1、非他汀类降脂药的临床应用评价l属水溶性维生素l剂量大(超过作为维生素用途),能明显调节血脂代谢l二十世纪五十年代,烟酸就作调脂药物用于临床l目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一 l抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性l减少游离脂肪酸释放l抑制肝脏合成TG,l抑制VLDL合成l减少Apo B合成l促进VLDL的分解代谢l增强脂蛋白脂酶(LPL)活性的作用,促进血浆TG的水解l作用机制？l减少Apo AI分解代谢l与TG降低有关lVLDL向LDL的转化减少 抑制肝脏合成VLDL 并促进VLDL分解l烟酸能在辅酶A(CoA)的作用下与甘氨酸合成烟尿酸,从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。l主要作用降低LD
2、L-C 525%降低TG 2050%升高HDL-C 1535%l副作用:面部发红、高糖血症、高尿酸血症、上消化道不适、肝毒性。l禁忌证:肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。已证实的治疗益处l减少主要冠脉事件l估计降低总死亡率l不良反应太常见l病人耐受性差l改变剂型有估计减少不良反应发生率药物剂型 Drug Form Dose Range马上释放 Immediate release1、53 g (crystalline)延长释放 Extended release12 g 持续释放 Sustained release12 g+12+2+1+273Placebo13+20128761500 mg qhs
3、Placebo2000 mg qhs1000 mg qhsDose0103TC404141n+4+22+18HDL-C012814215TGLDL-CMean Percent Change From Baseline to Week 16*Lipid Response to NIASPAN Therapy*Mean percent change from baseline for all NIASPAN doses was significantly different(P 0、05)from placebo for all lipid variables shown、n=number of
4、patients at baseline、NIASPAN package insert、Miami Fla:Kos Pharmaceuticals,Inc、;2003、3025201510 5 010%15%*22%*26%*5%Change From BaselineNIASPANPlacebo*P 0、05 vs placebo、n=number of patients enrolled、NIASPAN package insert、Miami,Fla:Kos Pharmaceuticals,Inc、;2003、Dose,mg 500 1000 1500 2000 Placebo (n=8
5、7)(n=44)-1.0-1.0-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.5%*P=0、16 for parison with placebo;P3倍3%1%CK2倍3%4%尿酸升高18%15Zhao XQ et al、Am J Cardiol 2004;93:307Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol(ARBITER)2降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2 2Tayl
6、or AJ,Sullenberger LE,Lee HJ et al、Circulation 2004;l随机、双盲、安慰剂对比研究l受试者:167167名冠心病患者l患者HDL-C45 mg/dLHDL-C45 mg/dLlLDL-CLDL-C平均基线水平89892020 mg/dLmg/dL(100 mg/dL100 mg/dL)l入选前,大部分患者(95、8%)差不多使用辛伐他汀平均4、8年,平均剂量35mgl在他汀治疗基础上,联合使用ER烟酸1000mg/天l149(89、2%)例最终完成12个月研究安慰剂组:1年时CIMT增加0、044 0、011 mm(P2、26mmol/L(20
7、0mg/dL),TC 5、2mmol/L(200mg/dL),首选,单一用。v型高脂蛋白血症即家族性异常脂蛋白血症(FB)。特点:(1)VLDL升高(VLDL);(2)IDL升高;(3)LDL低;(4)HDL低。贝特类能有效地降低FB患者的TG与TC浓度,主要是降低VLDL-C与IDL-C,并升高原本偏低的HDL-C水平。l混合型高脂蛋白血症 其特点为:TC与TG均升高;表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高,sLDL增多,HDL-C降低。贝特类能有效地降低血浆TC、TG与VLDL-C浓度,升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗粒。FIELD Study Investiga
8、tors、Lancet 2005,e-publication November 149,795 PatientsFenofibrate 200 mg/day,n=4,895Placebo,n=4,900 Average Follow-up:5 Yearsand 500CHD EventsFIELD Study Investigators、Lancet 2005,e-publication November 145-year double blind,placebo controlled study against a background of usual care,including the
9、 option to add other lipid-modifying therapies-11.4%-12.0%5.1%-28.6%-30-25-20-15-10-50510TCLDL-CHDL-CTGPercentage ChangeFrom Baseline After 4 Months(corrected for placebo effect)Lipid Effects of Fenofibrate After 4 Months-11%-19%-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20CHD EventsCHD EventsRelative Risk,%PrimaryEn
10、d PointPrimary End Point Adjusted for New Lipid Lowering TherapyPrimary End Point:CHD Events(Non fatal MI+CHD Death)HR=0、8995%CI=(0、80 0、99)p=0、035NNT 70PlaceboFenofibrateYears from randomisationCumulative risk(%)0123456051015Placebo490047624586441942572340750Fenofibrate 489547714604446943072370775l
11、贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度,也能降低TC或LDL-Cl对以TGTG升高及以TGTG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药l长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展,降低冠心病事件发生的危险性。l贝特类药物降低冠心病死亡率与总死亡率仍需更多的临床试验证实。l依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收(NPC1L1)l导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存,并增加血液内的胆固醇清除l依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%l不影响胆酸、TG与脂溶性维生素的吸收照片提供者Harry R、Davis,PhD、同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状
12、缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来,在肠上皮细胞内处理双重抑制针对胆固醇的两个来源强效降低LDL-C血浆胆固醇水平 取决于合成与吸收两方面*Median percent change;*p400mg/dL)已证实的治疗益处l减少主要冠脉事件l减少冠心病死亡率l化学名:阿魏酰甲烷l英文名:TurmericTurmericl分子式:C C2121H H2020O O6 6R1HOOOROH2OCHOCH3 3OCHOCH3 31.降血脂2.清除氧自由基,抑制OX-LDL形成3.遏制AS斑块中ICAM-1表达(内皮细胞粘附分子)4.抗脂质过氧化、及抗炎作用5.抗血拴、保护内皮细胞l每天300300毫
13、克的脂可平能够使:TC TC 下降18%18%、LDL-C LDL-C 下降25%25%、HDL-C HDL-C 升高9%9%、TG TG 下降36%36%、还能够升高Apo-A1Apo-A1。1.1.100mg/100mg/次,3 3次/日2.2.混合型高脂血症患者,以甘油三酯增高为主的患者3.3.肝功能异常的高脂血症患者或使用他汀类药与/或贝特类药物后出现肝损害的患者肾损害的高脂血症患者l 主要为二十碳戊烯酸(EPA(EPA,C20:5n-3)C20:5n-3)与二十二碳已烯酸(DHA(DHA,C22:6n-3)C22:6n-3),二者为海鱼油的主要成分,制剂为其乙酯。l主要的作用:降低
14、TG TG 与稍升高HDL-C,HDL-C,对TCTC与LDL-CLDL-C无影响。当用量为2-4g/d2-4g/d时,可使TGTG下降25%30%25%30%。主要用于高甘油三酯血症;能够与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症,也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。l心肌梗死后患者经3 3、5 5年观察,接受n-3n-3脂肪酸组(800mg/d),(800mg/d),较对比组全因死亡危险降低20%,20%,冠心病死亡危险降低30%,30%,猝死危险减少45%45%(GISSI GISSI studystudy,19991999)。l不良反应少见,约有2%2%3%3%服药后出现恶心、消化不良、腹胀、便秘;少数病例出现转氨酶或CKCK轻度升高。l与他汀类或其他降脂药合用时,无不良药物相互作用。ln-3n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHAEPA+DHA含量应大于70%70%,否则达不到临床调脂效果。n-3n-3脂肪酸制剂的常用剂量为,0,0、51g,351g,3次/d/d 感谢您的聆听！
