1、TKI治疗脑转移患者的意义 NSCLC患者总生存期延长，影像学技术的发展，使脑转移患者总生存期延长，影像学技术的发展，使脑转移 发生率增高发生率增高 1 首诊的首诊的NSCLC患者中约患者中约10%伴有脑转移伴有脑转移 2 所有所有NSCLC患者中患者中 40-55%的患者在整个病程的某个的患者在整个病程的某个 阶段阶段 会出现脑转移会出现脑转移3-41.Mehta MP,et al.J Clin Oncol.2003;21:2529-2536.2.Sorensen JB,et al.J Clin Oncol.1988;6:1474-1480.3.Chen AM,et al.Cancer.20
2、07;109:1668-1675.4.Ceresoli GL,et al.Cancer.2002;95:605-612.NSCLC的脑转移患者的发生率的脑转移患者的发生率 1.singon,M et al.Int.J.Cancer:2006,119,14911494NSCLC的脑转移患者的发生率的脑转移患者的发生率 2.James,w et al.J Clin Oncol.2013 Mar 1;31(7):895-902EGFR突变患者2更容易发生脑转移 肺腺癌患者1 NSCLC脑转移患者预后极差致死率脑转移患者预后极差致死率增加增加4倍倍 1 不给予治疗平均中位生存时间不给予治疗平均中位生存
3、时间小于小于7周周2 脑转移患者明显降低生活质量，出现脑转移相关症状脑转移患者明显降低生活质量，出现脑转移相关症状 如颅内高压症状，脑膜刺激症，癫痫，视乳头水肿等如颅内高压症状，脑膜刺激症，癫痫，视乳头水肿等 与转移部位、水肿效应有关与转移部位、水肿效应有关语言、运动障碍步态异常 跌倒复视 1.Mamon HJ,et al.J Clin Oncol.2005;23:1530-1537.2.Zabel A,et al.Lung Cancer 2004;45(Suppl.2):S247-S252.NSCLC的脑转移患者的危害的脑转移患者的危害 检查方法主要是检查方法主要是MRI及增强及增强CT 脑
4、转移影像学分类：脑转移影像学分类：脑实质转移脑实质转移(Brain metastases,BM)脑膜转移脑膜转移(Leptomeningeal metastases,LM)脑膜转移易漏诊：脑脊液检查脑膜转移易漏诊：脑脊液检查 （金标准）（金标准）1.Schwer A.L.Clin Lung Cancer.2006;3(8):180-1862.Berger LA,et al.Lung Cancer 2013 doi:10.1016/j.lungcan.2013.02.004.NSCLC的脑转移患者的诊断的脑转移患者的诊断 NSCLC脑转移的治疗选择脑转移的治疗选择1.Weissman DE.J
5、Clin Oncol.1988;6:543-512.Borgelt B,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1980;6:1-9.3.Patchell RA,et al.N Engl J Med 1990;322:494-500.4.Alexander E 3rd,et al.J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40.5.Franciosi V,et al.Cancer 1999;85:1599-605.6.Bernardo G,et al.Cancer Invest 2002;20:293-302.7.Cortes J,et al.O
6、ncology 2003;64:28-35.治疗选择治疗选择 中位生存时间（中位生存时间（MST)支持治疗支持治疗+糖皮质激素糖皮质激素1-2个月个月1全脑放疗（多发病灶）全脑放疗（多发病灶）6个月个月2手术手术or 立体定向放疗（立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）个病灶）9-10个月个月3,4药物治疗（化疗）药物治疗（化疗）6-8个月个月5,6,7靶向药物（靶向药物（TKI）?大部分药物无法通过血脑屏障大部分药物无法通过血脑屏障化疗药物血脑屏障透过性差化疗药物血脑屏障透过性差1 11.Steeg PS,et al.Nat Rev Cancer 2011;11:352-63.靶向药物？靶向
7、药物？周细胞内皮细胞星形胶质细胞基底膜主动外排运输亲脂性扩散TKI能更易穿过血脑屏障，特罗凯透过率和脑脊液浓度能更易穿过血脑屏障，特罗凯透过率和脑脊液浓度均高于吉非替尼均高于吉非替尼Togashi Y et al.Cancer Chemother Pharmacol.2012,70(3):399-405脑脊液脑脊液浓度浓度透过血脑屏障的比例透过血脑屏障的比例吉非替尼吉非替尼 1.13%特罗凯特罗凯 2.77%吉非替尼吉非替尼 8.2nM 特罗凯特罗凯 66.9nM同一研究结果的直接比较造影剂钆注射后头颅造影剂钆注射后头颅MRI的的T1加权图像：加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把把C11
8、-厄洛替尼作为示踪剂的厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图图像和头颅像和头颅MRI图像进行整合：图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚J Thorac Oncol.2011;6:12871289特罗凯在颅内转移灶有明显浓聚特罗凯在颅内转移灶有明显浓聚 主要终点：主要终点：PFS 次要终点：次要终点：ORR，6个月生存率，个月生存率，1年生存率，安全性数据年生存率，安全性数据 颅内病灶颅内病灶 PD 或或 出现脑转移症状出现脑转移症状特罗凯特罗凯 150mg/天天 一线含铂双药治疗一线含铂双药治疗26个个 周期后颅外病灶无进展周期后颅外病
9、灶无进展 伴有无症状脑转移的伴有无症状脑转移的 NSCLC 腺癌或腺癌或 EGFR 活性活性突变突变 （n=48）特罗凯二线治疗特罗凯二线治疗EGFR突变或腺癌突变或腺癌脑转移脑转移的的NSCLC患者研究（患者研究（CTONG 0803）YL Wu,C.Zhou,et al.Annals of Oncology 0:1-7,2012 TKI单药治疗Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605野生型野生型(n=15)外显子外显子19缺缺失失(n=4)L858R缺缺失失(n=4)未知未知(n=25)总计总计(n=48)CR00112(4.2%)PR541
10、1626(54.2%)ORR5421728(58.3%)SD20158(16.7%)DCR743636(75.0%)PD801211(22.9%)未评估未评估00011(2.1%)客观缓解率高达客观缓解率高达58.3%疾病控制率高达疾病控制率高达75.0%TKI单药治疗YL Wu,C.Zhou,et al.Annals of Oncology 0:1-7,2012ITT人群：人群：PFS（颅内）长达（颅内）长达 10.1个月个月 OS 长达长达 18.9个月个月YL Wu,C.Zhou,et al Annals of Oncology 0:1-7,2012 TKI单药治疗James,w et
11、al.J Clin Oncol.2013 Mar 1;31(7):895-902共有共有17个进行了个进行了EGFR检测，检测，9例例EGFR突变型，突变型，8例例EGFR野生型野生型 TKI联合放疗NSCLC脑转移患者脑转移患者(N=40)接受全脑放疗特罗凯接受全脑放疗特罗凯 150 mg/day 特罗凯特罗凯 150mg/day 1周周特罗凯特罗凯维持至维持至PD特罗凯同步全脑放疗治疗特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的脑转移的II期研究期研究OS颅内PFSOS=11.8个月OS1.00.80.60.40.2061218243036 42iPFS=8.0个月CNS无进展生存率无进展生存
12、率1.00.80.60.40.2061218243036 42时间时间(月月)时间时间(月月)特罗凯同步全脑放疗治疗特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的脑转移的II期研究期研究James,w et al.J Clin Oncol.2013 Mar 1;31(7):895-902中位随访时间 28.5个月 TKI联合放疗19.1m vs 9.3m12.3m vs 5.2mOS颅内PFS1.00.80.60.40.261218 24 30 36 421.00.80.60.40.261218 24 30 36 42OSPFS时间时间(月月)时间时间(月月)突变型突变型(n=9)野生型野生型(n=
13、8)突变型突变型(n=9)野生型野生型(n=8)James,w et al.J Clin Oncol.2013 Mar 1;31(7):895-902特罗凯同步放疗治疗特罗凯同步放疗治疗EGFR突变型突变型脑转移患者脑转移患者,生存获益更明显生存获益更明显 TKI联合放疗P=0.534P=0.742 安全性安全性主要不良反应为皮疹，腹泻，乏力，未见主要不良反应为皮疹，腹泻，乏力，未见45级级AEJames,w et al.J Clin Oncol.2013 Mar 1;31(7):895-902 TKI联合放疗小小 结结p 特罗凯较特罗凯较吉非替尼具有更高的血脑屏障透过率吉非替尼具有更高的血脑
14、屏障透过率，并，并具有具有脑脑 转移转移灶靶向浓聚灶靶向浓聚作用作用p 特罗凯单药治疗肺腺癌和特罗凯单药治疗肺腺癌和EGFR突变脑转移患者效果更优突变脑转移患者效果更优 （CTONG0803）颅内）颅内PFS 10.1m,OS 18.9mp 特罗凯特罗凯同步全脑放疗治疗同步全脑放疗治疗NSCLC脑脑转移疗效好，且耐受性转移疗效好，且耐受性 良好，良好，OS 11.8m；颅内；颅内PFS 8.0m；EGFR突变的脑突变的脑 转移患者获益更明显转移患者获益更明显OS19.1m；颅内；颅内PFS 12.3m小小 结结p 特罗凯较特罗凯较吉非替尼具有更高的血脑屏障透过率吉非替尼具有更高的血脑屏障透过率
15、，并，并具有具有脑脑 转移转移灶靶向浓聚灶靶向浓聚作用作用p 特罗凯单药治疗肺腺癌和特罗凯单药治疗肺腺癌和EGFR突变脑转移患者效果更优突变脑转移患者效果更优 （CTONG0803）颅内）颅内PFS 10.1m,OS 18.9m EGFR突变患者提早使用TKI治疗能否 降低CNS的进展率和发生率？思考和讨论思考和讨论Heon S,et,al.Clin Cancer Res 2010;16(23):587382.TKI能降低能降低EGFR突变突变NSCLC脑转移患者的发生率脑转移患者的发生率 和进展风险和进展风险 回顾性分析2002-2009年，100例IIIB/IV复发EGFR突变NSCLC一
16、线使用吉非替尼和特罗凯治疗的患者特罗凯患者占85%Heon S,et,al.Clin Cancer Res 2010;16(23):587382.TKI能降低能降低EGFR突变突变NSCLC脑转移患者的发生率脑转移患者的发生率 和进展风险和进展风险 时间1年2年全组CNS进展率 7%19%时间1年2年CNS进展率(新发）6%13%TKI能降低能降低EGFR突变突变NSCLC脑转移患者的发生率脑转移患者的发生率 和进展风险和进展风险 1.Heon S,et al.Clin Cancer Res 2010;16(23):587382 2.Chen AM,et al.Cancer.2007;109:
17、1668-753.Ceresoli GL,et al Cancer.2002;95:605-12.全组CNS进展率(EGFR-TKI治疗）28%1 出现CNS进展的中 位时间（EGFR-TKI治疗）19月月1 N=100 中位随访时间中位随访时间42.2 月月NSCLC的CNS进展率（所有治疗）40-55%2,3出现CNS进展的中 位时间 （所有治疗）9-13月2,3全组全组CNS进展率仅进展率仅28%，CNS进展中位时间为进展中位时间为19个月个月Stephanie Heon,et.al.Clin Cancer Res;18(16);440614.2012 AACR.TKI和化疗对和化疗对E
18、GFR突变患者突变患者CNS进展率的影响进展率的影响 2000.8-2010.6，确诊为确诊为IV期期or 术术 后复发转移的后复发转移的EGFR突变突变NSCLC (n=155)厄洛替尼厄洛替尼or吉非替尼吉非替尼一线治疗一线治疗 （n=101）化疗一线治疗化疗一线治疗 （n=54）出现脑转移出现脑转移或进展或进展 出现脑转移出现脑转移或进展或进展 回顾性队列研究回顾性队列研究主要终点：主要终点：6-，12-，24-month CNS 进展率进展率 CNS进展时间进展时间 Stephanie Heon,et.al.Clin Cancer Res;18(16);440614.2012 AACR
19、.患者基线特征患者基线特征特罗凯患者占89%Stephanie Heon,et.al.Clin Cancer Res;18(16);440614.2012 AACR.TKI和化疗对和化疗对EGFR突变患者突变患者CNS进展率的影响进展率的影响 CNS进展率 6M12M24MEGFR-TKI1%6%21%化疗 7%19%32%P=0.026P=0.032CNS进展率(新发）6M12M24MEGFR-TKI1%3%15%化疗 7%17%30%除去治疗前已有脑转移的入组患者总入组患者Stephanie Heon,et.al.Clin Cancer Res;18(16);440614.2012 AAC
20、R.31.6个月个月 56.0个月个月HR=0.5695%CI=0.34-0.94P=0.01结论：对于EGFR突变的晚期NSCLC患者初始使用TKI治疗和 化疗相比能显著降低CNS的进展率和延长CNS的进展时间CNS进展时间（月进展时间（月）TKI和化疗对和化疗对EGFR突变患者突变患者CNS进展率的影响进展率的影响 化疗组化疗组TKI治疗组治疗组厄洛替尼可用于预防厄洛替尼可用于预防IIIB/IV期期NSCLC患者脑转移患者脑转移刘静等 山东省肿瘤医院，ASCO2013出现脑转移出现脑转移出现脑转移出现脑转移病理学确诊病理学确诊为为IIIB/IV期期NSCLC(n=124)化疗组（一，二线未
21、接受化疗组（一，二线未接受厄洛替尼和其他厄洛替尼和其他TKI治疗）治疗）(n=63)厄洛替尼组（一线突变厄洛替尼组（一线突变or二线二线曾接受厄洛替尼治疗至少一月）曾接受厄洛替尼治疗至少一月）（n=61）本研究排除了存在脑转移的本研究排除了存在脑转移的IV期患者，两期患者，两组间临床特征参数进行了平衡分层组间临床特征参数进行了平衡分层 主要终点：主要终点：出现脑转移的时间出现脑转移的时间1-，2-年脑转移发生率年脑转移发生率刘静等 山东省肿瘤医院，ASCO2013厄洛替尼可用于预防厄洛替尼可用于预防IIIB/IV期期NSCLC患者脑转移患者脑转移患者基线特征患者基线特征特征特征厄洛替尼组厄洛替
22、尼组(61 人人)化疗组化疗组(63 人人)P 值值病人例数病人例数%No.of pts%治疗治疗 一线一线1016.41727.00.193 二线二线5183.64673.0年龄年龄 均值均值(范围范围)58(22-92)57(35-86)603557.43657.11.000 602642.62741.9性别性别 男男3354.14266.70.199 女女2845.92133.3组织学组织学腺癌腺癌5285.24774.60.180 非腺癌非腺癌914.81625.4分期分期 IIIB1219.72133.1 0.105 IV4980.34266.7PS 0-1 5082.05688.9
23、0.316 2-31118.0711.1刘静等 山东省肿瘤医院，ASCO2013出现脑转移时间出现脑转移时间 （月）（月）95%CI厄洛替尼组厄洛替尼组(61 人人)29.015.5-42.5化疗组化疗组(63 人人)19.013.0-25.0所有患者所有患者(124 人人)26.0 20.4-31.6 P=0.042化疗组化疗组 19.0m厄洛替尼组厄洛替尼组 29.0m厄洛替尼组脑转移出现的时间明显长于化疗组厄洛替尼组脑转移出现的时间明显长于化疗组刘静等 山东省肿瘤医院，ASCO20131-1-年，年，2-2-年脑转移发生率年脑转移发生率所有患者所有患者(124 人人)厄洛替尼组厄洛替尼组
24、(61 人人)化疗组化疗组(63 人人)P 值值1-年脑转移年脑转移发生率发生率(95%CI)20.8%(13.2-28.4)17.9%(7.7-28.1)23.8%(12.2-35.4)0.5102-年脑转移年脑转移发生率发生率(95%CI)44.5%(32.3-56.7）31.9%(16.4-47.4)58.1%(40.5-75.7)0.002刘静等 山东省肿瘤医院，ASCO2013结论结论p IIIB/IV期期NSCLC患者应用厄洛替尼可推迟脑转移发生时间患者应用厄洛替尼可推迟脑转移发生时间p IIIB/IV期期NSCLC患者应用厄洛替尼可降低患者应用厄洛替尼可降低2年脑转移发生率年脑转移发生率刘静等 山东省肿瘤医院，ASCO2013 为什么EGFR突变患者提早使用TKI治疗能 降低CNS的进展率和发生率？思考和讨论思考和讨论为什么EGFR突变和腺癌患者容易发生脑转移？谢谢 谢谢
