1、阿尔茨海默病发病机制药物治疗及阿尔茨海默病发病机制药物治疗及进展进展第一页，编辑于星期三：二十点 二十八分。阿尔茨海默病发病机制药物治疗及进展阿尔茨海默病发病机制药物治阿尔茨海默阿尔茨海默Alois Alzheimer德国巴伐利亚洲德国巴伐利亚洲精神科医师和神精神科医师和神经解剖学家经解剖学家1907年报道年报道1例例51岁女性患者，进展性记忆和语言能力丧失岁女性患者，进展性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化、及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。第二页，编辑于星期三：二十点 二十八分
2、。阿尔茨海默A l o i s A l z h e i me r 德国巴伐利亚洲1 9 0第三页，编辑于星期三：二十点 二十八分。第三页，编辑于星期三：二十点 二十八分。l随着世界老年人口的随着世界老年人口的 日益增多，威胁老年人晚年生日益增多，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的活三大疾病之一的第四页，编辑于星期三：二十点 二十八分。阿尔茨海默病 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 (Alzheimers disease，AD又称早老性痴呆。是以进展性认知功能障碍和记忆又称早老性痴呆。是以进展性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于
3、老年前期和老年期。本病起病隐匿，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进展性加重，一般起病呈进展性加重，一般起病23年后病症明显，病年后病症明显，病程程510年。年。第五页，编辑于星期三：二十点 二十八分。概述概述l 阿尔茨海默病是以进展性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说和“淀粉样蛋白学说。针对干扰病原性A合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基去除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关病症，主要是改善胆碱能神经传递药物胆
4、碱酯酶抑制剂常作为首选药物及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有局部应用。第六页，编辑于星期三：二十点 二十八分。概述 阿尔茨海默病是以进 临床表现临床表现(1)认知功能障碍：认知功能障碍：记忆力障碍为记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近期记忆的最早表现，早期以近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2)地点定向力和人物定向力障碍：地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认识过去表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；非常熟悉的人；(3)精神行为异常：精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想
5、为主；以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4)可并发感染或其他疾病而死亡。可并发感染或其他疾病而死亡。第七页，编辑于星期三：二十点 二十八分。临床表现(1)病理改变病理改变l AD的典型病理改变为广泛的神经元丧失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结Neurofibrous tackles，NFT，脑内有大量的淀粉样蛋白(amyloid peptide，A)的沉积形成老年斑Senior patch，SP。第八页，编辑于星期三：二十点 二十八分。病理改变第八页，编 发病机制发病机制 1、淀粉样肽假说、淀粉样肽假说 目前普遍认同的目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的主要发病机
6、制：具有神经毒性的A在脑实质沉积，启动病在脑实质沉积，启动病理级联反响，形成理级联反响，形成NFT，导致广泛的神经元丧失。脑组织的破坏导致功能的，导致广泛的神经元丧失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆病症。损害，出现痴呆病症。A沉积所形成的沉积所形成的SP是是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)为为A的前体蛋白，的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体的水解主要在内吞小体溶溶酶体系统内进展，与酶体系统内进展，与APP水解有关的分泌酶有水解有关的分泌酶有、三类。三类。APP有有770个氨基个氨
7、基酸残基，假设先由酸残基，假设先由分泌酶在分泌酶在687位点水解，再由位点水解，再由分泌酶在分泌酶在711/713位点水位点水解，那么不会产生淀粉样肽解，那么不会产生淀粉样肽A；假设先由；假设先由分泌酶在分泌酶在671位点水解，再由位点水解，再由分泌酶在分泌酶在711/713位点水解，那么会产生位点水解，那么会产生A40和和A42。其中。其中A40是主要形式，是主要形式，而而A42那么是致病形式，能沉淀形成那么是致病形式，能沉淀形成SP。第九页，编辑于星期三：二十点 二十八分。发病机制 1、淀粉样 发病机制发病机制2、微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说 AD的另一病理学特征是的另一病理学
8、特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。蛋白。AD患者的患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白去促微管组装的活性，引起微管蛋白Tubulin分子间广分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的的Tau蛋白自身那么形成双螺旋纤维丝，成为蛋白自身那么形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分主要成分之一。之一。第十页，编辑于星期三：二十点 二十八分。发病机制2、发病机制发病机制3、基因突变学说基因突变学说 AD的相关突变基因有的
9、相关突变基因有21号染色体上的号染色体上的APP基因，基因，14号染色体上的号染色体上的早老素早老素1基因和基因和1号染色体上的早老素号染色体上的早老素2基因，基因，19号染色体上的载脂号染色体上的载脂蛋白蛋白E基因。基因。1APP基因，该基因突变会导致基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性异常水解而生成毒性A。2早老素基因早老素基因Presenilin，PS，早老素，早老素PS1和和PS2的突变参与的突变参与了了AD的的SP和和NFT的形成。的形成。PS的病理作用是促进的病理作用是促进A沉积，损伤线沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增
10、加Tau蛋白磷酸化及释放蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而诱导细胞凋亡。有活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性，早发型家族性AD中有中有70%80%是由是由PS1引起的。引起的。3载脂蛋白载脂蛋白E基因，等位基因基因，等位基因4增加或增加或2减少，会导致载减少，会导致载脂蛋白脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白的异常表达。载脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促进可促进A形成，减少形成，减少A去除，促进去除，促进tau高度磷酸化高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以
11、及使乙酰胆碱合成减少。和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。第十一页，编辑于星期三：二十点 二十八分。发病机制3、基因 发病机制发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路、神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路最后共同通路(Final common pathways是氧化应激自由基生成过多是氧化应激自由基生成过多和钙稳态失调大量离子内流。神经细胞内钙超载，和钙稳态失调大量离子内流。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增
12、加细细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。第十二页，编辑于星期三：二十点 二十八分。发病机制4、神经阿尔茨海默病的流行病学阿尔茨海默病的流行病学 Alzheimer Disease，AD第十三页，编辑于星期三：二十点 二十八分。阿尔茨海默病的流行病学 A l z h e i me r D i s年龄是一个主要的危险因素0510152025303540455065-7475-8485+AD患病率（）年
13、龄 患病率 65-743 75-8418.7%85+47第十四页，编辑于星期三：二十点 二十八分。年龄是一个主要的危险因素 年龄 患病率第十AD的分期 轻度 24年中度210年 重度 13年第十五页，编辑于星期三：二十点 二十八分。A D 的分期 轻度中度 重度第十疾病的过程第十六页，编辑于星期三：二十点 二十八分。疾病的过程第十六页，编辑于星期三：二十点 二十八分。l首先破坏大脑控制记忆的局部神经元l随后进攻大脑皮层负责语言和推理的局部区域l最终几乎整个大脑都萎缩了 疾病的过程第十七页，编辑于星期三：二十点 二十八分。首先破坏大脑控制记忆的局部神经元 病因及发病机制病因及发病机制遗传因素遗传
14、因素神经递质障碍神经递质障碍细胞骨架改变细胞骨架改变氧化应激氧化应激细胞凋亡细胞凋亡炎性炎性/免疫反响免疫反响雌激素雌激素其他其他第十八页，编辑于星期三：二十点 二十八分。病因及发病机制遗传因素第十八页，编辑于星期三：二十点 二十病因和发病机理淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失第十九页，编辑于星期三：二十点 二十八分。病因和发病机理淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原兴奋毒性神经病理 1、老年斑(银染)含含A等细胞外沉积物残等细胞外沉积物残存神经元突起组成存神经元突起组成 的的 50200m球形构造球形构造老年斑附近大量胶质细胞老年斑附近大量胶质
15、细胞增生等免疫炎性反响增生等免疫炎性反响主要分布主要分布:新皮质新皮质海马海马丘丘脑脑杏仁核杏仁核第二十页，编辑于星期三：二十点 二十八分。神经病理 1、老年斑(银染)含A 等细胞外沉积物神经病理 2、神经原纤维缠结(银染)神经原纤维经扭曲神经原纤维经扭曲增厚增厚凝集呈线团状或袢形构凝集呈线团状或袢形构造造细胞内含过磷酸化细胞内含过磷酸化tau蛋蛋白白&泛素的沉积物泛素的沉积物AD的的NFTs普及大脑普及大脑,海海马马内嗅皮质大锥体细胞内嗅皮质大锥体细胞常见常见第二十一页，编辑于星期三：二十点 二十八分。神经病理 2、神经原纤维缠结(银染)神经原纤维经扭曲神经病理 皮质神经元的丧失皮质神经元的
16、丧失,常伴胶质细胞增生常伴胶质细胞增生 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元 发病愈早发病愈早,神经元丧失愈明显神经元丧失愈明显 神经元神经元&突触减少与临床表现相关突触减少与临床表现相关 AD神经元突触较正常人减少神经元突触较正常人减少36%46%3、神经元丧失、神经元丧失第二十二页，编辑于星期三：二十点 二十八分。神经病理 皮质神经元的丧失,常伴胶质细胞增生3、神神经病理 细胞浆内形成异常空泡构造细胞浆内形成异常空泡构造,有中心致密颗粒有中心致密颗粒 抗抗tubulintau蛋白蛋白泛素抗体呈阳性反响物质泛素抗体呈阳性反响物质在正常老化中很少发生在正常老化中
17、很少发生分布分布:海马锥体细胞层最易受累海马锥体细胞层最易受累4、颗粒空泡变性、颗粒空泡变性第二十三页，编辑于星期三：二十点 二十八分。神经病理 细胞浆内形成异常空泡构造,有中心致密颗粒4、颗粒神经病理5.血管淀粉样变血管淀粉样变(HE染色染色)脑血管内皮细胞可见脑血管内皮细胞可见A沉积沉积 血管淀粉样变与老年血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是斑类淀粉核心都是A第二十四页，编辑于星期三：二十点 二十八分。神经病理5.血管淀粉样变(H E 染色遗传因素遗传因素淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因：基因：21号染色体号染色体早老素早老素1(
18、presenilin l，PS1)基因：基因：14号染色体号染色体早老素早老素2(presenilin 2，PS2)基因：基因：1号染色体号染色体载脂蛋白载脂蛋白E(ApoE)基因：基因：19号染色体号染色体前三者与早发前三者与早发FAD有关，有关，后者与晚发后者与晚发 FAD 及及 SAD有关。有关。第二十五页，编辑于星期三：二十点 二十八分。遗传因素淀粉样前体蛋白(a my l o i d p r e c u r s o r胆碱能系统：脑内隔区、胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等基底核等 部位的胆碱能神经元明显减少。部位的胆碱能神经元明显减少。大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶大脑皮质
19、及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低。活性降低。ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重水平降低，且降低的程度与痴呆的严重 性呈正相关。性呈正相关。神经递质障碍神经递质障碍第二十六页，编辑于星期三：二十点 二十八分。胆碱能系统：脑内隔区、Me y n e r t 基底核等神经递质障碍第In the AD brain AChE activity fallswhereas BuChE activity risesAChECortex(30%)Hippocampus(40%)Cortex(+40%)Hippocampus(+65%)BuChETime(pro
20、gression of disease)Enzyme activity Giacobini,1997第二十七页，编辑于星期三：二十点 二十八分。I n t h e A D b r a i n A C h E a c t i v i t y 高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属铝、铁、锌、程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属铝、铁、锌、硒、锰等接触史等因素也可能参与硒、锰等接触史等因素也可能参与AD的发病。的发病。其他因素其他因素神经病理第二十八页，
21、编辑于星期三：二十点 二十八分。高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半其他因素神经病理第二十 脑萎缩脑萎缩 老年斑老年斑Senile plaques，SP 神经原纤维缠结神经原纤维缠结Neurofibrillary tangles，NFT 胆碱能神经元丧失选择性神经元死亡胆碱能神经元丧失选择性神经元死亡 颗粒空泡变性颗粒空泡变性 神经病理机制 第二十九页，编辑于星期三：二十点 二十八分。脑萎缩 神经病理机制 第二十九页，编辑于星期三：二十神经病理神经病理 脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩大大。AD 正常正常第三十页
22、，编辑于星期三：二十点 二十八分。神经病理 脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回A D 正常第 老年斑老年斑 神经原纤维缠结神经原纤维缠结神经病理第三十一页，编辑于星期三：二十点 二十八分。老年斑 神经原纤维缠结神经l 胆碱能神经元缺乏胆碱能神经元缺乏l 进展性胆碱能神经元丧失进展性胆碱能神经元丧失l Ach进展性减少进展性减少l ADL受损受损,行为认知障碍行为认知障碍海马海马 皮层皮层N.basalis MeynertBartus et al.,1982;Cummings and Back,1998,Perry et al.,1978胆碱能神经元与胆碱能神经元与ADAD临床病症临床病症第三十二页，
23、编辑于星期三：二十点 二十八分。胆碱能神经元缺乏海马 皮层N.b a s a l i s Me y n e r“AADL(activity of daily living)反映患者社会生活能力下降程度。反映患者社会生活能力下降程度。“Bbehavior(行为异常行为异常)神经病症和体征神经病症和体征 精神病性病症精神病性病症 “Ccognition(认知功能障碍认知功能障碍)临床表现第三十三页，编辑于星期三：二十点 二十八分。“A A D L(a c t i v i t y o f d a i l y l i临床表现 记忆障碍memory impairment l早期以近期记忆下降为主，表现为
24、刚发生的早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不能回事不能记忆，刚做过的事或说过的话不能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放置何处，忘记约会，常感：置何处，忘记约会，常感：l “记的不如忘的快。记的不如忘的快。l疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受到疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受到影响。影响。第三十四页，编辑于星期三：二十点 二十八分。临床表现 记忆障碍me mo r y i mp a i r mel学习新知识困难，工作主动性下降，承担新任学习新知识困难，工作主动性下降，承担新任务无法胜任，并随时间推移而加重。务无
25、法胜任，并随时间推移而加重。l说话词汇减少，找词困难，交谈能力减退，命说话词汇减少，找词困难，交谈能力减退，命名障碍，出现错语症，阅读理解受损。名障碍，出现错语症，阅读理解受损。l计算力障碍：算错账，付错钱，最后连最简单计算力障碍：算错账，付错钱，最后连最简单的计算也不能。的计算也不能。第三十五页，编辑于星期三：二十点 二十八分。临床表现 认知障碍c o g n i t i v e i mp al视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺台视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷路，布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷路，不能画最简单的几何图形。不能画最简单的几何图形。
26、l失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至不会失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至不会拿勺和筷子。拿勺和筷子。l失认：不认识镜中的自己，和镜中的自己对失认：不认识镜中的自己，和镜中的自己对话，不认识亲人和熟悉的朋友。话，不认识亲人和熟悉的朋友。第三十六页，编辑于星期三：二十点 二十八分。临床表现 认知障碍c o g n i t i v e i mp a i画钟试验2:45正常正常中度认知功能障碍中度认知功能障碍轻度认知功能障碍轻度认知功能障碍重度认知功能障碍重度认知功能障碍第三十七页，编辑于星期三：二十点 二十八分。画钟试验2:4 5 正常中度认知功能障碍轻度认知功能障碍重度认l异常敏感、多疑、易激惹
27、、易伤感，焦虑、异常敏感、多疑、易激惹、易伤感，焦虑、抑郁。抑郁。l终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的徘终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。徊，半夜起床活动或吵闹不休等。l终日无所事事，寡言少动。终日无所事事，寡言少动。l有的忽略进食或贪食。有的忽略进食或贪食。第三十八页，编辑于星期三：二十点 二十八分。临床表现 精神障碍异常敏感、多疑、易激惹、易伤感，焦辅助检查辅助检查1神经心理学：简易智能状态检测量表神经心理学：简易智能状态检测量表 MMSE 2神经影像学神经影像学 3神经电生理神经电生理 4其他检查其他检查 脑脊液脑脊液CSF常规检查多正常规检查多正 常
28、；常；ELISA检测检测CSF中的中的tau蛋白升高、蛋白升高、A42降低降低 第三十九页，编辑于星期三：二十点 二十八分。辅助检查1 神经心理学：简易智能状态检测量表第三十九页，编辑正常正常AD影像学检测影像学检测第四十页，编辑于星期三：二十点 二十八分。正常A D 影像学检测第四十页，编辑于星期三：二十点 二十八分。内侧颞叶萎缩内侧颞叶萎缩:MRI 作为作为 MCI的生物学指标的生物学指标正常MCI第四十一页，编辑于星期三：二十点 二十八分。内侧颞叶萎缩:MR I 作为 MC I 的生物学指标正常MC I 第11CSB-13 PET 对照对照B:74 岁岁 AD 患者患者10 mCi 11
29、CSB-13;0-2 hr.A:68 岁安康女性岁安康女性;10 mCi of 11CSB13;0-2 hr;Wilson,Verhoeff and Houle University of TorontoAB第四十二页，编辑于星期三：二十点 二十八分。1 1 C S B-1 3 P E T 对照B:7 4 岁 A D 患者PET 扫描显示扫描显示A 在在AD患者脑中的沉积患者脑中的沉积Sunday,January 12,2003 Posted:8:59 AM EST(1359 GMT)Dr.Chester Mathis Dr.William KlunkUniversity of Pittsbu
30、rghADNormal第四十三页，编辑于星期三：二十点 二十八分。P E T 扫描显示A 在A D 患者脑中的沉积D r.C h e s t诊断标准l世界卫生组织的世界卫生组织的?国际疾病分类国际疾病分类?第第10版版ICD-10l美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册第第4版版DSM-IVl美国神经病、语言障碍卒中研究所美国神经病、语言障碍卒中研究所-阿尔茨海阿尔茨海默病及相关疾病协会默病及相关疾病协会NINCDS-ADRDA诊断标准诊断标准l中国精神疾病分类方案与诊断标准中国精神疾病分类方案与诊断标准CCMD-2R 第四十四页，编辑于星期三：二十点 二
31、十八分。诊断标准世界卫生组织的?国际疾病分类?第1 0 版I C D-1 0ICD-10诊断标准l存在痴呆；存在痴呆；l隐袭起病，缓慢进展；隐袭起病，缓慢进展；l无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是由无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是由全身性疾病或脑疾病所致；全身性疾病或脑疾病所致；l缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统体征。神经系统体征。第四十五页，编辑于星期三：二十点 二十八分。I C D-1 0 诊断标准存在痴呆；第四十五页，编辑于星期三：二十鉴别诊断1.轻度认知障碍轻度认知障碍MCI：一般仅有记忆力障：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能
32、障碍。碍，无其他认知功能障碍。2.抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。3.其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金森病痴呆等。森病痴呆等。第四十六页，编辑于星期三：二十点 二十八分。鉴别诊断1.轻度认知障碍MC I：一般仅有记忆力障碍，无其神经细胞死亡的原因 淀粉样蛋白斑块？神经原纤维缠结？第四十七页，编辑于星期三：二十点 二十八分。神经细胞死亡的原因第四十七页，编辑于星期三：二十点 二十八分其他遗传因素APOE基因的APOE4等位基因是晚发AD的一个主要危险因素
33、。然而为了挑选出AD所有的潜在遗传因素，还有很多的工作要做。第四十八页，编辑于星期三：二十点 二十八分。其他遗传因素A P O E 基因的A P O E 4 等位基因是晚发A DAD和其他障碍 AD和其他神经退行性疾病有相似之处：l朊病毒，帕金森氏病以及亨廷顿氏病都会导致痴呆l都存在脑中异常蛋白质的沉积第四十九页，编辑于星期三：二十点 二十八分。A D 和其他障碍 A D 和其他神经退行性疾病有相似之处：第早期诊断越早获得正确诊断，通过药物控制病症的效果就越显著磁共振成像MRI正电子发射体层摄影PET单光子发射计算机体层摄影SPECT 第五十页，编辑于星期三：二十点 二十八分。早期诊断越早获得
34、正确诊断，通过药物控制病症的效果就越显著原因和相关因素l高龄l女性l头部损伤l脑血管疾病l教育水平低l居住在农村l血液胆固醇水平l血液叶酸水平低l炎症第五十一页，编辑于星期三：二十点 二十八分。原因和相关因素高龄第五十一页，编辑于星期三：二十点 二十八分导致残疾和死亡的事件链基因其他疾病病症首发的年龄病症的严重程度神经退行性变大脑阿尔茨海默病变的严重程度脑发育和储藏生活方式和环境第五十二页，编辑于星期三：二十点 二十八分。导致残疾和死亡的事件链基因其他疾病病症首发的年龄病症的严重程AD的全球患病率美国美国lAD的发生最常见l目前的病例：约有500万，占全球AD患者的近三分之一。l超过65岁以后
35、每增加5岁患病率增加一倍。l超过85岁的人中几乎50都患有AD。l到2050年，预计将有1600万美国人患AD。第五十三页，编辑于星期三：二十点 二十八分。A D 的全球患病率美国第五十三页，编辑于星期三：二十点 二十八AD的全球患病率l印第安纳波利斯的非洲裔美国人患痴呆和AD的人数可能是尼日利亚伊巴丹的非洲人中患病人数的2倍l美国的日本移民比日本本地人的AD患病率高第五十四页，编辑于星期三：二十点 二十八分。A D 的全球患病率印第安纳波利斯的非洲裔美国人患痴呆和A D 的人AD的全球患病率欧洲欧洲 目前在欧洲估计有550万人患有痴呆第五十五页，编辑于星期三：二十点 二十八分。A D 的全球
36、患病率欧洲第五十五页，编辑于星期三：二十点 二十八AD的全球患病率开展中国家开展中国家 目前全球有目前全球有1800万人患有痴呆，万人患有痴呆，其中有其中有66居住在开展中国家居住在开展中国家第五十六页，编辑于星期三：二十点 二十八分。A D 的全球患病率开展中国家第五十六页，编辑于星期三：二十点 中国我国流行病学资料说明：60至69岁人群中老年痴呆症的发病率为6.6%；85岁以上患者那么可能到达35%40%。据估计，我国现有600万左右的老年痴呆患者，而且将随着社会的老龄化而成倍增长，患病人数已居世界各国之首。但是能够意识到自己患病，并到医院就诊的却只有15%，也就是说，有85%的患者并未就
37、医。第五十七页，编辑于星期三：二十点 二十八分。目前的研究动向目前的研究动向l对引起疾病的因素及病因学的继续研对引起疾病的因素及病因学的继续研究究l疾病的全球患病率，特别关注文化的差疾病的全球患病率，特别关注文化的差异异l可以确定病因的动物和群体研究，从而采可以确定病因的动物和群体研究，从而采取预防或治疗措取预防或治疗措施施第五十八页，编辑于星期三：二十点 二十八分。目前的研究动向第五十八页，编辑于星期l针对干扰病原性针对干扰病原性A合成和沉积的药物是当前的研合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基去除药以及究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基去除药以及基因治疗也是热门的研究方向
38、。但上述特效药物基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段。的研究仍处于动物实验或临床试验阶段。l目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关病症，主要是改善胆碱能神经传递的药物胆碱酯酶抑病症，主要是改善胆碱能神经传递的药物胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物及改善脑代谢和血循环的药物等。制剂常作为首选药物及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有局部应用。且已在临床有局部应用。第五十九页，编辑于星期三：二十点 二十八
39、分。针对干扰病原性A 合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药三、三、发病机制发病机制 1、淀粉样肽假说 目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的A在脑实质沉积，启动病理级联反响，形成NFT，导致广泛的神经元丧失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆病症。A沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)为A的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进展，与APP水解有关的分泌酶有、三类。APP有770个氨基酸残基，假设先由分泌酶在687位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，那么不会产生淀粉样肽A；
40、假设先由分泌酶在671位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，那么会产生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42那么是致病形式，使沉淀形成。第六十页，编辑于星期三：二十点 二十八分。三、发病机制 1、淀粉样肽假说 第六十页，编三、三、发病机制发病机制 2、微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说 AD的另一病理学特征是的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。管相关蛋白。AD患者的患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白Tubulin分子间广
41、泛交联，影响细胞信号转导，并分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的可产生细胞毒性，而被修饰的Tau自身那么形成双螺旋自身那么形成双螺旋纤维丝，成为纤维丝，成为NFT主要成分之一。主要成分之一。第六十一页，编辑于星期三：二十点 二十八分。三、发病机制 2、微管相关蛋白异常学说 第六三、三、发病机制发病机制 3、基因突变学说 AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。1APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性A。2早老素基因Presenilin，PS，早老素PS1和P
42、S2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。3载脂蛋白E基因，等位基因4增加或2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促进A形成，减少A去除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。第六十二页，编辑于星期三：二十点 二十八分。三、发病机制 3、基因突变学说 第六十二页，编三、三
43、、发病机制发病机制 4、神经细胞死亡的最后共同通路神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路最后共同通路(Final common pathways是氧化应激自由基生成过多和是氧化应激自由基生成过多和钙稳态失调大量离子内流。钙稳态失调大量离子内流。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可
44、加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。第六十三页，编辑于星期三：二十点 二十八分。三、发病机制 4、神经细胞死亡的最后共同通路 第 四、新药研发方向与四、新药研发方向与 临床药物应用临床药物应用第六十四页，编辑于星期三：二十点 二十八分。四、新药研发方向与 临床药物应用第六十四l AD病因学研究始于20世纪70年代的“胆碱能学说及20世纪80年代细胞分子生物学水平的“淀粉样蛋白学说。l对于AD的治疗，虽然临床上已经应用一些针对机制的药物，但目前仍缺乏有效的特异性方法。药物研究的重点还是针对各相关病症，如改善胆碱能神
45、经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。第六十五页，编辑于星期三：二十点 二十八分。A D 病因学研究始于2 0 世纪7 0 年代的“胆碱能学说及2 0 世 新药研发方向与临床药物应用新药研发方向与临床药物应用 1、针对针对“胆碱能学说的药物胆碱能学说的药物 改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物 AD患者胆碱功能缺乏的病症早于其他任何病症，患者胆碱功能缺乏的病症早于其他任何病症，作为作为AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱能神经元，从而导致患者记忆力减退，胆碱能神经元，从而导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为个性改变。定向力丧失，行为个性
46、改变。目前目前AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂AchE I。美国食品药品管理局美国食品药品管理局FDA批准上市治疗批准上市治疗AD的的药物均为胆碱酯酶抑制剂。此类药物可改善药物均为胆碱酯酶抑制剂。此类药物可改善AD早期认知功能。但也有研究指出早期认知功能。但也有研究指出AchE I的应用均的应用均为短期临床研究，缺乏长期疗效的有效性分析。为短期临床研究，缺乏长期疗效的有效性分析。第六十六页，编辑于星期三：二十点 二十八分。新药研发方向与临床药物应用 1、针对“胆碱能学说1、针
47、对针对“胆碱能学说的药物胆碱能学说的药物改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂AchE I 他克林(Tacrine，商品名Cognex)美国食品与药物管理局FDA批准使用的第一个治疗AD的药物，已在我国完成临床验证。作用于中枢神经系统的强效可逆性AchE I，能提高Ach释放及延长突触前胆碱能神经元活性，并能抑制SP形成，从而改善认知功能，用于轻中度AD。多奈哌齐/多那喜(Donepzil，商品名Aricep)美国FDA批准的第2个AchE I，目前在全世界应用最广泛。特异性可逆抑制脑内AchE，对认知障碍有明显改善。疗效与他克林相似，但其疗效好、平安性高、使用剂
48、量小、服用方便，不良反响少，未见肝脏毒性，是他克林的平安替代药。其他胆碱酯酶抑制剂 已通过美国FDA批准的有加兰他敏(Galanthamine)，石杉碱甲(HuperzineA，哈伯因，双益平)，利伐斯的明，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中枢神经系统选择性，无肝细胞毒性，不需要监测肝功能。此外还有卡巴拉汀(ENA713 Exelon，艾斯能)和长效的美曲丰/美曲磷酯(Meitrifonate，敌百虫)。第六十七页，编辑于星期三：二十点 二十八分。1、针对“胆碱能学说的药物改善胆碱能神经功能的药物1、针对针对“胆碱能学说的药物胆碱能学说的药物 改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱
49、能神经功能的药物 改善胆碱能神经功能的其他药物改善胆碱能神经功能的其他药物 乙酰胆碱合成前体：乙酰胆碱合成前体：乙酰胆碱、卵磷酯、氨基甲酰、甲基胆碱等，均处于临床乙酰胆碱、卵磷酯、氨基甲酰、甲基胆碱等，均处于临床试验阶段，尚无统一结论。试验阶段，尚无统一结论。毒蕈碱毒蕈碱M1受体冲动药：占诺美林，是目前发现的选择性受体冲动药：占诺美林，是目前发现的选择性最强的毒蕈碱最强的毒蕈碱M1受体冲动药之一。受体冲动药之一。盐酸小蘖碱盐酸小蘖碱Berberine处于实验阶段。处于实验阶段。M受体生成药：知母的有效成分受体生成药：知母的有效成分Sarsasapogenin，可，可加快加快M受体的生成速度，故
50、不会产生冲动剂或阻滞剂的受体的生成速度，故不会产生冲动剂或阻滞剂的不良反响，符合临床要求。但对其的研究仍处于动物不良反响，符合临床要求。但对其的研究仍处于动物实验阶段。实验阶段。第六十八页，编辑于星期三：二十点 二十八分。1、针对“胆碱能学说的药物 1、针对针对“胆碱能学说的药物胆碱能学说的药物改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物 非胆碱能特异性的神经改善药物非胆碱能特异性的神经改善药物 目前较受关注的神经生长因子目前较受关注的神经生长因子NGF和脑源性神经营和脑源性神经营养因子养因子BDNF能刺激神经细胞产生和释放能刺激神经细胞产生和释放Ach。临床试验显示，早期临床试验显示，早
