1、令人烦恼的精神行为症状（令人烦恼的精神行为症状（BPSDBPSD）令人烦恼的精神行为症状（令人烦恼的精神行为症状（BPSD）易倍申改善BPSD的机制易倍申改善BPSD的独特优势今天及您分享的内容今天及您分享的内容精神症状精神症状幻觉幻觉1妄想妄想1错认错认2情感症状情感症状抑郁抑郁/烦躁不安烦躁不安1焦虑焦虑1情感淡漠情感淡漠1情感高涨情感高涨/欣快欣快1脱抑制脱抑制1行为症状行为症状异常的运动行为异常的运动行为1易激惹易激惹1激越激越/攻击攻击1夜间行为夜间行为1刻板刻板3口部过度活动口部过度活动4食欲食欲/进食的改变进食的改变1性欲亢进性欲亢进4阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)患者的患者的
2、精神行为症状精神行为症状(BPSD)种类繁多种类繁多轻度轻度1 1中度中度2 2重度重度1 1淡漠47%67%92%激越47%45%85%异常行为 12%53%84%抑郁12%52%62%焦虑24%49%54%易激惹35%35%54%妄想12%37%31%脱抑制35%22%31%幻觉12%24%8%欣快18%8%8%1Mega et al,Neurology 1996;46(1):130135;2Gauthier et al,Int Psychogeriatr 2002;14(4):389404从轻度从轻度AD开始，开始，BPSD即可出现，并随着病即可出现，并随着病情进展发生率明显增高情进展发
3、生率明显增高AD不同阶段精神行为症状的发生率 激越激越/攻击攻击AD的病程中，高达70%的患者有终生激越的风险一旦出现，激越倾向于持续存在激越的表现是多样化的，包括诸多症状:轻者：踱步及其它的重复动作重者：攻击或暴力行为，如言语威胁，辱骂，推撞,摔打 最让护理者痛苦 通常导致送入医疗看护机构Wynn&Cummings.Dement Geriatr Cogn Disord 2004;17:100108;Haupt et al.Dement Geriatr Cogn Disord 2000;11:147152;Tractenberg et al.J Neuropsychiatry Clin Neu
4、rosci 2002;14(1):1118精神行为症状不仅困扰精神行为症状不仅困扰AD患者，患者，也严重也严重照料者照料者的日常生活的日常生活护理者每周花费40100小时照顾患者90%情绪受到影响(沮丧的,疲惫不堪)75%报告感到压抑;66%有明显的抑郁半数的人抱怨没有私人的时间，并且这种压力影响到家庭关系许多感到收入明显降低Teri L.Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11(Suppl 4):S35S38.令人烦恼的精神行为症状（BPSD）易倍申易倍申改善改善BPSD的机制的机制易倍申改善BPSD的独特优势今天及您分享的内容今天及您分享的内容无激越患者激越患者
5、AD精神行为症状的病理基础精神行为症状的病理基础激越患者额叶皮层有更多激越患者额叶皮层有更多的的神经纤维缠结神经纤维缠结NFTs密度高密度高Tekin et al,Annals of Neurology 2001;49:355-361Tekin et al,Annals of Neurology 2001;49:355-361神经纤维缠结（神经纤维缠结（NFTs）的数量越多，的数量越多，AD患者患者激越症状激越症状（NPI评分）评分）越严重越严重(mm2)GSK-3 和和 PP-2A 对对tau 蛋白磷酸化的调节蛋白磷酸化的调节微管的稳定性取决于微管的稳定性取决于GSK-3 及及PP-2A对对
6、tau蛋白蛋白磷酸化磷酸化/去磷酸化去磷酸化程度的调控程度的调控GSK-3PP-2A稳定的微管稳定的微管tau 蛋白的高磷酸化AD患者患者tau 蛋白磷酸化蛋白磷酸化/去磷酸化失调去磷酸化失调GSK-3PP-2A稳定的微管稳定的微管阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（AD）患者的）患者的 PP-2A 受到抑制受到抑制,令令tau蛋白过度磷酸化蛋白过度磷酸化.从而导致微管不稳定，从而导致微管不稳定，最终导致神经细胞死亡最终导致神经细胞死亡(失活)阿尔茨海默病阿尔茨海默病NFTs过度磷酸化的过度磷酸化的tau蛋白蛋白从微管上解体，沉淀从微管上解体，沉淀不稳定的微管不稳定的微管过度过度磷酸化的tau蛋白易倍
7、申易倍申对对tautau蛋白磷酸化状态的影响蛋白磷酸化状态的影响实验显示美金刚会增加实验显示美金刚会增加 GSK的磷酸化，令的磷酸化，令GSK失活，失活，同时恢复同时恢复PP-2A的活性的活性,从而降低从而降低tau蛋白的过度磷酸化蛋白的过度磷酸化易倍申易倍申用于用于 ADADGSK-3PP-2A（失活)(失活)稳定的微管稳定的微管NFTsNFTs易倍申易倍申降低降低P-tauP-tau水水平平不稳定的微管不稳定的微管易倍申易倍申 -可以降低诱发可以降低诱发ADAD激越症状的病理损害激越症状的病理损害P-tau 神经纤维缠结 精神行为症状Tau蛋白的过度磷酸化及大脑神经纤维缠结的退行性变有关易
8、倍申可以降低GSK-3水平、恢复PP2A活性，从而恢复tau蛋白的磷酸化和去磷酸化平衡，减少P-tau -降低AD激越症状病理损害令人烦恼的精神行为症状（BPSD）易倍申改善BPSD的机制易倍申易倍申改善改善BPSD的独特优势的独特优势今天及您分享的内容今天及您分享的内容荟萃分析证实荟萃分析证实：易倍申：易倍申对对BPSDBPSD的显著临床优势的显著临床优势安慰剂优势安慰剂优势易倍申易倍申优势优势研究研究美金刚美金刚安慰剂安慰剂例数例数均数均数(标准差标准差)例例数数均数均数(标准差标准差)MD-02193-0.24(11.16)1893.60(13.97)MD-101230.24(13.14
9、)1364.04(15.51)MRZ-96051200.47(15.76)119 3.84(16.06)MD-01161-0.99(15.93)154-0.16(14.51)MD-121491.82(11.91)1421.05(11.20)Lu-99679163-0.07(10.06)71-1.07(10.42)Total909811p=0.01权重权重(%)标准平均差标准平均差(fixed)95%可信区间可信区间22.55-0.30-0.51,-0.1015.30-0.26-0.51,-0.0214.19-0.21-0.47,0.0418.80-0.05-0.28,0.1717.360.07
10、-0.16,0.3011.800.10-0.18,0.38100-0.13-0.22,-0.03NPI,24/28周周(LOCF)轻到重度阿尔茨海默病（轻到重度阿尔茨海默病（AD）H.Lundbeck A/S,Data on file6个研究的个研究的Meta分析分析:行为学领域行为学领域(MMSE 20)汇总研究显示：易倍申汇总研究显示：易倍申对对BPSD有显著疗效有显著疗效 对对NPI总分总分的改变的改变NPI,轻到重度阿尔茨海默病（轻到重度阿尔茨海默病（AD）(MMSE 20)Gauthier et al.Int J Geriatr Psych 2008;25:537545基线以上的最小
11、均方改变基线以上的最小均方改变治疗周数治疗周数改善改善恶化恶化6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总易倍申易倍申对对妄想、激越妄想、激越/攻击、易激惹攻击、易激惹等精神行为症状有显著疗效等精神行为症状有显著疗效妄想妄想幻觉激越激越/攻击攻击抑郁焦虑欣快淡漠/不关心脱抑制脱抑制易激惹/不稳定异常运动行为睡眠障碍食欲/进食障碍发生率*7570656055504540 易倍申 安慰剂 *p0.056个安慰剂对照的个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（期临床研究的数据汇总（MMSE 20)Gauthier et al.Int J Geriatr Psych 2008;25:537545易倍申易
12、倍申有效减少精神行为症状出现的风险有效减少精神行为症状出现的风险 6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20),NPI 单项*易倍申易倍申 安慰剂安慰剂在24/28周无症状患者百分率(LOCF)*p=0.05;*p 10%）：无）：无常见（1-10%)：便秘、头晕、头痛、高血压、嗜睡激越症状的发生率低于安慰剂，表明对激越/攻击有改善作用（6.4%vs.9.9%）总体不良事件发生率显著高于安慰剂，尤其是胃肠道不良反应很常见（很常见（10%）：腹泻，头痛，恶心）：腹泻，头痛，恶心常见（1-10%)：腹痛、意外、过激行为、情绪激动、普通感冒、厌食、头晕、疲劳、幻觉、失眠、肌肉痉挛、疼
13、痛、搔痒、皮疹、晕厥、尿失禁、呕吐对激越症状无改善，并可能增加激越的发生率药物耐受性总体治疗退出率与安慰剂相当：（17.9%vs.19.7%）总体治疗退出率显著高于安慰剂：（29%vs.18%）药物相互作用血浆蛋白结合率适中（45%），不经CYP450系统代谢，主要以原型形式存在较少药物相互作用与ChEIs联用无相互作用，且有增效作用血浆蛋白结合率高（96%），经CYP450系统代谢（CYP3A4与CYP2D6）较多药物相互作用慎用与禁忌癫痫史、严重肝损害者慎用由于迷走神经兴奋性作用，慎用于：心血管疾病，如病态窦房结综合症、窦房阻滞或房室阻滞、心肌梗死、非稳定性心绞痛或充血性心力衰竭呼吸系统疾
14、病，如哮喘、阻塞性肺病还包括癫痫、消化性溃疡、泌尿系统梗阻等抗精神病药物合并胆碱酯酶抑制剂增加老年痴呆患抗精神病药物合并胆碱酯酶抑制剂增加老年痴呆患者心肌梗死风险者心肌梗死风险2012年3月29日，新的研究表明：被用于治疗老年痴呆患者的行为症状的抗精神病药物增大了患者心肌梗死心肌梗死（myocardial infarction，MI）的风险。特别是在使用这种药物的第一个月。使用的胆碱酯酶抑制剂（ChIs）包括盐酸多奈哌齐，卡巴拉汀或氢溴酸加兰他敏。对超过20000名64周岁以上使用胆碱酯酶抑制剂（ChIs）治疗的老年患者的回顾性队列研究表明，合用抗精神病药物的患者在一年内发生心肌梗死的风险显著
15、高于未用药患者。而且，在使用药物三十天之内其危害风险率（RRs）达到峰值（RR，2.19），而后危害风险率（RRs）几率随时间推移而下降趋势。总结总结l 精神行为症状(BPSD)在轻至中度AD时已出现，并随病程进展加重l BPSD及tau蛋白过度磷酸化有关，易倍申调控tau磷酸化平衡，发挥改善BPSD作用l 易倍申显著改善激越/攻击性等精神行为症状，有效预防BPSD发生l 易倍申显著减少抗精神病药物用量，较少药物相互作用，安全性高l治疗中-重度AD （A级推荐）l美金刚及多奈哌齐、卡巴拉汀联合 治疗中-重度AD （A级推荐）l治疗对轻-中度VaD有效（B级推荐）l治疗轻-中度AD（级证据）l治
16、疗痴呆BPSD的基础用药（级证据）易倍申易倍申被被20102010年最新年最新中国痴呆及认知障碍诊治指南中国痴呆及认知障碍诊治指南 强力推荐强力推荐贾建平 等，中国痴呆及认知障碍诊治指南，2010，29-52易倍申易倍申已列入最新国家和各地方医保目录已列入最新国家和各地方医保目录 痴呆患者服用更安心痴呆患者服用更安心推荐维持剂量：20 mg/日(20 mg，每日1次)使用剂量方案 第第1周周:5 mg/日(半片，每日1次)第第2周周:10 mg/日(一片，每日1次)第第3周周:15 mg/日(一片半，每日1次)第第4周及以后周及以后:20 mg/日(两片，每日1次)易倍申药品说明书，2011，SFDA，批件号 2011B00272易倍申易倍申 ，有效控制，有效控制BPSD痴呆患者的理想选择痴呆患者的理想选择致谢！致谢！
