1、乳腺癌治疗内分泌乳腺癌治疗内分泌耐药机制耐药机制临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战乐观结局：乐观结局：约约70%BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益：激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益：Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面临挑战：面临挑战：大约大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中原发内分泌治疗耐药，有效者中30%0年继发耐药年继发耐药内分泌治疗耐药机理未完全明确内分泌治疗耐药机理未完全明确破解之道：破解之道：针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床识别适合选
2、用这些新药的亚组人群识别适合选用这些新药的亚组人群一、内分泌一、内分泌“耐药耐药”的患者比例调查的患者比例调查1、早期乳腺癌（、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年）内分泌治疗后十年进展率超过三分之一进展率超过三分之一随访年限随访年限随访满足随访年随访满足随访年限的患者总例数限的患者总例数疾病进展率疾病进展率死亡率死亡率内分泌治疗后三年内分泌治疗后三年25107.00%3.90%内分泌治疗后五年内分泌治疗后五年153612.60%9.10%内分泌治疗后十年内分泌治疗后十年53835.70%30.90%华西医院华西医院 1989-今今 早期乳腺癌早期乳腺癌 接受内分泌治疗共接受内分泌治疗共4676
3、例，其中例，其中随访年限随访年限随访满足随访年随访满足随访年限的患者总例数限的患者总例数疾病进展率疾病进展率死亡率死亡率内分泌治疗后三年内分泌治疗后三年3531.40%20.00%内分泌治疗后五年内分泌治疗后五年2365.20%39.10%内分泌治疗后十年内分泌治疗后十年1580.00%73.30%华西医院华西医院 1989-今今 转移性乳腺癌转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共接受内分泌治疗共91例，其中例，其中2、转移性乳腺癌（、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率）内分泌治疗三年后进展率即超过三分之一即超过三分之一二、内分泌治疗可能耐药机制二、内分泌治疗可能耐药机制内分泌治疗可能耐药机制
4、内分泌治疗可能耐药机制一、一、ER的改变的改变ER表达水平下降，突变或磷酸化表达水平下降，突变或磷酸化二、二、RTKs（receptor tyrosine kinases）及其下游通路的激活）及其下游通路的激活 跨膜酪氨酸激酶受体跨膜酪氨酸激酶受体通路表皮生长因子通路表皮生长因子受体受体(EGFR)、胰岛、胰岛素样生长因子素样生长因子受体受体(IGFR)、成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子受体受体(FGFR)、人人表皮生长因子受体表皮生长因子受体2(HER2)第二信使第二信使(细胞内细胞内)PI3K/AKT/mTOR 通路、通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路通路三、三、细胞周期正调
5、控分子活化或上调（细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1,cyclin E,Myc）细胞周期负调控分子失活或下调（细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）四、四、抗凋亡因子活化或上调（抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL）促凋亡因子失活或下调（促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）The Breast 20(2011)S3,S42S49ER signaling and cross talk with RTKsCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene transcriptionR
6、TKs:EGFR/HER2/IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisAnti-Estrogen therapy leads to RTKs activationCytoplasmanucleusEstrogenEREREREER target gene transcriptionRTKs:EGFR/HER2/IGFR/FGFRGrowth factorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurviv
7、alInvasionProteinsythesisAITAM三、内分泌治疗三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策耐药的主要临床对策临床对策概括（二）临床对策概括（二）3、阻滞细胞周期进程、阻滞细胞周期进程Cyclin D1/cyclin E inhibitor（PD0332991）4、加强对、加强对ER的抑制作用的抑制作用（1）抑制）抑制ER去乙酰化活化去乙酰化活化组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors(vorinostat)（2）抑制）抑制ER的磷酸化的磷酸化 Src inhibitors(dasatinib）1、PI3K-Akt-mTOR（PAM）通路抑制剂）通路抑制剂
8、临床研究进展临床研究进展（1）PI3K inhibitors Generic nameCompanyStage of developmentTargetPI3K inhibitorsPan-PI3K inhibitorsXL-147/EXEL6147Exelixis/Sanofi-AventisBC II Class I PI3K/EGFR inhibitorPX866Oncot hyreonII PI3K inhibitorBKM120NovartisBC IIIPI3K inhibitorRG7321/GDC0941RocheBC I PI3K inhibitorBAY806946Baye
9、r Schering PharmaI PI3K inhibitorGSK2126458GlaxoSmithklineI PI3K inhibitorCH5132799RocheI PI3K inhibitorATU027Silence TherapeuticsI PKN3 inhibitor(RNA interferen agent)PI3K isoform-specific inhibitorsCAL101Calistoga PharmaceuticalsII PI3K delta inhibitor Chin J Cancer;2013;Vol.32 Issue 5（2）AKT inhib
10、itorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetAKT inhibitorsAllosteric AKT inhibitorsMK-2206Merck BC II AKT inhibitorsGSK690693GlaxoSmithkline I AKT inhibitor RX0201(Archexin)Rexahn PharmaceuticalsII AKT Ant i senseATP-competitive AKT inhibitorsTriciribine phosphate VioQuest Pharmaceuticals /Cah
11、aba PharmaceuticalsBC II AKT inhibitor PBI-05204(oleandrin)Phoenix BiosciencesI AKT,FGF-2,NF-kappa BGSK2110183GlaxoSmithklineI AKT inhibitor GSK2141795GlaxoSmithklineI AKT inhibitor RG7440RocheI AKT inhibitor GDC0068Array BiopharmaI AKT inhibitor AKT inhibitor（3）mTOR inhibitorsGeneric nameCompanySta
12、ge of developmentTargetmTOR inhibitorsRapalog mTOR inhibitorsEverolimus(Afinitor)NovartisBC,RCC LaunchedmTOR inhibitor Temsirolimus(TORISEL)PfizerRCC Launched/BC discontinuedmTOR inhibitorridaforolimusARIAD Pharmaceuticals/MerckSarcoma III/BC I mTOR inhibitorsirolimusCelgeneI mTOR inhibitormTORC1/2
13、inhibitorsOSI027Astellas PharmaI mTORC1/2 inhibitorsAZD8055AstraZenecaII mTORC1/2 inhibitorsAZD2014AstraZenecaI mTORC1/2 inhibitorsINK128IntellikineI mTORC1/2 inhibitorsMost advanced（4）Dual PI3K-mTOR inhibitorsGeneric nameCompanyStage of developmentTargetDual PI3K-mTOR inhibitorsBEZ235NovartisBC IPI
14、3K-mTOR inhibitorSAR245409/XL765Exelixis/Sanofi-AventisBC IIPI3K-mTOR inhibitorSF1126Semafore PharmaceuticalsIPI3K-mTOR inhibitorRG7422Roche/PiramalIPI3K-mTOR inhibitorPF05212384PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPF4691502PfizerIPI3K-mTOR inhibitorPP-242IPI3K-mTOR inhibitor多个适应症多个适应症药理作用药理作用 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失
15、败的晚既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌期肾细胞癌神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤室管膜下巨细胞星状细胞瘤室管膜下巨细胞星状细胞瘤肾血管平滑肌脂肪瘤肾血管平滑肌脂肪瘤非甾体类非甾体类AI治疗失败的进展期激素受体阳性治疗失败的进展期激素受体阳性乳腺癌乳腺癌Everolimus的药理作用及多个适应症的药理作用及多个适应症l依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性，从而导致转录调节因子S6K1和真核生物延伸因子4E-BP的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。l依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血
16、管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。BOLERO-2依西美坦依西美坦 依维莫司依维莫司 治疗治疗HR+HER2-晚期乳腺癌患者晚期乳腺癌患者 III期临床试验期临床试验2013年研究结果年研究结果TAMRAD他莫西芬他莫西芬依维莫司治疗依维莫司治疗HR+HER2-转移性乳腺癌患者转移性乳腺癌患者 II期临床试验期临床试验2012年研究结果年研究结果内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）通路靶向治疗通路靶向治疗CDKs逃避生长抑制逃避生长抑制CDK抑制抑制剂剂PD 0332991 Phase IICDK4/6Dinac
17、iclib Phase ICDK1/2/5/9Seliciclib Phase ICDK2/7/9进展期乳腺癌进展期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶（细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）通路靶向治疗）通路靶向治疗CDK,cyclin-dependent kinase.22OBU130607065aPAL+LET(n=84)LET(n=81)Number of events(%)41(49)59(73)Median PFS,months(95%CI)20.2(13.8,27.5)10.2(5.7,12.6)Hazard ratio(95%CI)0.488(0.319,0.748)p value0.000
18、484PAL+LETNumber of patients at risk6760473628211385181LET4836281914633104812162024Time(Month)Progression-Free Survival Probability(%)2832364010090807060504030201002014年年PALOMA-1结果结果(PD 0332991)PAL+LET组组PFS（20.2月）显著高于月）显著高于LET组（组（10.2月）月）CI,confidence interval.Finn RS,et al.AACR 2014;CT101.总结总结1、M1乳
19、腺癌患者初始内分泌治疗三年后，乳腺癌患者初始内分泌治疗三年后，M0乳腺癌患者初始内分泌治乳腺癌患者初始内分泌治疗十年后，疾病进展率超过三分之一，这仍是巨大的挑战疗十年后，疾病进展率超过三分之一，这仍是巨大的挑战2、各种临床证据提供的耐药（原发或继发）分子机制有所不同、各种临床证据提供的耐药（原发或继发）分子机制有所不同 ER表表达缺失或达缺失或ER相关转录因子及协同活化因子的过表达相关转录因子及协同活化因子的过表达 代偿通路代偿通路RTKs及其下游生长信号通路的激活及其下游生长信号通路的激活 细胞周期和凋亡调控分子的改变细胞周期和凋亡调控分子的改变 上述通路及其靶点的转录或翻译调控（上述通路及
20、其靶点的转录或翻译调控（microRNA，甲基化，乙酰，甲基化，乙酰化等）化等）243、合理的内分泌治疗联合靶向治疗，可能通过克服信号交联或代偿途径，、合理的内分泌治疗联合靶向治疗，可能通过克服信号交联或代偿途径，成为克服内分泌耐药的新希望。成为克服内分泌耐药的新希望。其中，其中，mTOR抑制剂是临床研究进展最快的药物，已获得不同瘤种的抑制剂是临床研究进展最快的药物，已获得不同瘤种的适应症批准适应症批准4、根据疗效预判标志物来选择合适的亚组人群接受内分泌治疗联合靶向、根据疗效预判标志物来选择合适的亚组人群接受内分泌治疗联合靶向治疗，可能提高临床获益率。治疗，可能提高临床获益率。目前基于目前基于mTOR抑制剂临床试验的的分子标志物研究已取得部分结果，抑制剂临床试验的的分子标志物研究已取得部分结果，提示提示PAM通路中的上下游重要分子的突变或表达改变（联合指标或单通路中的上下游重要分子的突变或表达改变（联合指标或单个指标）可能预判个指标）可能预判mTOR抑制剂的疗效，但是尚需要大样本前瞻性队抑制剂的疗效，但是尚需要大样本前瞻性队列研究来验证结果。列研究来验证结果。
