1、分子病分子病（P P129129147147）本章主要内容本章主要内容v生化遗传病、生化遗传病、分子病、酶蛋白病分子病、酶蛋白病的基本概念的基本概念v血红蛋白病血红蛋白病的的发病机制发病机制生化遗传病生化遗传病:基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或合成数量异常，引起机体功能障碍而导致结构或合成数量异常，引起机体功能障碍而导致的疾病。的疾病。1 1、分子病分子病2 2、酶蛋白病酶蛋白病（遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等）分子病分子病(molecular disease):由于基因突变导致由于基因突变导致蛋白质分
2、子蛋白质分子(除酶蛋白除酶蛋白)结构或数结构或数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。1.1.血红蛋白病血红蛋白病 (运输性蛋白病）运输性蛋白病）2.2.血浆蛋白病血浆蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病）（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病）3.3.受体蛋白病受体蛋白病（如家族性高胆固醇血症）（如家族性高胆固醇血症）4.4.膜转运蛋白病膜转运蛋白病（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症）（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症）5.5.胶原蛋白病胶原蛋白病（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等6.6.免疫蛋白缺陷病免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺
3、陷病（如先天性免疫缺陷病7.7.蛋白质构像病蛋白质构像病酶蛋白病：酶蛋白病：由于基因突变导致由于基因突变导致酶蛋白质分子酶蛋白质分子结构和数量异常，结构和数量异常，从而引起代谢障碍的一类疾病。从而引起代谢障碍的一类疾病。1 1、氨基酸代谢（缺陷）病、氨基酸代谢（缺陷）病2 2、糖代谢（缺陷）病、糖代谢（缺陷）病3 3、脂代谢（缺陷）病、脂代谢（缺陷）病4 4、核酸代谢（缺陷）病、核酸代谢（缺陷）病5 5、内分泌代谢（缺陷）病、内分泌代谢（缺陷）病6 6、溶酶体沉积病、溶酶体沉积病7 7、药物代谢（缺陷）病、药物代谢（缺陷）病8 8、维生素代谢（缺陷）病、维生素代谢（缺陷）病一、血红蛋白病的概念
4、一、血红蛋白病的概念 血红蛋白血红蛋白(Hb)(Hb)是由是由珠蛋白珠蛋白和和血红素血红素组成的组成的复合蛋白质复合蛋白质.血红蛋白病血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是是指由于指由于珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常珠蛋白分子结构异常或或珠蛋白合成数量异常珠蛋白合成数量异常所引起的疾病。所引起的疾病。二、人类二、人类HbHb的分子结构、基因表达的分子结构、基因表达和发育演化和发育演化（一）（一）HbHb的分子结构的分子结构vHbHb是四聚体是四聚体四个亚单位（亚基）四个亚单位（亚基）（1 1个亚单位个亚单位=1=1条珠蛋白链条珠蛋白链+1+1个
5、血红素辅基）个血红素辅基）v构成构成HbHb的珠蛋白多肽链主要有的珠蛋白多肽链主要有6 6种种：、；和和称为称为类链，类链，由由141141个氨基酸组成；个氨基酸组成；、和和 称为称为类链或非类链或非链，链，由由146146个氨基酸组成。个氨基酸组成。两对四条两对四条珠蛋白链珠蛋白链血红素血红素一对一对类链（类链（141141个个aaaa）一对一对类链（类链（146146个个aaaa）链链链链链链 链链发育阶段发育阶段血红蛋白类型血红蛋白类型分子组成分子组成胚胎胚胎 Hb Gower1 2 2 2 2 Hb Gower2 2 2 2 2 Hb Portland 2 2 2 2 胎儿胎儿 Hb
6、F 2 2 2 2 成人成人 Hb A 2 2 2 2 Hb A2 2 2 2 2 v上述上述6 6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成6 6种不同类型的种不同类型的HbHb。v正常正常HbHb由一对相同由一对相同类链和一对相同非类链和一对相同非链组成链组成。（二）（二）HbHb的基因表的基因表达达v珠蛋白基因组成珠蛋白基因组成 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇和和珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇16P16P1313珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇11P11P15151 1个个2 2个个(2n(2n含含4 4个个)1 1个个 1 1个个2 2个个
7、(G(G和和 A A)1 1个个(2n(2n含含2 2个个)1 2 1 5 316pter-p13.31 31 32 99 100 141珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇定位于定位于16pter-pl3.316pter-pl3.3（OMIM#141800OMIM#141800）总长度为总长度为30kb30kb按按5533方向排列顺序为：方向排列顺序为：5-5-2 2-1 1-3-3一条一条1616号染色体有号染色体有2 2个个基因基因(用用A A表示表示)，正常，正常2n2n细胞有细胞有4 4个个基基因因11p15.4-pter G A 1 5 31 30 31 104 105 146珠蛋白基因簇珠蛋
8、白基因簇定位于定位于11p15.511p15.5（OMIM#141900OMIM#141900）总长度为总长度为60kb60kb按按5353方向排列顺序为：方向排列顺序为：5-G-A-35-G-A-3一条一条1111号染色体有号染色体有1 1个个基因基因(用用A A表示表示)，正常，正常2n2n细胞有细胞有2 2个个基基因因 v每个珠蛋白基因每个珠蛋白基因=3 3个外显子个外显子+2 2个内含子个内含子1 31 32 99 100 1411 30 31 104 105 146基因基因基因基因v珠蛋白基因的表达珠蛋白基因的表达：按照特定的质量按照特定的质量、数量和时空数量和时空 有规律地依次进行
9、表达有规律地依次进行表达。（发育过程中（发育过程中类珠蛋白基因和类珠蛋白基因和类珠蛋白基因的类珠蛋白基因的表达顺序表达顺序与与其其排列先后顺序排列先后顺序相一致相一致 ，即，即发育早期是发育早期是55端端基因和基因和、基因表达基因表达；成人期主要为成人期主要为33端的端的2 2、1 1基因和基因和基因表达基因表达）0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8Months10080604020Percentage of globin synthesis(%)（三）（三）Hb的发育演化的发育演化珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇16P1316P13珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇11P1511P15一条一条chr
10、chr上的上的genegene 2 2 1 1 G G A A 珠蛋白链珠蛋白链 珠蛋白链组合珠蛋白链组合2 22 22 22 22 22 22 22 22 22 22 22 2HbHb名称名称HbGowHbGower1er1HbGowHbGower2er2HbPortHbPortlandlandHbFHbFHbAHbA2 2HbAHbAHbHb形成和形成和存在时期存在时期胚胎胚胎胚胎胚胎胚胎胚胎胎儿胎儿成人成人少量少量成人成人主要主要GTG（AT），使其编码的珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的形成无功能或功能异常的肽链。（二）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）HbH病、标准型、静止型分别与正常人
11、之间的婚配。A：1条16P13上两个均正常正常单倍型蛋白所致的遗传性血液病构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：、；3（OMIM#141800）免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷病）1 2 11 31 32 99 100 141主要表现：异常HbS溶解度下降，使红细胞镰变；受体蛋白病（如家族性高胆固醇血症）3（OMIM#141800）3、地中海贫血(地贫)地中海贫血的定义Hb Portland正常 Normal三、珠蛋白基因的突变类型三、珠蛋白基因的突变类型（一）单个碱基置换（点突变）（一）单个碱基置换（点突变）1 1、错义突变错义突变：单个核苷酸单个核苷酸（碱基碱基）的改变导致肽链中某个氨基酸的改
12、变导致肽链中某个氨基酸被另一个氨基酸取代被另一个氨基酸取代。、基因中存在大量的错义突变，其中大多不基因中存在大量的错义突变，其中大多不产生表型异常。产生表型异常。镰型细胞贫血镰型细胞贫血(HbS病病):基因的基因的6 6位密码子的位密码子的G GA AG(G(谷氨酸谷氨酸)G GT TG(G(缬氨酸缬氨酸)是最常见和最严重的错义突变。是最常见和最严重的错义突变。2 2、无义突变无义突变：某个核苷酸某个核苷酸（碱基碱基）被替换后导致编码氨基酸的被替换后导致编码氨基酸的密码子变为终止密码子，使肽链合成提前终止，密码子变为终止密码子，使肽链合成提前终止，形成无功能或功能异常的肽链形成无功能或功能异常
13、的肽链。HbMckees Rocks（HbMR）：）：基因的基因的145145位密码子的位密码子的UAUAU U(酪氨酸酪氨酸)UA)UAA A(终止密码子终止密码子)3 3、终止密码子突变终止密码子突变：终止密码子的终止密码子的某个碱基被替换后导致其成为一个某个碱基被替换后导致其成为一个编码氨基酸的密码子，使肽链合成延长，直到下编码氨基酸的密码子，使肽链合成延长，直到下一个终止密码子出现才停止翻译一个终止密码子出现才停止翻译。HbConstant Spring（HbCS）：基因的基因的142142位密码子的位密码子的T TAA(AA(终止密码子终止密码子)C CAA(AA(谷氨酰胺谷氨酰胺)
14、（二）移码突变（二）移码突变基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常或合成速率改变或合成速率改变。Hb Wayne：基因的基因的138138位的位的TCCTCC缺失一个缺失一个C C（三）密码子缺失或插入（三）密码子缺失或插入基因中缺失或者插入一个或多个密码子，导致所基因中缺失或者插入一个或多个密码子，导致所编码的肽链比正常的肽链缺少或增加一个或几个编码的肽链比正常的肽链缺少或增加一个或几个氨基酸氨基酸。Hb Catonsville：基因的基因的3737与与3
15、838位密码子之间插入一个谷氨酸密码子位密码子之间插入一个谷氨酸密码子导致珠蛋白链的合成部分或全部缺失。珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空HbBarts胎儿水肿综合症 地中海贫血的定义正常 Normal（1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空4、核酸代谢（缺陷）病 G A 一对类链（146个aa）（二）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）（四）基因缺失（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍，珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍，形成不同类型的地中海贫血形成不同类型的地中海贫血。（五）融合基因（五）融合基因（fusion
16、 genefusion gene）两个非同源基因部分片断拼接而成的基因两个非同源基因部分片断拼接而成的基因。RDRD时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。地中海贫血：地中海贫血：Hb Lepore：2 22 2(正常正常链链融合融合链链)Hb antiLepore：2 22 2(正常正常链链融合融合链链)四、血红蛋白病的分类及形成机制四、血红蛋白病的分类及形成机制v异常血红蛋白病异常血红蛋白病v地中海贫血地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血）（一）异常血红蛋白病（一）异常血红蛋白病1 1、定义：、定义：是指由于是指由于珠蛋白基因突变
17、珠蛋白基因突变（主要是（主要是基因结构改变基因结构改变）导致导致珠蛋白珠蛋白多肽链多肽链分子结构异常分子结构异常形成形成异常异常血红血红蛋白蛋白所致的遗传性血液病所致的遗传性血液病 2 2、常见的异常血红蛋白病常见的异常血红蛋白病HbS病病（镰状细胞贫血（镰状细胞贫血）HbM病（高铁病（高铁血红蛋白症）血红蛋白症）不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病HbC病病遗传方式遗传方式：ARAR遗传。遗传。珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷（突变）（突变）：第：第6 6位密码子由正常的位密码子由正常的G GA AG G突变为突变为G GT TG G（A AT T），使其编码的），使其编码的珠蛋白珠蛋白N N端第端
18、第6 6位氨基酸由正常的位氨基酸由正常的谷氨酸谷氨酸变成了变成了缬氨酸缬氨酸异常异常HbHb：HbS(6 6谷谷缬缬)。主要表现主要表现：异常：异常HbSHbS溶解度下降，使溶解度下降，使红细胞镰变红细胞镰变；镰变红细胞；镰变红细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧组织缺氧，甚至，甚至坏坏死死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象痛性危象；同时镰状细胞的变；同时镰状细胞的变形形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易易破裂，导致破裂，导致溶血性贫血溶血性贫血。3
19、 3镰状细胞贫血镰状细胞贫血(sickle cell anemia，HbS病病)Sickle cell disease(Sickle cell disease(HbS)HerrickBeta chain 6GluValCHNH2CH2CH2COOHCOOHCNH2CCH3COOHCH3HH（二）地中海贫血（二）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血）地中海贫血地中海贫血(thalassemia)是指由于是指由于珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷(包括包括缺失缺失或或突变突变)导致某种导致某种珠蛋白链合成速率降低珠蛋白链合成速率降低(合成数量减少合成数量减少），），造成造成链链(珠蛋白珠
20、蛋白)与非与非链链(珠珠蛋白蛋白)的数量不平衡，从而引起的溶血性贫血的数量不平衡，从而引起的溶血性贫血。2 2、地中海贫血的类型地中海贫血的类型地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血3 3、地中海贫血地中海贫血(地贫地贫)地中海贫血的地中海贫血的定义定义由于由于16P1316P13上的上的珠蛋白基因缺陷（突变或缺失）珠蛋白基因缺陷（突变或缺失）导致导致珠蛋白链的合成部分或全部缺失。珠蛋白链的合成部分或全部缺失。基因的单倍型类型基因的单倍型类型A ：1 1条条16P1316P13上两个上两个均正常均正常正常单倍型正常单倍型地贫地贫1(1(0)：1 1条条16P1316P13上两个上两个基因丧失
21、功能基因丧失功能异常单倍型异常单倍型地贫地贫2(2(+)：1 1条条16P1316P13上一个上一个基因丧失功能基因丧失功能异常单倍型异常单倍型上述两种异常单倍型即上述两种异常单倍型即地贫地贫1 1和和地贫地贫2 2与正常单倍型与正常单倍型A组组合成不同的基因型，并形成不同的表现型合成不同的基因型，并形成不同的表现型(临床类型临床类型)临床类型临床类型基因型基因型图解图解缺陷缺陷genegene数数合成合成 proteinproteinHbBarts胎儿水肿综合胎儿水肿综合症症(Hemoglobin Barts)地贫地贫1/1/地贫地贫1 1/4 40 0HbHHbH病病地贫地贫2/2/地贫地
22、贫1 1 /3 325%25%标准型标准型地中海贫血地中海贫血(珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血性状性状)A A/地贫地贫1 1/2 250%50%地贫地贫2/2/地贫地贫2 2 /2 250%50%静止型静止型地中海贫血地中海贫血(珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者静止型携带者)A A/地贫地贫2 2/1 175%75%正常正常 Normal Normal A A/A A/0 0100%100%地中海贫血的常见临床类型及其基因型地中海贫血的常见临床类型及其基因型 地中海贫血的假设婚配型分析地中海贫血的假设婚配型分析HbH病之间的婚配。病之间的婚配。HbH病与标准型之
23、间的婚配。病与标准型之间的婚配。标准型之间的婚配。标准型之间的婚配。标准型与静止型之间的婚配。标准型与静止型之间的婚配。静止型之间的婚配静止型之间的婚配。HbH病、标准型、静止型分别与正常人之间的婚配。病、标准型、静止型分别与正常人之间的婚配。A A/地贫地贫2 2 A A地贫地贫2 2A A地贫地贫2 2A A/A A 正常正常A A/地贫地贫2 2A A/地贫地贫2 2静止型静止型 A A/地贫地贫2 2静止型静止型 地贫地贫2/2/地贫地贫2 2标准型标准型亲代亲代子代子代配子配子本章重点本章重点vHb的分子结构、基因表达和发育演化特点的分子结构、基因表达和发育演化特点v异常血红蛋白病和异常血红蛋白病和地中海贫血地中海贫血的发病机制的发病机制
