1、323323医院医院 高红祥高红祥.确诊的高级别胶质瘤患者确诊的高级别胶质瘤患者1 1、是首诊还是复发？、是首诊还是复发？2 2、通过了解病史，得到各种预后相关因素：、通过了解病史，得到各种预后相关因素：年龄、年龄、KPSKPS、病理、手术情况等，评价预后、病理、手术情况等，评价预后情况？情况？3 3、遵循文献结果，判断某种特定治疗方式、遵循文献结果，判断某种特定治疗方式是否对患者预后获益（生存及并发症）？是否对患者预后获益（生存及并发症）？.u脑胶质瘤为颅内常见肿瘤，发病率约占全部脑肿瘤的35.2一6 0.1(平均44.69)。主张以外科手术为主的综合治疗，由于肿 瘤呈浸润性生长，导致多数脑
2、胶质瘤难以全部切除且术后复发率极高。故术后辅以放射治疗具有重要意义，但正常脑组织耐受量及脑功能区结构限制了放疗剂量的提升，常规放疗总体疗效不佳，而扩大照射范围，或改变剂量分割方式也不能明显提高生存率。立体定向放射治疗技术作为不能手术或术后残留病灶治疗的有效手段，积累了丰富的经验，疗效肯定，同时无创伤、无痛苦，在脑胶质瘤的术后辅助或替代治疗中应用越来越广泛。现状现状.u现在标准的HGG治疗方案为：手术+RT+TMZ，如此一定程度上提高了预后，但中位生存期还是仅为14.6月，2年生存率为27%。Stupp R,Hegi ME,et al.Effects of radiotherapy with c
3、oncomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase 3 study:5-year analysis of the EORTC-NCIC trial.Lancet Oncol 2009;10:459-66u放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存期，且恶性胶质瘤具有原位复发的特点，80%发生在原发灶外2cm范围内，优化局部放疗是治疗的焦点。.一一 立体定向放射治疗技术立体定向放射治疗技术二二 应用立体定向放疗的合理性应用立体定
4、向放疗的合理性三三 预后因素预后因素四四 适应症适应症五五 问题及展望问题及展望.一、立体定向放射治疗技术.治疗设备治疗设备.立体定向放射治疗技术特点：靶区明确、靶区高剂量、剂量线陡峭SRS（Stereotactic Radiosurgery）定义为单次的大剂量照射；F-SRT（Fractionated Stereotactic Radiotherapy）定义为多次的低分割大剂量照射。HFRT（Hypofractionated Radiation Therapy），特点：低分割、单次高剂量。包含F-SRT概念，但其在靶区定义及处方剂量线选择上有本质区别。一般指IMRT所用的低分割模式。技术技术
5、.二、立体定向放疗的合理性.u早期的数据显示靶区高剂量能显著提高生存时间。Walker MD,Strike TA,Sheline GE.An analysis of dose-effect Walker MD,Strike TA,Sheline GE.An analysis of dose-effect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas.Int J Radiat relationship in the radiotherapy of malignant gliomas.Int J Radiat Oncol Biol Ph
6、ys 1979Oncol Biol Phys 1979uBrachytherapy的临床数据提示中心高剂量能提高局控率及生存获益。Gutin PH,Prados MD,Phillips TL,et al.External irradiation fol-Gutin PH,Prados MD,Phillips TL,et al.External irradiation fol-lowed by an interstitial high activity iodine-125 implant“boost”in lowed by an interstitial high activity iodin
7、e-125 implant“boost”in the initial treatment of malignant gliomas:NCOG study 6G-82-2.Int J the initial treatment of malignant gliomas:NCOG study 6G-82-2.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991Radiat Oncol Biol Phys 1991u以前的文献报道，复发病例多在原发肿瘤边缘2cm范围内，但当我们将靶区定义为GTV外放2-3cm后，近期的数据却显示大量的复发病例都集中在放射野内，这就提示了也许提高靶区内剂
8、量能减少复发。Minniti G,Amelio D,Amichetti M,er al.Patterns of failure and Minniti G,Amelio D,Amichetti M,er al.Patterns of failure and comparison of different target volume delineation in patients with comparison of different target volume delineation in patients with glioblastoma treated with conformal r
9、adiotherapy plus concomitant and glioblastoma treated with conformal radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide.Radiother Oncol 2010adjuvant temozolomide.Radiother Oncol 2010以上可看出，提高靶区剂量提高靶区剂量意味着生存获益及局控率提高。而立体定向放疗由于其剂量线的陡降特性，使其具有了潜在的价值。.三、预后因素.正相关正相关负相关负相关患者因素KPS评分精神状态神经功能状态MGMT的甲基化1p19
10、q缺失胶质瘤级别年龄Ki-67指数p53、PTEN突变MMP表达VEGF表达治疗因素手术切除的程度放疗的应用化疗的应用放化疗联合应用分子靶向治疗免疫治疗MGMTMGMT与放疗敏感性有关与放疗敏感性有关Ki-67Ki-67在病理分级中作用明显，但在胶质母细胞瘤中与预后无关在病理分级中作用明显，但在胶质母细胞瘤中与预后无关.预后因素：预后因素：年龄、病理、年龄、病理、KPSKPS评分、精神状态、首发症状至治疗的时间间隔、神经功能评分、精神状态、首发症状至治疗的时间间隔、神经功能状态、手术情况、外照射剂量。其中状态、手术情况、外照射剂量。其中是最重要的预后因素，以是最重要的预后因素，以5050岁为岁
11、为分界点；其次是分界点；其次是KPSKPS评分评分，以，以7070分为分界点。分为分界点。RTOG对其三组实验1578例恶性胶质瘤患者的RPA分级.各组均有统计学差异，p0.005.组别组别患者特点患者特点中位生存期（月）中位生存期（月）、间变型星形细胞瘤：年龄=50,KPS70,症状持续3月40-60、间变型星形细胞瘤：年龄=50，症状持续3月胶质母细胞瘤：年龄50,KPS=7011-18、胶质母细胞瘤：年龄大于50，KPS小于70或精神状态异常5-9RTOGRTOG对恶性胶质瘤的回归分析对恶性胶质瘤的回归分析.四、适应症.瘤体直径小于或等于4cm，最好不超过3cm；在CT或MR上表现为实体
12、瘤，边界较清且未造成严重占位效应和中线移位；肿瘤位于脑重要功能区，手术难以切除；患者一般情况差，年龄偏大或合并其他重要器官疾病而不能耐受手术；患者拒绝开颅手术；手术后肿瘤残留或复发。以上是一般我们在临床上所选择的适应症，但循证医学是否支持，尚值商椎。.级证据不支持级证据不支持SRSSRS在新诊断的在新诊断的LGGLGG中应用。中应用。高龄或身体情况差者可高龄或身体情况差者可应用低分割放疗应用低分割放疗HFRTHFRT可见，在可见，在NCCNNCCN指南指南中并未提出中并未提出HGGHGG的的F-SRTF-SRT治疗。治疗。.SRSSRS应用于初诊应用于初诊HGGHGG回顾性分析对115例新确诊
13、的HGG，联合手术和外照射，采用LINAC施行SRS推量照射。基于RTOG RPA分析，将患者分为6组。两年实际生存率为45%，中位生存期为96周。与RTOG 93-05研究相比，两年生存率及中位生存期有显著改善。这种改善在预后不良组（3-6级）更为突出。Sarkaria JN,Mehata MP,et al.Radiosurgery in the initial management of malignant gliomas:survival comparison with the RTOG recursive partitioning analysis.Radiation Therapy
14、Oncology Group.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1995 Jul 15;32(4):931-41.RTOG93-05RTOG93-05研究是唯研究是唯一一个验证一一个验证SRSSRS的的RCTRCT实验，结论是实验，结论是SRSSRS后加做后加做RTRT无生存无生存获益获益。RCTRCT研究研究LUISSOUHAMI,WENDY SEIFERHELD,et al.RANDOMIZED COMPARISON OF STEREOTACTIC RADIOSURGERY FOLLOWED BY CONVENTIONAL RADIOTHERAPY WITH CAR
15、MUSTINE TO CONVENTIONAL RADIOTHERAPY WITH CARMUSTINE FOR PATIENTS WITH GLIOBLASTOMA MULTIFORME:REPORT OF RADIATION THERAPY ONCOLOGY GROUP 93-05 PROTOCOL.Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.Vol.60,No.3,853-860,2004.然而然而RTOG 9305RTOG 9305中中SRSSRS是在是在RTRT之前做的，从放射生物学上来讲，行之前做的，从放射生物学上来讲，行RTRT分次治疗后的分次治疗后的加
16、速再增殖效应更应将加速再增殖效应更应将SRSSRS放在其后。放在其后。RT+SRSRT+SRS的模式较的模式较SRS+RTSRS+RT的模式有生存的模式有生存获益，但时间间隔不获益，但时间间隔不宜长。宜长。.SRSSRS应用于复发应用于复发HGGHGGNCCNNCCN指指南建议南建议复发病复发病例可行例可行再次放再次放疗疗。.为什么要行为什么要行SRSSRS？复发HGG的再次手术带来高的死亡率及低的生存获益。.证据一：RCT研究可带来生存获益，尤其是GBM。Doo Sik Kong,Jung ll Lee,Kwan Park,et al.Efficacy of Stereotactic Rad
17、iosurgery as a Doo Sik Kong,Jung ll Lee,Kwan Park,et al.Efficacy of Stereotactic Radiosurgery as a Salvage Treatment for Recurrent Malignant Gliomas.CANCER May 1,2008/Volume 112/Number Salvage Treatment for Recurrent Malignant Gliomas.CANCER May 1,2008/Volume 112/Number 9 9.Stephanie E.Combs,M.DStep
18、hanie E.Combs,M.D，Verena Widmer,M.DVerena Widmer,M.D。Stereotactic Radiosurgery(SRS)Treatment Stereotactic Radiosurgery(SRS)Treatment Option for Recurrent Glioblastoma Multiforme(GBM)Option for Recurrent Glioblastoma Multiforme(GBM)。Cancer 2005,104:2168-74.Cancer 2005,104:2168-74.证据二：总生存获益，尤适合于小型的肿瘤.
19、SRSSRS治疗治疗HGGHGG时选时选Gamma knifeGamma knife还是还是LinacLinac？对HGG来说，由于坏死区及辐射抗拒肿瘤细胞的存在，理论上射线的分布不均匀更有效。Souhami L,Seiferheld W,Brachman D,et al.Randomized comparison of stereotactic Souhami L,Seiferheld W,Brachman D,et al.Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiother
20、apy with carmustine to conventional radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme:report of radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme:report of Radiation Therapy O
21、ncology Group 93-05 protocol.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;Radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:85386060:853860无差别无差别.F-SRTF-SRT应用于初诊应用于初诊HGGHGGRCTRCT研究：研究：RTOG 0023 RTOG 0023 期实期实验证明术后验证明术后F-SRTF-SRT推量与以往推量与以往RTOGRTOG数数据比据比无生存获益无生存获益。（亚组分析示全切（亚组分析
22、示全切组的中位生存期为组的中位生存期为16.616.6月，以往为月，以往为1212月，提示肿瘤负荷月，提示肿瘤负荷小的患者可能在此小的患者可能在此项治疗中获益。项治疗中获益。总生存全切组ROBERTCARDINALE,MINHEE WON,et al.PHASE TRIAL OF ACCELERATED RADIOTHERAPY USING ROBERTCARDINALE,MINHEE WON,et al.PHASE TRIAL OF ACCELERATED RADIOTHERAPY USING WEEKLY STEREOTACTIC CONFORMAL BOOST FOR SUPRATENT
23、ORIAL GLIOBLASTOMA MULTIFORME:RTOG WEEKLY STEREOTACTIC CONFORMAL BOOST FOR SUPRATENTORIAL GLIOBLASTOMA MULTIFORME:RTOG 0023.Int J Radiation Oncology Biol.Phys.Vol.65,No.50023.Int J Radiation Oncology Biol.Phys.Vol.65,No.5，14221428,200614221428,2006.F-SRTF-SRT应用于复发应用于复发HGGHGG考虑到考虑到SRSSRS施行于复发的施行于复发的H
24、GGHGG会带来高几率的放射性坏死及周会带来高几率的放射性坏死及周围正常组织的高受量，围正常组织的高受量，F-SRTF-SRT或许可减少这些放射性毒性反应。或许可减少这些放射性毒性反应。复发的复发的HGGHGG经经F-SRTF-SRT治疗中位生存期为治疗中位生存期为1111月，与文献数据比较月，与文献数据比较有明显获益。有明显获益。多因素分析提示影响复发肿瘤生存的因素为：多因素分析提示影响复发肿瘤生存的因素为：年龄、瘤体体年龄、瘤体体积。积。复发复发HGGHGG F-SRTF-SRT联合化疗或手术补救治疗未见生存获益。联合化疗或手术补救治疗未见生存获益。对于对于6 6个月内复发的个月内复发的H
25、GGHGG，F-SRTF-SRT仍然有生存获益。仍然有生存获益。Shannon E.Fogh,David W.Andrews,Jon Glass Hypofractionated Stereotactic Radiation Shannon E.Fogh,David W.Andrews,Jon Glass Hypofractionated Stereotactic Radiation Therapy:AnTherapy:AnEffective Therapy for Recurrent High-Grade Gliomas.VOLUME 28,NUMBER 18,JUNE 20 2010Eff
26、ective Therapy for Recurrent High-Grade Gliomas.VOLUME 28,NUMBER 18,JUNE 20 2010.于6个月内复发者仍然可以获益，且较6月以上者有更大获益。复发HGG同期化疗未见生存获益。.放疗时机的选择放疗时机的选择术后何时开始放疗，与预后生存有极大关系。术后何时开始放疗，与预后生存有极大关系。Delay in radiotherapy shortens survival in patients with high grade gliomaDelay in radiotherapy shortens survival in pat
27、ients with high grade gliomaJournal of Neuro-OncologyJournal of Neuro-Oncology 2007,2007,8585（3 3）：）：339-343339-343全切.III/IV级胶质瘤，手术全切或是活检Viet Do,Val Gebskia,Michael B.The effect of waiting for radiotherapy for Viet Do,Val Gebskia,Michael B.The effect of waiting for radiotherapy for grade III/IV glio
28、mas.Radiotherapy and Oncology 2000,57:131-136grade III/IV gliomas.Radiotherapy and Oncology 2000,57:131-136.立体定向放疗的参数选择立体定向放疗的参数选择.五、存在问题及展望.影响预后的因素影响预后的因素分子级别（如分子级别（如MGMTMGMT的甲基化与放的甲基化与放疗敏感性间的关系？）疗敏感性间的关系？）传统的影像检查手段：不能清晰的显示瘤体范围、传统的影像检查手段：不能清晰的显示瘤体范围、侵犯程度并无法与放射性坏死等区分。侵犯程度并无法与放射性坏死等区分。新型化疗药物的使用及分子靶向药
29、物（马马司他新型化疗药物的使用及分子靶向药物（马马司他-MMPIMMPI、贝伐单抗、贝伐单抗-VEGF-VEGF、吉非替尼及凡德他尼、吉非替尼及凡德他尼-EGFR-EGFR）的使用的使用缺乏缺乏RCTRCT实验提供实验提供级证据级证据疗效的判定各单位无统一标准，很难做出一致性评疗效的判定各单位无统一标准，很难做出一致性评价价对于功能区的对于功能区的HGGHGG立体定向放疗能否取得好的获益？立体定向放疗能否取得好的获益？尚无循证数据。尚无循证数据。.颅脑颅脑MRI T2WIMRI T2WI（A A）、）、T1WIT1WI增强（增强（B B）显示脑内巨大囊性坏死占位病灶，显示脑内巨大囊性坏死占位病
30、灶，DTIDTI图像（图像（C C）见病灶内神经纤维束明显破坏，仅少许纤维残留。见病灶内神经纤维束明显破坏，仅少许纤维残留。DTIDTI图像图像.左侧枕颞叶占位性病变，左侧枕颞叶占位性病变，T1WIT1WI（a a）呈低信号，呈低信号，增强扫描（增强扫描（b b）环形强环形强化，病灶中央无强化；化，病灶中央无强化；DTIDTI（c cf f）示病灶区示病灶区域皮质脊髓束被破坏，域皮质脊髓束被破坏，明显较对侧稀疏，而且明显较对侧稀疏，而且被推挤向外侧移位被推挤向外侧移位.左侧额叶占位性病变，左侧额叶占位性病变，边界清楚，水肿不明边界清楚，水肿不明显，周围脑回稍受挤显，周围脑回稍受挤压，有轻度占位效应，压，有轻度占位效应，中线结构无偏移；中线结构无偏移；T2WI(a)T2WI(a)呈高信号影，呈高信号影，MRS(b)MRS(b)显示病灶区域显示病灶区域ChoCho峰显著升高，峰显著升高，NAANAA含量相对降低，含量相对降低，Cho/CrCho/Cr比值上升；图比值上升；图c c，d d分别为分别为NAANAA和和ChoCho含量分布伪彩图含量分布伪彩图MRSMRS图像图像.PTWPTW图像图像T2WIT2WI水抑制像（水抑制像（A A）显示额叶长显示额叶长T2T2占位，灌注伪彩图（占位，灌注伪彩图（B B）示肿瘤灌示肿瘤灌注异常注异常.
