP增加后，使蛋白激酶增加后，使蛋白激酶A磷酸化磷酸化K+外流外流Na+内流内流Ca+内流内流2020年10月2日14交感激活对心室肌动作电位的影响交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位心室肌膜电位(mV)0-50200 msec钙电流增加钙电流增加钾通道钾通道更快激活更快激活钠通道钠通道内流增多内流增多1)促进细胞外钙内流及肌浆网内促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位钙释放，可使动作电位2相缩短相缩短2)促进细胞外钠离子快速内流，促进细胞外钠离子快速内流，加快加快0相除极速率相除极速率3)促进细胞内钾离子
10、外流，促进细胞内钾离子外流，4)增加了其他离子流的跨膜流动：增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流起搏电流)2020年10月2日15AR阻滞剂阻滞剂(-)(-)其他作用其他作用G蛋白蛋白cAMP(-)K+Ca2+ARCa2+Na+AR激动剂激动剂儿茶酚胺儿茶酚胺蛋白激酶蛋白激酶A(-)(-)ARAR阻滞剂阻断了阻滞剂阻断了ARAR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流内流K+外流外流Ca+内流内流 受体阻滞剂治疗心律失常的机制类似类似IV类药类药类似类似I类药类药类似类似III类药类药2020年10月2日16受体阻滞剂治疗心律失常的机制n 受体受
11、体阻滞剂通过竞争性抑制与阻滞剂通过竞争性抑制与 受体结合受体结合的儿的儿茶酚胺起作用茶酚胺起作用2020年10月2日17窦房结窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长传导时间延长房室结房室结前向传导减慢前向传导减慢有效不应期延长有效不应期延长心房组织心房组织不同药物作用不同不同药物作用不同心室肌心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对（对QT间期大多延长，但使间期大多延长，但使QTc缩短）缩短）旁路旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响对旁路前向和逆向传导的
12、不应期和传导时间不影响3、受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日18n阻断阻断 受体几乎是其唯一的抗受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小肌、心室肌的影响较小受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日19对窦房结的作用对窦房结的作用n抑制抑制4相自动
13、除极，降低自律性，相自动除极，降低自律性，减慢心率。减慢心率。n不仅影响自律性而且影响变时性不仅影响自律性而且影响变时性n对病态窦房结作用比正常窦房结对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显的作用更明显受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日20交感神经激活与窦房结动作电位交感神经激活与窦房结动作电位受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日21静息状态静息状态刺激交感神经刺激交感神经 交感激活对心电图的影响交感激活对心电图的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日22对窦房结的作用对窦房结的作用1)自动化除极的去极化速率自动化除极的去极化速率()2)自动化除极的最大
14、舒张期电位自动化除极的最大舒张期电位(负负)3)自动化除极的阈电位自动化除极的阈电位(负负)n对窦对窦速、窦房折返性速、窦房折返性 心动过速治疗作用好心动过速治疗作用好受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日23对房室结的作用对房室结的作用n明显延长房室结不应期，减慢传导明显延长房室结不应期，减慢传导n在室上性心动过速的治疗中，对房在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好疗效较好受体阻滞剂治疗心律失常的机制
15、2020年10月2日24Lipid soluble betablockerVagus nervesSympathetic nerves4、受体受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性亲脂性 受体受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。抗室颤作用相对强。同时有可能引起同时有可能引起 中枢神经系统症中枢神经系统症 状（嗜睡）状（嗜睡）亲脂性亲脂性 受体受体阻滞剂阻滞剂迷走神经迷走神经交感神经交感神经心率减慢心率减慢电稳定电稳定受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日25n 受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治受体
16、阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用疗作用n自律性（降低自律性）自律性（降低自律性）n折返性（减慢传导）折返性（减慢传导）n触发性（减低钙负荷）触发性（减低钙负荷）受体阻滞剂治疗心律失常的机制2020年10月2日26小 结n 受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。这决定了抑制作用。这决定了 受体阻滞剂是一受体阻滞剂是一种广谱抗心律失常药种广谱抗心律失常药2020年10月2日27 受体阻滞剂受体阻滞剂治疗心律失常总述治疗心律失常总述2020年10月2日28受体阻滞剂治疗心律失常总述1、国内常用、国内常用-受体阻滞剂及效能比值受体阻滞剂及效能比值-体阻滞剂的
17、效能比值体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的是指与心得安的 阻滞作用相比的比值阻滞作用相比的比值口服药物口服药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值静脉药物静脉药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值美托洛尔美托洛尔1美托洛尔美托洛尔1阿替洛尔阿替洛尔1艾司洛尔艾司洛尔0.02比索洛尔比索洛尔1卡维地洛卡维地洛10普萘洛尔普萘洛尔12020年10月2日292 2、受体阻滞剂的药效学影响因素受体阻滞剂的药效学影响因素n-受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用动剂对效应器官的作用n影响影响-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有受体阻滞剂药效学性质
18、的因素主要有1)心脏选择性心脏选择性2)内源性拟交感作用内源性拟交感作用3)膜稳定性膜稳定性4)亲脂性亲脂性受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日301）心脏的选择性心脏的选择性 心脏选择性心脏选择性 受体阻滞剂主要作用于心脏的受体阻滞剂主要作用于心脏的 1 1受体，特点如下：受体，特点如下：I.作用强作用强：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用II.更安全更安全：对对 2受体的作用甚少，保护了受体的作用甚少，保护了 2受体的扩血管作受体的扩血管作 用，较少引起因阻滞用，较少引起因阻滞 2受体的副作用：如诱发支气管哮喘、受体的副作用：如诱发支气管哮喘、
19、低血糖、雷诺氏反应低血糖、雷诺氏反应III.耐受性强耐受性强：对代谢的紊乱作用较小，可长期服用。剂量：对代谢的紊乱作用较小，可长期服用。剂量大大时也会对时也会对 2 2受体发生作用，因为同一器官可同时存在受体发生作用，因为同一器官可同时存在 1 1、2 2受体，只是比例不同。受体，只是比例不同。选择性只是相对而言。选择性只是相对而言。受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日311）心脏的选择性心脏的选择性 根据药物对根据药物对 1受体阻滞的程度分为受体阻滞的程度分为n选择性选择性:高选择性和低选择性高选择性和低选择性n非选择性非选择性1.8:11:35氨酰心胺氨酰心胺1:35倍他乐克倍他
20、乐克比索洛尔比索洛尔ICI118.551普萘洛尔普萘洛尔增加增加 1 1选择性选择性无选择性无选择性增加增加 2 2选择性选择性1:71:71:7卡维地洛卡维地洛1:351:351:75高选择性高选择性低选择性低选择性非选择性非选择性受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日32国内常用国内常用 受体阻滞剂的心脏选择性受体阻滞剂的心脏选择性 口服药物口服药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值心脏心脏选择性选择性静脉药物静脉药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值心脏心脏选择性选择性美托洛尔美托洛尔135:1美托洛尔美托洛尔135:1阿替洛尔阿替洛尔135:1艾司洛尔艾司洛尔0.02比索洛尔比索洛尔1
21、75:1卡维地洛卡维地洛10 7:1普萘洛尔普萘洛尔1 1:1.8受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日332）内在的拟交感活性（）内在的拟交感活性（ISA）指某些指某些 受体阻滞剂不仅具有与受体阻滞剂不仅具有与 受体结合受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。构，这种激动较弱，又称部分激动剂。安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用不明显，表现不明显，表现ISA作用，显示作用，显示“激动作用激动作用”，对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心率不减
22、慢或减慢幅度小率不减慢或减慢幅度小 受体接受刺激受体接受刺激 受体被阻断受体被阻断(部分激动）部分激动）内在拟交感作用内在拟交感作用儿茶酚胺儿茶酚胺-受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日34运动时儿茶酚胺增多，其运动时儿茶酚胺增多，其ISA作用已不能显示，而阻滞作用已不能显示，而阻滞剂作用显示，故运动时表现出明显的心率减慢、心肌剂作用显示，故运动时表现出明显的心率减慢、心肌收缩力减弱。收缩力减弱。优点优点：停药时无撤药综合征：停药时无撤药综合征缺点缺点：临床疗效被：临床疗效被ISA作用抵消作用抵消受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日35-阻滞剂组阻滞剂组
23、安慰剂组安慰剂组P值值无无ISA活性药物活性药物469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）0.0001有有ISA活性药物活性药物358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：无注：无ISAISA活性药物主要为美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。活性药物主要为美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。有有ISAISA活性药物主要为普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。活性药物主要为普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。心肌梗死后心肌梗死后 阻滞剂的长期治疗阻滞剂的长期治疗无无内源拟交感神经活性的药物才能降低内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率死亡率受体阻滞剂治疗心律失常总述
24、2020年10月2日36 2）国内常用）国内常用 受体阻滞剂内在的拟交感活性受体阻滞剂内在的拟交感活性 口服药物口服药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值心脏心脏选择性选择性内在的拟内在的拟交感活性交感活性美托洛尔美托洛尔135:1-阿替洛尔阿替洛尔135:1-比索洛尔比索洛尔175:1-卡维地洛卡维地洛10 7:1-普萘洛尔普萘洛尔1 1:1.8-受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日373）膜稳定作用）膜稳定作用 即奎尼丁样作用：抑制即奎尼丁样作用：抑制Na离子快速进入细胞膜内，使跨膜动作电离子快速进入细胞膜内，使跨膜动作电位位0相位上升速度减慢，幅度降低。相位上升速度减慢，幅度降低。
25、过去曾认为过去曾认为 受体阻滞剂的抗心律失常作用系膜定作用引起，但受体阻滞剂的抗心律失常作用系膜定作用引起，但后来发现：很多后来发现：很多 受体受体阻滞剂无膜稳定作用，同样有抗心律失常阻滞剂无膜稳定作用，同样有抗心律失常作用，而且膜稳定作用的血药浓度远远超过治疗时的血药浓度作用，而且膜稳定作用的血药浓度远远超过治疗时的血药浓度1050倍，或更高。因此，目前认为倍，或更高。因此，目前认为 受体阻滞剂的抗心律失常受体阻滞剂的抗心律失常作用与膜稳定作用几乎无关。作用与膜稳定作用几乎无关。受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日38口服药物口服药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值心脏心脏选择性选择
26、性内在的拟交内在的拟交感活性感活性膜稳膜稳定性定性美托洛尔美托洛尔135:1-阿替洛尔阿替洛尔135:1-+比索洛尔比索洛尔175:1-卡维地洛卡维地洛10 7:1-普萘洛尔普萘洛尔1 1:1.8-+3）国内常用）国内常用 受体阻滞剂的膜稳定性受体阻滞剂的膜稳定性 受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日394）国内常用）国内常用 受体阻滞剂的脂受体阻滞剂的脂溶溶性性n 脂溶性脂溶性 脂溶性脂溶性 受体阻滞剂（如美托洛尔）受体阻滞剂（如美托洛尔）1)吸收快速、完全吸收快速、完全2)在肝脏快速代谢，代谢物无活性、受肝功影响在肝脏快速代谢，代谢物无活性、受肝功影响3)受血浆蛋白影响大，全身各
27、器官分布，半衰期短受血浆蛋白影响大，全身各器官分布，半衰期短4)易通过血脑屏障，进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用，易通过血脑屏障，进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用，也易引起相关的副作用：头晕、嗜睡也易引起相关的副作用：头晕、嗜睡受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日40 水溶性水溶性 受体阻滞剂受体阻滞剂（例如：例如：氨酰心安氨酰心安）1）吸收慢、不完全）吸收慢、不完全2）代谢极少，半衰期长）代谢极少，半衰期长3）从肾脏以原形排除，肾功障碍时，半衰期更长）从肾脏以原形排除，肾功障碍时，半衰期更长4）受血浆蛋白的影响小，不能广泛分布到各脏器）受血浆蛋白的影响小，不能广泛分布到
28、各脏器n 比索洛尔比索洛尔（Bisoprolol）亲脂（高吸收率）、亲水（半衰期长，低首过效应）各半，集中亲脂（高吸收率）、亲水（半衰期长，低首过效应）各半，集中了两者的优点。了两者的优点。受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日414）国内常用）国内常用 受体阻滞剂的亲脂性受体阻滞剂的亲脂性 口服药物口服药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值心脏心脏选择性选择性内在的拟内在的拟交感活性交感活性膜稳膜稳定性定性亲脂性亲脂性美托洛尔美托洛尔135:1-+阿替洛尔阿替洛尔135:1-+-比索洛尔比索洛尔175:1-+卡维地洛卡维地洛10 7:1-+普萘洛尔普萘洛尔1 1:1.8-+受体阻滞剂治疗
29、心律失常总述2020年10月2日42 理想的理想的 阻滞剂应当具有阻滞剂应当具有 1 选择性选择性+脂溶性脂溶性 内在的拟交感活性内在的拟交感活性口服药物口服药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值心脏心脏选择性选择性内在的拟内在的拟交感活性交感活性膜稳膜稳定性定性亲脂性亲脂性美托洛尔美托洛尔135:1-+阿替洛尔阿替洛尔135:1-+-比索洛尔比索洛尔175:1-+卡维地洛卡维地洛10 7:1-+普萘洛尔普萘洛尔1 1:1.8-+受体阻滞剂治疗心律失常总述2020年10月2日43国内常用的国内常用的 受体阻滞剂受体阻滞剂及使用方法及使用方法2020年10月2日44国内常用的受体阻滞剂国内常用国内常
30、用 受体阻滞剂受体阻滞剂-体阻滞剂的效能比值体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的是指与心得安的 阻滞作用相比的比值阻滞作用相比的比值口服药物口服药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值静脉药物静脉药物 阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值美托洛尔美托洛尔1美托洛尔美托洛尔1阿替洛尔阿替洛尔1艾司洛尔艾司洛尔0.02比索洛尔比索洛尔1卡维地洛卡维地洛10普萘洛尔普萘洛尔12020年10月2日451、静脉注射、静脉注射 受体阻滞剂受体阻滞剂作用特点：作用特点：1）作用快，起效迅速作用快，起效迅速：直接入血，避免肝的首次通过效：直接入血，避免肝的首次通过效应，故需很小剂量，很短时间达到有效浓度。应，故需很小剂量，很
31、短时间达到有效浓度。2）半衰期短半衰期短：9min（23min达峰），达峰），20min完全清除完全清除可以避免减少副作用，集中发挥其可以避免减少副作用，集中发挥其 受体作用受体作用3）负荷剂量后常不需要静脉维持（美托洛尔）负荷剂量后常不需要静脉维持（美托洛尔）国内常用的受体阻滞剂使用方法2020年10月2日46静脉给药与口服给药比较静脉给药与口服给药比较静脉给药的特点静脉给药的特点 1 1）起效快）起效快 2 2）疗效明确）疗效明确 3 3）可反复给药）可反复给药 4 4）半衰期短）半衰期短 5 5）获得较为完全的）获得较为完全的 受体阻滞作用受体阻滞作用国内常用的受体阻滞剂使用方法2020
32、年10月2日47国内应用的静脉制剂的国内应用的静脉制剂的 受体阻滞剂受体阻滞剂n艾司洛尔艾司洛尔(Esmolol)n美托洛尔（美托洛尔（Metoprolol）国内常用的受体阻滞剂使用方法2020年10月2日48n具有一定心脏选择性的静脉应用的具有一定心脏选择性的静脉应用的 受体阻断受体阻断剂剂n它没有内源性拟交感活性和膜稳定作用且脂溶它没有内源性拟交感活性和膜稳定作用且脂溶性较差性较差n是超短效静脉应用的是超短效静脉应用的 受体阻断剂（其阻滞留受体阻断剂（其阻滞留强度约为普奈洛尔的强度约为普奈洛尔的1/4）。）。国内常用的受体阻滞剂使用方法2020年10月2日49艾司洛尔艾司洛尔(Esmolo
33、l)药代动力学药代动力学1)起效时间：起效时间：50%2)起效时间：起效时间：0.51小时小时3)达峰时间：达峰时间：12小时小时4)半衰期：半衰期：36小时小时n服用方法：服用方法：50100mg，Bid，缓释剂缓释剂200mg，Qdn作用：与氨酰心安相同作用：与氨酰心安相同国内常用的受体阻滞剂使用方法2020年10月2日63比索洛尔（比索洛尔（Bioprolol）高选择性高选择性 1受体阻滞剂，即康可、博苏受体阻滞剂，即康可、博苏n药代动力学药代动力学1)生物利用度：生物利用度：2)达峰时间：达峰时间：23小时小时3)半衰期：半衰期：1012小时小时n服用方法：服用方法：2.510mg，Q
34、d国内常用的受体阻滞剂使用方法2020年10月2日64口服口服 受体阻滞剂的选择受体阻滞剂的选择1)美托洛尔美托洛尔2)阿替洛尔阿替洛尔3)比索洛尔比索洛尔国内常用的受体阻滞剂使用方法2020年10月2日65受体阻滞剂在各种心律失常中的应用2020年10月2日66受体阻滞剂在心律失常中的应用一、窦性心动过速一、窦性心动过速目的：降低伴有症状性窦速的心率目的：降低伴有症状性窦速的心率级别：级别：I类类 C级级伴有以下情况时，在治疗基础病的同时需治疗伴有以下情况时，在治疗基础病的同时需治疗1）高血压）高血压 4）心衰）心衰2）心肌梗死）心肌梗死 5）嗜铬细胞瘤）嗜铬细胞瘤3）甲亢）甲亢 6）不良性
35、窦速）不良性窦速2020年10月2日67二、室上性心律失常二、室上性心律失常1、手术后及交感张力增强伴发的房早，转复局灶性房速并预防复发，、手术后及交感张力增强伴发的房早，转复局灶性房速并预防复发，但对肺心病伴发混乱性房速无效，禁忌但对肺心病伴发混乱性房速无效，禁忌2、室上性心动过速、室上性心动过速 常静脉给药，作用：常静脉给药，作用：1)转复：对房室结依赖性的转复：对房室结依赖性的PSVT效果好效果好2)减慢心率减慢心率3)有助于刺激迷走神经，有效终止室上速有助于刺激迷走神经，有效终止室上速4)口服给药预防复发，对激动、运动引发者长期有效口服给药预防复发，对激动、运动引发者长期有效3、交界区
36、心动过速、交界区心动过速 对局灶性、非阵发性心动过速有效对局灶性、非阵发性心动过速有效受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日68三、预激综合征三、预激综合征1、伴发的、伴发的PSVT 90%顺向性顺向性 有效有效 10%逆向性逆向性2、伴发的心房颤动、伴发的心房颤动 因因 阻滞剂与洋地黄、钙拮抗剂阻滞剂与洋地黄、钙拮抗剂、对、对AP无阻滞作用，无阻滞作用，少数有加速作用，还可引起低血压及心脏停搏。目前对预少数有加速作用，还可引起低血压及心脏停搏。目前对预激综合征伴发的心律紊乱不主张应用激综合征伴发的心律紊乱不主张应用 阻滞剂阻滞剂受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日69四
37、、快速性房性心律失常四、快速性房性心律失常1、房性心动过速、房性心动过速 转复转复57%，降低心率，降低心率18%，无效，无效25%2、心房扑动、心房扑动 I C 转复转复23%，降低心室率，降低心室率49%，无效，无效28%3、心房颤动、心房颤动 转复转复13%，降低心室率，降低心室率82%，无效，无效5%1）预防房颤：维持窦律，有效。尤其伴有心肌梗死、高）预防房颤：维持窦律，有效。尤其伴有心肌梗死、高 血压，血压，非心脏外科术后非心脏外科术后 2）控制心室率优于地高辛，两者合用作用更佳）控制心室率优于地高辛，两者合用作用更佳 3）减少房颤的持续时间，伴发的症状，预防短期复发）减少房颤的持续
38、时间，伴发的症状，预防短期复发受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日70五、室性心律失常五、室性心律失常 与交感相关、应急诱发、急性心肌梗死、围手术期、与交感相关、应急诱发、急性心肌梗死、围手术期、心衰、猝死伴发的各种室性心律失常，治疗效果理想心衰、猝死伴发的各种室性心律失常，治疗效果理想1)室早：减少数量室早：减少数量80%2)室速：有效减少发作室速：有效减少发作3)室颤：转复无效室颤：转复无效 预防有效：对各种情况下（急慢性缺血预防有效：对各种情况下（急慢性缺血、心衰、心肌病）的室颤预防有效心衰、心肌病）的室颤预防有效受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日71六、长六、
39、长QT综合征综合征 1951年首次报告：心电图长年首次报告：心电图长QT，临床猝死晕厥，家族，临床猝死晕厥，家族性耳聋，是一种离子通道病变性耳聋，是一种离子通道病变1)基因型（基因病变的类型和部位）基因型（基因病变的类型和部位）决定了表型（临决定了表型（临床症候群）床症候群）2)外显率不同：即不同程度的表达反复晕厥或无症状外显率不同：即不同程度的表达反复晕厥或无症状3)男性儿童期，女性成人期危险性大男性儿童期，女性成人期危险性大受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日72心电图：心电图：诊断诊断 QTc0.45s 男性男性 QTc0.46s 女性、女性、儿童儿童 HERG通道亚单位通道
40、亚单位受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日73 12岁男孩反复发作性晕厥，经诊断证实为岁男孩反复发作性晕厥，经诊断证实为LQT，植入，植入ICD，此为一次发作的，此为一次发作的ICD的记录的记录受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日74分型分型突变基因突变基因离子通道离子通道临床临床比率比率基因基因比率比率心电图表现心电图表现LQT1KCNQ1 缓慢激活延迟整流缓慢激活延迟整流钾电流（钾电流（Iks）5542T波宽大波宽大LQT2HERG外向快速延迟整流外向快速延迟整流钾电流（钾电流（Ikr）4045T波低平或有切迹波低平或有切迹LQT3SCN5A缓慢钠通道失活缓慢钠通道
41、失活障碍障碍（INa）48ST段延长或段延长或T波高尖波高尖LQT4Ankyrin-B少见少见LQT5mink少见少见3LQT6Mirpl-KCNE1导致缓慢激活延迟整导致缓慢激活延迟整流钾电流减小流钾电流减小 少见少见2LQT7KCNJ2内向整流钾电流内向整流钾电流（Ito）减弱）减弱 少见少见常见常见LQTS的分型的分型2020年10月2日75分型分型时间时间突变突变基因基因离子离子通道通道临床临床比率比率基因基因比率比率心电图表现心电图表现诱诱发发 治疗治疗LQT1 1991KCNQ1 钾通道钾通道 5542T波宽大波宽大运运动动首选首选LQT2 1994HERG钾通道钾通道4045T波
42、低平、波低平、切迹切迹安安静静首选首选LQT3 1994SCN5A钠通道钠通道48ST段延长、段延长、T波高尖波高尖睡睡眠眠药物治疗：药物治疗：QT、QT c下降、下降、QTd下降下降受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日76受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日77n患者女，患者女，14岁，长岁，长QT综合征，停综合征，停 受体受体阻滞剂一周后阻滞剂一周后猝死猝死受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日78七、心衰及心肌梗死患者伴发的心律失常七、心衰及心肌梗死患者伴发的心律失常1、心衰几心肌梗死患者心律失常发生特点、心衰几心肌梗死患者心律失常发生特点1)房性心律失
43、常发生率高：包括房早、房性心律失常发生率高：包括房早、房速、房颤房速、房颤2)室性心律失常发生高：室早、室速、室颤室性心律失常发生高：室早、室速、室颤3)猝死比例高：猝死比例高：II：64 III：51%II：332、心律失常的影响大：心律失常的影响大：1)辅助泵作用：恶化心功能辅助泵作用：恶化心功能15%452)AV瓣关闭作用瓣关闭作用 猝死发生率高：心衰已经是交感系统激活状态猝死发生率高：心衰已经是交感系统激活状态受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日793、猝死的发生：多种机制引起、猝死的发生：多种机制引起1)心肌梗死心肌梗死2)心肌肥厚心肌肥厚3)原发性心肌病原发性心肌病4)
44、电电/结构异常结构异常5)一过性缺血一过性缺血/再灌注再灌注6)神经心理反应神经心理反应7)神经内分泌激活神经内分泌激活受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日80n对心衰、冠心病、高血压患者伴有的心律失常疗效显对心衰、冠心病、高血压患者伴有的心律失常疗效显著，降低猝死和总死亡率著，降低猝死和总死亡率死死亡亡率率n=103NYHA II其其他他 24%心心力力衰竭衰竭12%猝猝死死64%其其他他15%死死亡亡率率n=232*NYHA III猝猝死死59%死死亡亡率率n=27NYHA IV其其他他 11%心心力力衰竭衰竭56%猝猝死死33%心心力力衰衰竭竭26%受体阻滞剂在心律失常中的应
45、用2020年10月2日814、房颤、房颤室颤室颤猝死生物链猝死生物链 发生率发生率18受累人群：器质性受累人群：器质性/非器质性非器质性防治：控制房颤防治：控制房颤 控制室率控制室率受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日82房颤室颤猝死链房颤室颤猝死链 发生原因发生原因 1、房颤快速心室率激活交感系统、房颤快速心室率激活交感系统 2、房颤快速心室率恶化心功能、房颤快速心室率恶化心功能 3、房颤时、房颤时长短周期现象触发室颤长短周期现象触发室颤起到关键性作用起到关键性作用受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日83患者男，患者男，64岁，心肌梗死急性期，因频繁阵发性房颤诱发恶性
46、岁，心肌梗死急性期，因频繁阵发性房颤诱发恶性室性心律失常，先后室性心律失常，先后电转复电转复18次次例例1 房颤房颤 室速室颤室速室颤受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日84例例4 患者女，患者女，26岁特发性房颤岁特发性房颤2年，本次年，本次Holter记录中记录中猝死猝死长长短短室颤室颤受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日85nCAST:类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡n回顾性分析基线时使用回顾性分析基线时使用-阻滞剂阻滞剂对死亡率的影响对死亡率的影响n2611例入选患者（心肌梗死后例入选患者（心肌梗死后/LVEF 40%）n-阻
47、滞剂组阻滞剂组:718例例n非非-阻滞剂组阻滞剂组:1893例例n结果结果:-阻滞剂组阻滞剂组30天、天、1年、年、2年心律失常死亡年心律失常死亡/非致非致死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低n-阻滞剂能阻滞剂能二级预防二级预防、并可能有、并可能有抗致心律失常抗致心律失常作用作用Kennedy HL,et al.Am J Cardiol 1994;74:674-680上海瑞金医院施仲伟上海瑞金医院施仲伟受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日86During short-term phaseSurvival(%)No beta-block
48、er3.4%P=0.0019Beta-blocker1.1%0714212810090800days受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日87MERIT-HFCIBIS IICOPERNICUSFollow-up(months)Cumulative Mortality(%)Time(days)Probability of Survival%SurvivalMonths34%Mortality:34%35%20151050036912 15 18 21p=0.0062(adjusted)p=0.00009(nominal)PlaceboMetoprolol CR/XLn=39911.0
49、0.80.60.40.20Log rank p=0.00006BisoprololPlacebon=26470200400600800CarvedilolPlacebop=0.00014(unadjusted)p=0.0014(adjusted)1009080706050048 12 16 20 24 28n=2289受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日885、防治心衰、心梗猝死机制、防治心衰、心梗猝死机制1)室颤阈值升高室颤阈值升高60%802)作用于心率：减少猝死室颤作用于心率：减少猝死室颤均有心率增快均有心率增快3)心电活动稳定心电活动稳定4)中枢性：切断交感神经，使交感神经
50、减弱，扩大中枢性：切断交感神经，使交感神经减弱，扩大的心脏缩小的心脏缩小使迷走神经作用于心脏使迷走神经作用于心脏 阻滞剂降低心衰、心梗猝死其他药物不能替代阻滞剂降低心衰、心梗猝死其他药物不能替代受体阻滞剂在心律失常中的应用2020年10月2日89分类分类分级分级级别级别室上性的心律失常室上性的心律失常窦性心动过速窦性心动过速IC局灶性房速，用于转复局灶性房速，用于转复IIaC局灶性房速，用于预防复发局灶性房速，用于预防复发IB房室结折返性心动过速房室结折返性心动过速IC局灶性交界区心动过速局灶性交界区心动过速IIaC非阵发性交界区心动过速非阵发性交界区心动过速IIaCWPW伴症状性心律失常伴症
