1、慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病2011年年NCCN诊疗指南解读诊疗指南解读慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤巴瘤(CLLSLL)以单克隆、成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓和以单克隆、成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织不断蓄积为特征并产生相应临床症淋巴组织不断蓄积为特征并产生相应临床症状的一种慢性状的一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病。淋巴细胞增殖性疾病。uCLL和和SLL均为起源于单克隆、成熟小淋巴细胞的淋均为起源于单克隆、成熟小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病。巴系统恶性疾病。u两者区别：两者区别：CLL临床多为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的临床多为外周血和骨髓异常淋
2、巴细胞浸润的白血病样表现。白血病样表现。CLL仅为仅为B细胞疾病，以前所谓的细胞疾病，以前所谓的T-CLL目前归为目前归为T细胞幼淋细胞白血病细胞幼淋细胞白血病(PLL)。SLL多为淋巴结、器官肿大的淋巴瘤样表多为淋巴结、器官肿大的淋巴瘤样表 现。现。诊断标准诊断标准uCLL诊断的最低要求是持续性诊断的最低要求是持续性(3个月个月)的外周的外周血血B淋巴细胞淋巴细胞5109L(如外周血如外周血B细胞细胞5109L同时伴有骨髓浸润所致血细胞减同时伴有骨髓浸润所致血细胞减少或疾病相关症状者也诊断为少或疾病相关症状者也诊断为CLL)，并且，并且B细胞的克隆性需要经过流式细胞术确认。细胞的克隆性需要经
3、过流式细胞术确认。外周血涂片特征性的形态学为成熟小淋巴细胞，可能外周血涂片特征性的形态学为成熟小淋巴细胞，可能混有大而不典型的细胞、分裂细胞或最多不超过混有大而不典型的细胞、分裂细胞或最多不超过55的幼淋细胞。的幼淋细胞。如果外周血幼淋细胞在淋巴细胞中的比例如果外周血幼淋细胞在淋巴细胞中的比例55，则，则诊断为诊断为PLL。对于外周血存在克隆性对于外周血存在克隆性B细胞，但细胞，但B细胞数细胞数5109L，同时不伴有淋巴结肿大，同时不伴有淋巴结肿大(15 cm)和器官肿大、和器官肿大、血细胞减少和其他疾病相关症状的患者，诊断为单克血细胞减少和其他疾病相关症状的患者，诊断为单克隆隆B淋巴细胞增多
4、症淋巴细胞增多症(MBL)。uSLL的诊断需符合：的诊断需符合：淋巴结肿大和淋巴结肿大和(或或)脾脏大脾脏大无骨髓浸润所致血细胞减少无骨髓浸润所致血细胞减少外周血外周血B淋巴细胞淋巴细胞30)和和ZAP70(20)高表达亦是高表达亦是CLL预后的不良因素，但由于预后的不良因素，但由于ZAP70检测尚未标准化，因此除了临床试验，不推荐常规检测。检测尚未标准化，因此除了临床试验，不推荐常规检测。相关检查u初诊初诊cLL患者必须进行以下检查项目：患者必须进行以下检查项目：体格检查：特别是淋巴结区域体格检查：特别是淋巴结区域(包括咽淋巴环包括咽淋巴环)和肝脾的大小和肝脾的大小体能状态；体能状态；B症状
5、：盗汗症状：盗汗(透湿性出汗透湿性出汗)、非感染性发热、非感染性发热(连续连续3 d体温超过体温超过38)、体、体质量减轻质量减轻(6个月内体质量减轻个月内体质量减轻10)；血常规检测，包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数等；血常规检测，包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数等；血清生化检测，包括乳酸脱氢酶等；血清生化检测，包括乳酸脱氢酶等；预期使用抗预期使用抗CD20单抗的患者检测单抗的患者检测HBV；如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗的患者，多孔动脉造影术如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗的患者，多孔动脉造影术(MUGA)扫扫描或超声心动图检测；描或超声心动图检测；育龄女性化疗前妊娠试验。育龄女
6、性化疗前妊娠试验。特殊情况下检测项目：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直特殊情况下检测项目：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接接Coombs试验；治疗前胸部腹部盆腔试验；治疗前胸部腹部盆腔CT(特别是外周存在特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结)；B2-微球蛋微球蛋白；尿酸；治疗前单侧的骨髓活检白；尿酸；治疗前单侧的骨髓活检(涂片涂片)；生育和精子库相关；生育和精子库相关问题的讨论等。问题的讨论等。CLL不推荐不推荐PET-CT常规检查，但对于怀疑存在常规检查，但对于怀疑存在Richter转化的患者可以行转化的患者可以行PET
7、-CT以指导淋巴结活组织检查部位。以指导淋巴结活组织检查部位。治疗u与急性白血病不同，并不是所有确诊与急性白血病不同，并不是所有确诊CLL的患者都必须的患者都必须立刻进行治疗，大约立刻进行治疗，大约l3初诊初诊CLL患者经过规范的临床患者经过规范的临床评估后并不需要积极治疗，采用评估后并不需要积极治疗，采用“观察与等待观察与等待”策略。策略。治疗指征(1)符合并愿意参加临床试验符合并愿意参加临床试验(尤其对于预期使用传统治疗无法治愈的尤其对于预期使用传统治疗无法治愈的CLL患者推荐患者推荐一线参加临床试验一线参加临床试验)；(2)严重的疾病相关症状：严重疲乏、夜间盗汗、体质量减轻和非感染性发热
8、；严重的疾病相关症状：严重疲乏、夜间盗汗、体质量减轻和非感染性发热；(3)终末器官功能受损；终末器官功能受损；(4)进行性巨块型病变进行性巨块型病变(脾脏肋缘下脾脏肋缘下6 cm，淋巴结，淋巴结10 cm)；(5)淋巴细胞倍增时间淋巴细胞倍增时间6个月；个月；(6)进行性贫血；进行性贫血；(7)进行性血小板减少；进行性血小板减少；(8)以往以往NCCN指南均强调单纯的淋巴细胞绝对计数指南均强调单纯的淋巴细胞绝对计数(ALC)并不是并不是CLL治疗的指征，但治疗的指征，但是是201l版指南对此作出了新的说明，如果患版指南对此作出了新的说明，如果患ALC(200300)109L或者存在或者存在白细
9、胞淤滞相关症状，即使不存在其他治疗指征也可考虑治疗。弥漫大白细胞淤滞相关症状，即使不存在其他治疗指征也可考虑治疗。弥漫大B细胞细胞霍奇金淋巴瘤转化等霍奇金淋巴瘤转化等Richter转化患者必须尽快治疗。转化患者必须尽快治疗。分层治疗具有治疗指征的患者首先需要根据具有治疗指征的患者首先需要根据FISH结果分层。结果分层。n无无del(17p)或或del(11q)的患者推荐进行传统化疗的患者推荐进行传统化疗免疫治疗免疫治疗n其中其中70岁或存在严重伴随疾病岁或存在严重伴随疾病【疾病累积评分疾病累积评分(CIRS)6分分】的患者大多数推荐的患者大多数推荐单药或小剂量化疗为主的治疗方案，具体为苯丁酸氮
10、芥单药或小剂量化疗为主的治疗方案，具体为苯丁酸氮芥泼尼松；苯达莫司汀泼尼松；苯达莫司汀+利妥昔单抗利妥昔单抗(BR)；CP(环磷酰胺环磷酰胺+泼尼松泼尼松)方案方案利妥昔单抗；阿仑单抗；利妥昔利妥昔单抗；阿仑单抗；利妥昔单抗以及氟达拉滨单抗以及氟达拉滨利妥昔单抗以及克拉屈滨等；利妥昔单抗以及克拉屈滨等；n对于年龄对于年龄70岁或者虽然岁或者虽然70岁但是没有严重伴随疾病岁但是没有严重伴随疾病(CIRS3年，推荐使用年，推荐使用原方案继续治疗；缓解期原方案继续治疗；缓解期2年的患者根据年龄可以尝试年的患者根据年龄可以尝试FCR、PCR、大剂量甲泼尼龙大剂量甲泼尼龙(HDMP)Ofatumumab
11、、CHOP、HyperCVAD、剂量调、剂量调节的节的EPOCH或或OFAR等方案治疗。等方案治疗。uCLL患者存在患者存在del(17p)：对目前所有治疗疗效不满意，首先推荐：对目前所有治疗疗效不满意，首先推荐参加临床试验，参加临床试验，NCCN推荐推荐FCR、FR、HDMP、阿仑单抗、阿仑单抗利利妥昔单抗或苯达莫司汀妥昔单抗或苯达莫司汀利妥昔单抗等方案。利妥昔单抗等方案。对于获得对于获得CRPR的患者如果具有的患者如果具有HLA完全匹配的供者且身体适宜推完全匹配的供者且身体适宜推荐进行包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植；荐进行包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植；对于复发
12、难治的对于复发难治的del(17p)患者可以考虑患者可以考虑CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿仑单抗、阿仑单抗利妥昔单抗、大剂量地塞米松或苯利妥昔单抗、大剂量地塞米松或苯达莫司汀等方案。达莫司汀等方案。uCLL患者存在患者存在del(11q)：del(11q)患者对于烷化剂较为敏感，因患者对于烷化剂较为敏感，因此临床推荐使用含有烷化剂的联合化疗方案。此临床推荐使用含有烷化剂的联合化疗方案。70岁或存在严重伴随疾病的岁或存在严重伴随疾病的70岁的患者推荐苯丁酸氮芥岁的患者推荐苯丁酸氮芥泼尼松、泼尼松、BR、CP利妥昔单抗、减低剂量的利妥昔单抗、减低剂量的F
13、CR、阿仑单抗或利妥昔单抗；、阿仑单抗或利妥昔单抗；3年。治疗同一线方案；持续年。治疗同一线方案；持续缓解缓解2年患者的治疗方案基本同无年患者的治疗方案基本同无del(17p)或或del(1 lq)的复发难的复发难治患者。治患者。u对于经过病理学检查确诊存在向弥漫大对于经过病理学检查确诊存在向弥漫大B细胞霍奇金淋巴瘤转细胞霍奇金淋巴瘤转化的化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期不超过患者，大多数预后很差，中位生存期不超过1年，治疗年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案(2011版版NCCN推荐治疗方案推荐治疗方案在弥漫大在弥漫大B细胞淋巴瘤方案的基础上添加了细
14、胞淋巴瘤方案的基础上添加了R-Hyper-CVAD方方案案)，并且如果存在，并且如果存在HLA完全匹配供者，推荐考虑包括减低预处完全匹配供者，推荐考虑包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植。理强度在内的异基因造血干细胞移植。支持治疗u此此CLL患者存在较大的各种病原体感染风险，对于机体免疫球患者存在较大的各种病原体感染风险，对于机体免疫球蛋白偏低的患者建议输注丙种球蛋白至蛋白偏低的患者建议输注丙种球蛋白至IgG谷值维持在谷值维持在5.0g/L左左右以提高机体非特异性免疫力右以提高机体非特异性免疫力;u对于使用嘌呤类似物或阿仑单抗治疗的对于使用嘌呤类似物或阿仑单抗治疗的CLL患者由于感染风
15、险患者由于感染风险很高，必须密切监测各种病毒指标，特别对于使用阿仑单抗的很高，必须密切监测各种病毒指标，特别对于使用阿仑单抗的CLL患者由于存在较高患者由于存在较高CMV感染的风险，故推荐至少每感染的风险，故推荐至少每23周周PCR检测检测CMV病毒负荷，必要时予以更昔洛韦口服或者静脉预病毒负荷，必要时予以更昔洛韦口服或者静脉预防性治疗防性治疗u推荐推荐CLL患者每年接种流感疫苗患者每年接种流感疫苗(利妥昔单抗使用后利妥昔单抗使用后9个月内，由个月内，由于于B细胞没有恢复，接种效果不佳细胞没有恢复，接种效果不佳)，每，每5年接种肺炎球菌疫苗，年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种；避免所有活
16、疫苗的接种；u推荐所有输注的血制品进行辐照以防止输血相关的移植物抗宿推荐所有输注的血制品进行辐照以防止输血相关的移植物抗宿主病主病(GVHD)的发生；的发生；如果发生自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症如果发生自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症(ITP)等自身免疫性血细胞减少症，推荐使用糖皮质激素、利妥等自身免疫性血细胞减少症，推荐使用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉丙种球蛋白、环孢素昔单抗、静脉丙种球蛋白、环孢素A、脾切除等治疗，、脾切除等治疗，ITP患者患者还推荐艾曲波帕薄膜衣片还推荐艾曲波帕薄膜衣片(eltrombopag)和罗米司亭和罗米司亭(romiplostim)治疗
17、。治疗。疗效评价uCLL的疗效评价体系的疗效评价体系:根据临床症状根据临床症状(B症状症状)和体征和体征(淋巴结和肝脾大淋巴结和肝脾大)以及常规实验室以及常规实验室检测指标检测指标(血细胞计数和骨髓形态学血细胞计数和骨髓形态学)来评判治疗的效果来评判治疗的效果.目前目前NCCN仍然没有引入利用流式细胞术或定量仍然没有引入利用流式细胞术或定量PCR方法检测是方法检测是否存在克隆性否存在克隆性B细胞细胞微小残留病微小残留病(MRD)来判断疾病是否属于完来判断疾病是否属于完全缓解。但是已有部分文献报道显示经过治疗后全缓解。但是已有部分文献报道显示经过治疗后MRD阴性阴性(流式流式细胞术检测克隆性细胞术检测克隆性B细胞细胞)的的CLL患者生存期优于患者生存期优于MRD阳性的患阳性的患者。者。
