1、早期乳腺癌靶向治疗进展早期乳腺癌靶向治疗进展HERAHERA研究研究:Her2Her2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗疗1010年随访结果年随访结果 -最终分析最终分析Poster presentation at SABCS 2015 11 December 2015(Poster PD5-01)Jackisch C,Piccart MJ,Gelber RD,Procter M,Goldhirsch A,DeAzambuja E,Castro G Jr,Untch M,Smith I,Gianni L,Baselga J,Al-Sakaff N,Lauer S,M
2、cFadden E,Leyland-Jones B,Bell R,Dowsett M,Cameron DeBC,early breast cancer;HR,hormone receptor;LVEF,left ventricular ejection fraction.*Stratification factors include HR status and endocrine therapy.Jackisch C,et al.SABCS 2015(Poster PD5-01).HERA:研究设计研究设计Her2阳性浸润性早期乳腺癌阳性浸润性早期乳腺癌(中心确认中心确认)手术手术+(新新)辅
3、助化疗辅助化疗 放疗放疗1:1:1 随机分组随机分组*LVEF 55%(N=5102)1 年赫赛汀年赫赛汀n=1703 2 年赫赛汀年赫赛汀n=1701 观察组观察组n=1698基线激素受体状态基线激素受体状态:50%HR-阳性阳性50%HR-阴性阴性随机时年龄随机时年龄49岁患者岁患者:52%之前接受过蒽环类药物化疗的患者之前接受过蒽环类药物化疗的患者:97%2005年中期分析结果阳性年中期分析结果阳性,共有共有884例观察组患者例观察组患者(占占观察组患者观察组患者52%)选择交叉至赫赛汀治疗组选择交叉至赫赛汀治疗组这部分患者继续纳入观察组分析这部分患者继续纳入观察组分析HR,hormon
4、e receptor;ITT,intent-to-treat.Jackisch C,et al.SABCS 2015(Poster PD5-01).HERA:患者特征患者特征Number at risk观察组观察组169712011095946831赫赛汀治疗赫赛汀治疗1 年年1702131912131099996赫赛汀治疗赫赛汀治疗2 年年1700136112221087965CI,confidence interval;DFS,disease-free survival;HR,hazard ratio;ITT,intent-to-treat.*Three patients excluded
5、 from the ITT population due to lack of documentation of informed consent.Jackisch C,et al.SABCS 2015(Poster PD5-01).HERA:中位随访中位随访11年后，与观察组相比，年后，与观察组相比，DFS显著提高显著提高0234567891010102030405060709010080Pts*EventsHR(vs.obs.)95%CIp value2 years17005180.77(0.690.87)0.00011 year17025050.76(0.680.86)0.0001Obs
6、ervation 169760881.3%83.4%75.2%76.4%70.0%70.7%64.7%69.3%68.5%62.5%75.9%71.2%DFS(%)观察组观察组赫赛汀治疗赫赛汀治疗1 年年赫赛汀治疗赫赛汀治疗2 年年Years from randomisationCI,confidence interval;DFS,disease-free survival;HR,hazard ratio;MFU,median follow-up.Jackisch C,et al.SABCS 2015(Poster PD5-01).HERA:赫赛汀辅助治疗赫赛汀辅助治疗1年，年，DFS 随访超
7、过随访超过4年后持续稳年后持续稳定获益定获益0.540.640.760.760.76DFS benefitFavours 1 year HerceptinFavours observation012HR(95%CI)No.of DFS events:1 year Herceptinvs.observation127 vs.220p 0.0001218 vs.321p 0.0001369 vs.458p 0.0001471 vs.570p 0.0001505 vs.608p 0.0001Median follow-up(%follow-up timeafter selective crossov
8、er)2005(0%)1 year MFU2006(4.3%)2 years MFU2008(33.8%)4 years MFU2012(48.6%)8 years MFU2015(53.6%)11 years MFU(95%CI)(0.430.67)(0.540.76)(0.660.87)(0.670.86)(0.680.86)CI,confidence interval;HR,hazard ratio;ITT,intent-to-treat;OS,overall survival.*Three patients were excluded from the ITT population d
9、ue to lack of documentation of informed consent.Jackisch C,et al.SABCS 2015(Poster PD5-01).HERA:中位随访中位随访11年后，赫赛汀治疗组与观察组对比，年后，赫赛汀治疗组与观察组对比，总生存显著提高总生存显著提高Number at riskObservation only169714431313990143Herceptin 1 year1702149813831149201Herceptin 2 years1700153214101133208Pts*EventsHR(vs.obs.)95%CIp v
10、alue2 years17003120.72(0.620.83)0.00011 year17023200.74(0.640.86)0.0001Observation1697405OS(%)Years from randomisation0234567810121911010203040506070901008092.7%94.4%90.7%86.9%88.7%84.5%80.7%81.0%75.0%79.4%79.5%72.9%Observation onlyHerceptin 1 yearHerceptin 2 yearsBC,breast cancer;DFS,disease-free s
11、urvival;HR,hormone receptor.Jackisch C,et al.SABCS 2015(Poster PD5-01).HERA:HR状态分层分析状态分层分析DFS事件发生比例事件发生比例HR-positiveHR-negativeNumber at riskObservation 855648598513443Herceptin 1 y859691634570524Herceptin 2 y857711642563495ProbabilityYears from randomisation0123456789100.000.050.100.150.200.250.300
12、.350.450.40ProbabilityYears from randomisation0123456789100.000.050.100.150.200.250.300.350.450.40Number at riskObservation 842553497433388Herceptin 1 y843628579529472Herceptin 2 y843650580524470Observation only BC events Herceptin 1 year BC events Herceptin 2 years BC events Observation only other
13、DFS events Herceptin 1 year other DFS events Herceptin 2 years other DFS events最终分析显示HER2阳性乳腺癌赫赛汀辅助治疗1年与观察组相比，DFS、OS长期稳定显著性获益激素受体状态不同，DFS事件发生的时间和比例有差异。不同的激素受体状态都显示了DFS获益随访期间未发现安全性顾虑和迟发的心脏安全性事件eBC,early breast cancer;DFS,disease-free survival;HR,hormone receptor;OS,overall survival;SoC,standard of ca
14、re.Jackisch C,et al.SABCS 2015(Poster PD5-01).HERA:总结总结1年曲妥珠单抗辅助治疗显著降低年曲妥珠单抗辅助治疗显著降低HER2阳性早期乳腺癌复发及死亡风险，且获益持续阳性早期乳腺癌复发及死亡风险，且获益持续10年以上，更多患者年以上，更多患者走向临床治愈及长期生存及长期生存HER2 阳性乳腺癌阳性乳腺癌 部分Her2阳性患者是否可以“减少”治疗？小肿瘤 哪些患者需要更多的抗HER2辅助治疗？延长抗HER2治疗HER2阳性小肿瘤复发风险显著增高阳性小肿瘤复发风险显著增高J Clin Oncol 2009;27:5700-5706.HER2阴性 H
15、ER2阳性在危人数867985年无复发生存率(%)93.777.195%CI91.8-95.267-84.5p 值0.0001APT Trail主要终点主要终点3 3年年DFSDFS达到达到98.7%98.7%，高于预期，高于预期（预计的（预计的95%95%）。）。HER2阳性是小肿瘤患者预后不良的重要危险因素。在不同分子分型中，HER2阳性小肿瘤患者复发转移风险最高赫赛汀治疗HER2+乳腺癌小肿瘤患者获益与总体获益保持一致，改善预后，显著降低复发、进展风险。国际权威指南均推荐Her2阳性小肿瘤患者接受赫赛汀的靶向治疗方案APT试验证实了疗效和安全性，主要终点3年DFS高达98.7%，指南推荐
16、的优选方案，更具风险获益比。该研究结果进一步证实了赫赛汀对Her2阳性T1a,T1b,T1c都得到了获益总总 结结ExTeNET：最终研究设计：最终研究设计HER2+乳腺癌乳腺癌(局部局部)既往辅助曲妥珠单抗既往辅助曲妥珠单抗&化疗化疗新辅助治疗后淋巴结新辅助治疗后淋巴结/或残留浸润性疾或残留浸润性疾病病ER/PR阳性或阴性阳性或阴性1:1随机分组随机分组来那替尼来那替尼1年年240mg/天天安慰剂安慰剂1年年N=28402年随访的年随访的DFS5年随访的年随访的DFS5年以上生存年以上生存ABC主要终点：无浸润性疾病生存期主要终点：无浸润性疾病生存期(iDFS)次要终点：次要终点：DFS-D
17、CIS，远期复发时间，远期，远期复发时间，远期DFS，中枢神经系统，中枢神经系统(CNS)转移，总生存期，安全性转移，总生存期，安全性其他分析：生物标志物，健康结果评估其他分析：生物标志物，健康结果评估(FACT-B，EQ-5d)分层：淋巴结分层：淋巴结0,1-3 vs.4+，ER/PR状态，状态，同时同时vs.序贯曲妥珠单抗序贯曲妥珠单抗Presented By Arlene Chan at 2015 ASCO Annual Meeting3年探索性分析与2年的初期分析结果是一致的，支持了来那替尼在iDFS上的的获益晚期乳腺癌抗晚期乳腺癌抗HER2HER2靶向治疗进展靶向治疗进展抗抗PD-(
18、L)1 免疫治疗研究进展免疫治疗研究进展PD-1 通路和通路和PembrolizumabRugo HS,et al.SABCS 2015.Abstract S5-07.PD-1通路与肿瘤免疫逃逸有关通路与肿瘤免疫逃逸有关1PD-1抑制剂靶向抑制抑制剂靶向抑制PD-1与其配体与其配体PD-L1以及以及PD-L2的结合的结合2抗抗PD-1抗体抗体pembrolizumab在多种在多种肿瘤中显示出抗肿瘤活性，已被批准肿瘤中显示出抗肿瘤活性，已被批准用于黑色素瘤和用于黑色素瘤和NSCLC1.Pardoll DM.Nat Rev Cancer.2012;12:252-64;2.Keir ME,et al
19、.Annu Rev Immunol.2008;26:677-704KENOTE-028研究：研究：ER+/HER2-乳腺癌队列乳腺癌队列患者患者:ER+/HER2-a局部局部晚期或晚期或MBC标准治疗失败标准治疗失败ECOG PS 0-1 1可测量病灶可测量病灶PD-L1阳性阳性PembrolizumabPembrolizumab10mg/kg10mg/kg，IVIV，q2wq2wCR/PR/SDPD治疗治疗24个月个月b或疾病进展或或疾病进展或毒性不耐受毒性不耐受停用停用pembrolizumab肿瘤评估肿瘤评估肿瘤评估：前肿瘤评估：前6个月每个月每8周一次，之后周一次，之后12周一次周一次
20、主要终点：根据主要终点：根据RECIST v1.1研究者评估的研究者评估的ORR，安全性，安全性次要终点次要终点:PFS,OS,缓解持续时间缓解持续时间a.分中心标准；分中心标准；b.如果如果SD，患者持续用药到间隔，患者持续用药到间隔4周的两次影像学证实疾病进展。只有周的两次影像学证实疾病进展。只有CR的患者或者的患者或者24个月持个月持续治疗没有进展的患者允许接收额外续治疗没有进展的患者允许接收额外1年治疗年治疗Rugo HS,et al.SABCS 2015.Abstract S5-07.肿瘤标本：长时间保存或新鲜的未经放疗的穿刺或切除病灶IHC：中心实验室确认，采用默克22C3抗体做的
21、Prototype assay阳性定义：PD-L1在1%肿瘤细胞或间质细胞膜表达PD-L1表达评估表达评估Rugo HS,et al.SABCS 2015.Abstract S5-07.治疗相关不良事件治疗相关不良事件a（N=25）发生率发生率5%N（%）任何任何15（60）恶心恶心5（20）乏力乏力3（12）关节痛关节痛2（8）食欲减退食欲减退2（8）粘膜炎粘膜炎2（8）瘙痒瘙痒2（8）皮疹皮疹2（8）视力模糊视力模糊2（8）3-4级级N（%）任何任何4（16）自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎1（4）GGT升高升高1（4）肌肉无力（肌肉无力（3级）级）*1（4）恶心（恶心（3级）级）*1（4）感
22、染性休克（感染性休克（4级）级）1（4）中位随访时间：中位随访时间：7.3个月（个月（0.7-14.3）未发生治疗相关死亡未发生治疗相关死亡a 治疗期间或结束后治疗期间或结束后30天内发生天内发生*发生在同一例患者发生在同一例患者Rugo HS,et al.SABCS 2015.Abstract S5-07.事件事件N（%）导致治疗中止导致治疗中止自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（3级）级）1（4）Yes*甲亢（甲亢（2级）级）1（4）No a甲减（甲减（2级）级）3（12）No a肺炎（肺炎（1级）级）1（4）No b可能与免疫治疗相关的不良事件（可能与免疫治疗相关的不良事件（N=25）Dat
23、a cutoff 时恢复时恢复a 口服激素控制口服激素控制b 无治疗干预无治疗干预Rugo HS,et al.SABCS 2015.Abstract S5-07.N（%）95%CIORR3（12）2.5-31.2CR0（0）0-13.7PR a3（12）2.5-31.2SD4（16）4.5-36.1CBR b5（20）6.8-40.7PD15（60）38.7-78.9未评估未评估 c3（12）2.5-31.2在接收至少一次疗效评估的在接收至少一次疗效评估的22例患者中，例患者中，ORR为为14%，CBR为为23%抗肿瘤活性（抗肿瘤活性（N=25）RECIST v1.1 研究者评估研究者评估只包
24、括了经确认的缓解病例只包括了经确认的缓解病例a 所有所有PR的患者接受了的患者接受了3线治疗线治疗b CR+PR+SD24周周c 第一次评估前停止治疗第一次评估前停止治疗Rugo HS,et al.SABCS 2015.Abstract S5-07.只纳入了22例接受至少一次疗效评估的患者，图中体现的是20例患者的数据，排除了2例不可测量病灶患者靶病灶大小的变化靶病灶大小的变化Rugo HS,et al.SABCS 2015.Abstract S5-07.病灶大小随时间的变化病灶大小随时间的变化Rugo HS,et al.SABCS 2015.Abstract S5-07.PI3K抑制剂研究进
25、展抑制剂研究进展在主要在主要人群中也观察到相似的人群中也观察到相似的PFS获益（获益（HR 0.8095%CI:0.68-0.94；单边；单边p值值0.003对对OS分析的随访还在进行中，在全人群中预设分析的随访还在进行中，在全人群中预设588个死亡事件个死亡事件循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞DNA PIK3CA 突变突变 n=200循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞DNA PIK3CA未突变未突变 n=200PIK3CA 突变人群PFSPIK3抑制剂的关系：类效应（泛型抑制剂的关系：类效应（泛型 vs-特异型）特异型）Pictilisib 没有作用；没有作用；Buparlisib有很小的作用以及有很小的作用
26、以及Alpelisib可能在突变人群中作用更好但需要验证；内分泌可能在突变人群中作用更好但需要验证；内分泌治疗的作用（治疗的作用（AI vs氟维司群）？氟维司群）？CDK4/6抑制剂的作用不依赖于突变抑制剂的作用不依赖于突变Lucitanib，似乎在，似乎在FGFR突变的突变的mBC中作用更好，中作用更好，RR达到达到50%显著证明显著证明-FINESSE突变突变扩增扩增扩增扩增突变突变扩增扩增扩增扩增扩增扩增突变突变药物药物作用机制作用机制临床试验临床试验Buparlisib(BKM120)泛泛PI3K抑制剂抑制剂(,)III期期Alpelisib(BYL719)PI3K抑制剂抑制剂II期期Pictilisib(GDC-0941)泛泛PI3K抑制剂抑制剂(,)II期期GDC0032PI3K,抑制剂抑制剂II期期SAR245408泛泛PI3K抑制剂抑制剂(,)II期期谢谢大家！
