1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要内容主要内容文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。什么是临床试验（什么是临床试验（Clinical Trial,CT）任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效和安全性。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的类型临床试验的类型 观察性研究观察性研究（Observational study）：研究者观察受试者，评估结果
2、，但不对研究进行实质性的干预。SOLVE，A1chive 干预性研究干预性研究（Interventional Study）：研究者对受试者给予特定的药物或其他治疗措施，通常与没有接受治疗或接受传统治疗的受试者进行比较，然后评估疾病的变化情况。LEAD文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验流程图临床试验流程图计划立项撰写方案摘要选择研究者撰写完善方案/病例报告表(CRF)试验前访视伦理委员会批准试验药物供应启动访视试验中访视试验结束访视收集病例报告表数据录入解决数据质疑统计分析终版报告GCP原则贯穿始终原则贯穿始终文档仅供参考，不能作为科学依据，请
3、勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。GCP与与GCP原则原则 GCP：Good Clinical Practice，药物临床试验质量管理规范。定义：临床试验全过程的标准规定，包括方案设计，组织实施，监查，稽查，记录，分析总结和报告。为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。GCP原则：原则：保证试验科学可靠；保证过程标准规范；受试者的权益和安全得到充分保证。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。GCP的发展的发展 19世纪末，出现了大量的化学药物，但上市前未经严格的临床试验研究，出现很多严重不良反应和患者死亡；193
4、8年，美国规定药品上市前必须进行临床试验，并成立FDA对药品进行监督管理；1960年，欧洲“反应停”事件使药物临床试验及安全性评价更受重视；1964年，第18届世界医学大会通过赫尔辛基宣言，要求确保受试者的权益和安全；19701990年代，多国颁布实施GCP；6个国家发起召开“人用药物注册技术国际协调会议（ICH）”，并制订技术标准和指导原则；WHO也颁布WHO药品临床试验规范指导原则；1998年，我国首次颁布实施了GCP，并与2003年进行了修订。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的组成临床试验的组成GCP的参与者的参与者临床试验临床试验申
5、办者申办者研究者研究者伦理委员会伦理委员会受试者受试者SFDA文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的发起及承担机构临床试验的发起及承担机构 申办者：临床试验的发起者，如药品生产企业，药物研究机申办者：临床试验的发起者，如药品生产企业，药物研究机构，构，CRO组织；组织；获得SFDA药物临床试验批件；药品检验合格证明书；药物临床试验方案，CRF表，知情同意书，研究者手册。研究者：临床试验的承担者，即药物临床试验机构；研究者：临床试验的承担者，即药物临床试验机构；机构及下属各专业必须经过SFDA认定通过；主要研究者必须获得国家GCP培训证书。文档仅
6、供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本程序临床试验的基本程序 申请：申请：申办者提出；审核：审核：临床试验机构办公室审核相关资料；批准：批准：医院伦理委员会审查批准或备案；协议：协议：申办者与临床试验机构签定协议；启动：启动：召开临床试验启动会，正式启动临床试验。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。申办者的职责申办者的职责 申办者：申办者：发起一项临床试验，并对该试验的启动，管理，财务和监查负责的公司，机构或组织。职责：职责：获取试验批文，选择研究者，提供研究者手册；与研究者共同设计试验方案、知情同意书、
7、病例报告表；提供试验用药；指派监查员；建立质控和质保系统；与研究者处理SAE，保证受试者安全，向监管部门报告，并通报其他研究者；提供保险，对与试验相关损害或死亡的受试者承担治疗费用及相应经济补偿；向研究者提供法律与经济担保，但医疗事故所致除外；提前终止或暂停试验时通知研究者、伦理委员会和监管部门，并说明理由；纠正研究者不遵从已批准方案或有关法规，如情况严重或坚持不改，应终止其参加试验并向监管部门报告。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。监查员的职责监查员的职责 申办者和研究者之间的主要联系人：医学或药学背景，经过GCP培训，熟悉临床试验项目；监查目的：
8、监查目的：保证监查目的是使受试者权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循方案、GCP和有关法规；监查内容：监查内容：确定研究者是否符合研究条件和要求；确认试验前受试者是否签署知情同意书；了解试验进度；确认CRF与原始资料一致；确认不良反应是否记录在案；核实试验药物是否按规定供应。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究者的职责研究者的职责 详细阅读和了解试验方案，严格执行方案；软硬件合格，确保受试者安全；检查结果准确；按时完成试验。有足量合格的受试者；熟悉试验用药；负责试验用药：包括药物监管，记录，使用，回收；确保试验用药仅用于受
9、试者；指导受试者用药；向受试者说明临床试验，并获得知情同意书；保证受试者安全，及时报告SAE，并采取适当的治疗措施；在试验文件上签名；确保CRF中数据准确、完整、清楚和及时，有原始资料支持；保存相关文件至药物上市后5年；接受监查员和稽查员的监查及监管部门的稽查和视察，确保临床试验质量。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。伦理委员会的职责伦理委员会的职责 组成：组成：5人；不同性别；有其他专业（法律）；有其他单位；参与临床试验不投票；非委员专家不投票；从保障受试者权益的角度严格审议方案：研究者，试验方案，受试者入选方法、知情同意书等；受试者因临床试验受到
10、损害甚至死亡时，督促试验机构给予及时治疗，督促申办者提供相应的治疗费用和经济赔偿；对试验方案的修正意见进行审核；定期审查临床试验进行中受试者的风险；主要意见：主要意见：同意；不同意；作需要的修正后同意；终止或暂停已批准的试验。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。药物不良事件药物不良事件 药物不良反应（药物不良反应（Adverse Drug Reaction）：）：在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的，与药品应用有因果关系的反应。不良事件（不良事件（Adverse Event）：）：病人或临床试验受试者接受某一种药品后出现的不良医学事件，
11、但不一定与治疗有因果关系。严重不良事件（严重不良事件（Severe Adverse Event，SAE）：）：临床试验过程中发生的需住院治疗，延长住院时间，伤残，影响工作能力，危及生命或死亡，导致先天畸形等事件。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要内容主要内容文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本原则临床试验的基本原则文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本原则临床试验的基本原则对照对照 对照试验：对照试验：为什么要做对照试验？为尽可能避免或减
12、少由于各种因素干扰造成的误差，排除非药物因素对新药临床评价的影响，新药临床试验必须设置对照组。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。常见的对照试验类型：平行对照试验常见的对照试验类型：平行对照试验 平行对照试验：平行对照试验：最常用，是目前应用的随机对照试验中的最好者。NNeRsEE-II-II-DDDDN：受试对象Ne：合格的受试对象R：随机分配S：分层Rs：分层随机分配E：试验组（暴露组）E：对照组（非暴露组）-II-：治疗时间D：阳性结果D：阴性结果文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。平行对照试验的特点平行
13、对照试验的特点 优点：优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机，盲法结合，具有说服力。缺点：缺点：需耗费较大的人力，物力和时间文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。常见的对照试验类型：交叉对照试验常见的对照试验类型：交叉对照试验 交叉对照试验：交叉对照试验：两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接受对照措施或试验措施。NNeRsR2R1DDDDR2R1DDDDWWW：洗脱文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。交叉对照试验的特点交叉对照试验的特点 优点：优点：随机分配，
14、设立对照，论证强度好；自身比较和组间比较相结合，可减少个体差异的影响；所需样本量较少，比平行对照试验少一半。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。交叉对照试验的特点交叉对照试验的特点 缺点：缺点：观察期长，为清除延滞效应影响，需设残效清除期；进行结论推导时，仍需充分考虑延滞效应的作用；残效清除期无任何治疗，对某些病情病例不利；难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，其同一病例难以在两个阶段保持完全相同的病情；使用受限，常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜（用药后病情稳定，停药后病情重现），对急性，重症病例为研究对象时，不宜采用。文档仅供参考，不能作为科学
15、依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。对照药物的选择：阳性对照药物对照药物的选择：阳性对照药物 应为已在国内上市销售的药物（公认，有效）；若必须从国外购进，需经SFDA批准，并经口岸药物检验所检验合格（合法，科学）；应按以下顺序选择：原开发企业的品种；有明确临床试验数据的同品种；活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种；作用机制相似，适应症相同的其他品种。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。对照药物的选择：安慰剂对照对照药物的选择：安慰剂对照 提供反映病情变化过程的真实对照，了解新药的真实疗效与毒副反应，避免假阳性结果；常用于轻症或功能性
16、疾病患者，不用于急，重或器质性患者；必须符合伦理学要求；如果已有有效药物，宜作阳性对照。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验中的偏倚（临床试验中的偏倚（Bias）在设计试验方案，执行临床试验，分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值；偏倚可以干扰临床试验得出正确的结论，因此，在临床试验的全过程中应尽可能防范或减少偏倚的发生；随机化（Randomization）和盲法（Blinding）是控制偏倚的重要措施。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本原则临床试验
17、的基本原则文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本原则临床试验的基本原则随机化随机化 目的：目的：使临床试验中的受试者有同等的机会分配到试验组或对照组中，而不受研究中和（或）受试者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素分布趋于相似；方法：方法：根据不同试验的要求，可采用随机数字表，计算机随机，配对随机，分层随机，区组随机。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。随机数字表随机数字表 化学药物和生物制品临床试验生物统计学指导原则规定，当样本量，分层因素及区组大小决定后，有生物统计学专业人员在计算机上使
18、用统计软件产生随机数字表；随机化的结果列出一张随机安排表，随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：病人顺序 组别 1 A 2 B 3 B 4 B 5 A 6 A 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本原则临床试验的基本原则文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本原则临床试验的基本原则盲法盲法 目的：目的：为了控制在临床试验过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚，这些偏倚可能来自于对治疗的了解而对筛选和安排受试者，照顾受试者，受试者对治疗的态度，对终点的评价，对脱落的处理，在
19、分析中剔除数据等等的影响。方法：方法：可根据实际情况决定设盲的程度，根据设盲程度分为双盲，单盲和非盲（open-label，开放）法试验。如条件许可，应采用双盲试验。若双盲不可行，应优先考虑单盲试验。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。单盲法试验（单盲法试验（Single Blind）一般为受试者设盲，研究者不设盲，不能排除研究者主观因素的影响；疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可考虑采用单盲法。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。双盲法试验（双盲法试验（Double Blind）受试者，研究者，参与疗效和安全
20、性评价的医务人员，监查员，数据管理人员，统计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所属组别；双盲原则应始终贯彻于整个试验过程，从随机表产生，编制盲底，药品编码，受试者入组，研究记录和评价，监查，数据处理直至统计分析，均须保持盲态；试验药与对照药，形，色，香，味及用法等均完全一致；应规定盲底保存，破盲条件，时间和程序，并应明确系采用两次揭盲或仅有一次揭盲；发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处治时，可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦终止试验。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。双盲法试验的实施双盲法试验的实施1 药物编盲药物编盲：由不参与临床
21、试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程；盲底保存：盲底保存：随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底,用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存；紧急破盲：紧急破盲：为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救，应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封，以便医生在紧急情况时拆开，称为紧急破盲，破盲超过20视为试验失败；文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。双盲法试验
22、的实施双盲法试验的实施2 应急信件：应急信件：为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备“应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者；数据锁定和第一次揭盲：数据锁定和第一次揭盲：在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的人员锁定数据库。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析；第二次揭盲：第二次
23、揭盲：当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一组为试验组。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。双盲法试验的困难双盲法试验的困难 由于伦理问题不能进行双盲：由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核，不能对对照进行许多次注射；不可行：不可行：手术与保守疗法的比较，手术组可用安慰剂，但对照组不能开一刀；药物反应影响双盲：药物反应影响双盲：药物反应对双盲有时有影响，如采用安慰剂时。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。双盲双模拟法试验（双盲双模拟法试验（Double Blind，Double Du
24、mmy）用于试验药与对照形，色，香，味及用法等不同，但又无法改变其一时，为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。双盲，双模拟图示：A药：1B药：3试验组：A+b=1+4对照组：a+B=2+3a药：2b药：43，4药分别为1，2药的模拟剂（安慰剂）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。双盲双模拟法试验（双盲双模拟法试验（Double Blind，Double Dummy）安慰剂药检（证明与受试药或对照形，色，香，味一致，但无药效成分）；双盲编码的分层分段随机及
25、编码计划的补充；剂型变化（试验药剂型与获准上市后药物相同，亦不允许改变对照药物剂型）；被盲者的好奇心理。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。开放试验（开放试验（Open Label）不设盲的试验，所有的人，包括受试者，研究者，监查员都有可能知道试验随机分组方案，即受试者采用的何种处理。为达到试验结果的科学评价，尽可能减少试验偏倚，即使在开放试验中，要求参与评价疗效和安全性的研究者在评判过程中始终处于盲态，数据管理员和统计分析人员也要求处于盲态；开放试验并不是单有试验组，在评价药物的有效性时仍然需要设置相应对照组；国内的开放open-label有时指不设
26、对照。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本原则临床试验的基本原则文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的基本原则临床试验的基本原则多中心临床试验多中心临床试验 多中心临床试验（多中心临床试验（Multicenter Clinical Trial）：）：由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。由一位主要研究者总负责，并作为个中心间的协调研究者。目的：目的：保证样本量的均衡性；保证试验数据与结论和科学性，客观性，可靠性。优点：优点：收集病例快，病例多，试验周期短；减少偏倚，
27、所获结论可信度大；通过多中心合作，提高试验设计和研究水平。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多中心临床试验应注意的问题多中心临床试验应注意的问题1 多中心试验的研究计划制订，管理及执行都较单中心复杂，要求各分中心充分合作；试验开始前，进行中及总结阶段均需交换信息，召开会议；各中心试验组和对照组样本量比例应与总样本比例一致；保证不同中心以相同程序管理试验用药，包括分发，储存和回收。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多中心临床试验应注意的问题多中心临床试验应注意的问题2 建立标准化评价方法，各中心所采用实验室和
28、临床评价均应有统一的质量控制，对分中心研究者应事先充分培训；数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递，管理，检查与查询系统；保证各中心研究者遵从试验方案。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多中心临床试验的组织多中心临床试验的组织申办者申办者主要研究者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物统计学家生物统计学家数据管理员数据管理员程序员程序员监查员监查员文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的统计分析临床试验的统计分析 受试者分配情况和及试验完成情况：受试者分
29、配情况和及试验完成情况：试验完成情况指标；依从性；可比性分析：可比性分析：人口学特征；生命体征；疾病基线情况；治疗前影响因素；有效性分析有效性分析主要疗效指标；次要疗效指标；全局评价；治疗中影响因素；安全性分析安全性分析 安全性评价；不良反应；不良事件发生情况；治疗后生命体征；治疗前后指标正异情况。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。统计分析中的数据集统计分析中的数据集FAS 全分析集：全分析集：Full Analysis Set，FAS 指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者集。该数据集从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除（严重违反纳入
30、标准的病例、纳入后未曾用药的病例）受试者后得到。包括随机入组、至少用药一次、并至少有一次访视记录的全部受试者，用全分析数据集进行FAS分析。对脱落病例疗效相关部分的缺失数据，用最后一次观察数据结转到试验最终结果（Last Observation Carried Forward，LOCF）的方法进行补充。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。统计分析中的数据集统计分析中的数据集PPS，SS 符合方案集：符合方案集：Per Protocol Set，PPS PPS是FAS的一个子集，所有符合试验方案，依从性好（实际用药量占应用药量80120），试验期间未用禁
31、止药物，完成CRF规定填写内容且没有对试验方案有重大违反的受试者。一般是指FAS中至少符合以下三个条件的受试者：主要指标的基线值完备；符合纳入排除标准，不违背方案；依从性好。安全数据集：安全数据集：Safety Set，SS 所有经随机化分组，至少服用一次研究药品，并具有用药后安全性评价数据的受试者（注意包括符合条件的剔除病例在内）。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。统计分析中的数据集的选择统计分析中的数据集的选择 基线均衡性分析：基线均衡性分析：全分析数据集（FAS）有效性分析：有效性分析：全分析数据集（FAS），符合方案集（PPS）安全性分析：安
32、全性分析：安全数据集（SS）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的统计分析有效性分析临床试验的统计分析有效性分析 具重要意义的专业特异性指标的变化，在有效性评价中具有重要作用；有效性评价分级评定标准因不同专业，不同药物及不同目标适应症而异；疗效判定标准应准确，无歧义。有效性分析定量指标：对基线和不同访视点及其相对基线的评价指标变化进行统计描述，计算例数，均数，标准差，中位数，最小值，最大值；有效性分析定性指标：对定性指标（如治疗是否成功），分别对各访视点（包括终点）按该指标的分类情况进行描述，计算各分类的例数和百分比。文档仅供参考，不能作为科学
33、依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验有效性分析中的临床试验有效性分析中的ITT原则原则 ITT原则：意向治疗原则（Intention-To-Treat Principle）临床试验有效性分析应包括所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者；按这种原则所做的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而不管他们的依从性如何。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的统计分析安全性分析临床试验的统计分析安全性分析 凡临
34、床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常症状，体征，实验室或特殊检查异常，均应准确记录及随访；应尽可能确认上述异常与所试药物的关系；不良事件与不良反应。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的统计分析安全性分析临床试验的统计分析安全性分析 不良事件与所疑药物的因果关系判断依据：不良事件与所疑药物的因果关系判断依据：不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型；可疑药物与不良事件的出现是否有合理的事件关系；停药后不良事件是否有所缓解或消失；重复用药时不良事件是否重现（应尽量不重复用药）；不良事件是否与原发病，并发症，合并用药及食物，环境等有关。
35、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的统计分析安全性分析临床试验的统计分析安全性分析 不良事件与试验药物的相关性评定：不良事件与试验药物的相关性评定：5级评定级评定7级评定级评定肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关很可能无关肯定无关可能无关肯定无关无法评定文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要内容主要内容文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的分期临床试验的分期 药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。临床试验分为、期，是药品研
36、究过程中的重要环节；目的：确定药物的安全性和有效性，为国家食品药品监督管理局批准药物生产提供科学依据。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。I期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据；健康志愿者中进行，必要时为患者；2030例文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。II期临床试验期临床试验 治疗作用摸索阶段；目的：探索药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床适应试验设计和给药剂量的确定提供依据。此阶段的试验设计可根据
37、具体的试验目的，采用多种形式，包括随机临床对照试验；100例文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。III期临床试验期临床试验 治疗作用确证阶段；目的：进一步验证药物对预期适应症患者的治疗作用和安全性，并为利益和风险关系的评估提供依据，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般是有足够样本量的随机盲法对照试验；300例文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IV期临床试验期临床试验 新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段；目的：考察在广泛使用条件下的药物治疗和不良反应；评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系
38、。上市后开放试验，可不设对照组，但病例入选，排除，退出标准，疗效评价及不良反应评价标准，各项观察指标等均可参考随机临床对照临床试验的设计；2000例（SFDA要求）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。各期临床试验基本要求各期临床试验基本要求分期分期研究内容研究内容受试者受试者试验组例数试验组例数备注备注I耐受性试验药代动力学健康志愿者（必要时可为患者）不少于2030例初步临床药理学和人体安全性试验II多中心临床试验患者100例治疗作用初步评价阶段III扩大多中心临床试验患者300例治疗作用确证阶段IV上市后监测患者2000例上市后研究阶段 生物等效性试
39、验：生物利用度比较试验需1824例文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。从从I期到期到III期，受试人群变化的特点期，受试人群变化的特点 I期试验中受试者主要为健康受试者，II-III期为病人；I期为单一剂量，II-III期为多次剂量；I期未进行生殖毒性试验，I期为男性健康受试者，II期加入妇女；I期受试者通常住在病房，II-III期受试者（患者）住在家里，定期复诊；I期由研究者/研究护士给受试者服药，II-III期受试者带药回家自行服药；从I期到III期，用药人数（样本量）增加，风险随之增加，安全性资料增多。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如
40、有不当之处，请联系网站或本人删除。主要内容主要内容文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验的方案临床试验的方案 随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT）队列研究（Cohort Study）病例-对照研究（Case-Control Study）横断面研究（Cross-Sectional Study）描述性研究（Descriptive Study）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。随机对照试验，随机对照试验，RCT 将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照效果的
41、不同。在研究对象数量足够的情况下，这种方法可以确保已知和未知的混杂因素对各组的影响相同。RCT分类：分类：根据试验设计：平行试验，交叉试验；根据结果：效力试验(Efficacy)，有效性试验(Effectiveness)；根据假设：优效(Superiority)，非劣效(Non-inferiority)，等效(Equivalence)；文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。随机对照试验，随机对照试验，RCT合格研究合格研究对象对象阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果随机随机分组分组试验组试验组对照组对照组实验措施实验措施试验组
42、试验组对照组对照组统统计计分分析析干预干预 随机对照试验基本模式：随机对照试验基本模式：文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。随机对照试验，随机对照试验，RCT 优点：优点：最高等级的证据；随机化方法防止选择性偏倚；两组的可比性好（随机化，外界环境）；显著性检验合理且统计方法简单；研究对象诊断明确。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。随机对照试验，随机对照试验，RCT 缺点：缺点：样本量大，试验周期长，费时费力；试验费用昂贵；病人由纳入标准和排除标准选择，代表性较差；使用安慰剂不当可导致医德方面的问题；研究罕见和
43、长时间才能发生的事件（肿瘤）时受限。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。优效，非劣效和等效的判断优效，非劣效和等效的判断 非劣效性界值非劣效性界值 优效性界值优效性界值 等效性界值等效性界值 等效性界值等效性界值0非劣效非劣效优效优效等效等效劣效劣效文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。举例：诺和锐举例：诺和锐30每日每次和每日三次对照的每日每次和每日三次对照的研究设计研究设计l开放、随机、对照，非劣效（或优效）比较的临床试验开放、随机、对照，非劣效（或优效）比较的临床试验l入选标准：一种或多种口服药治疗至少入选
44、标准：一种或多种口服药治疗至少6个月，个月，FBG7.8%，HbA1c7.5%研究目的：对治疗OAD失效的中国T2DM患者，双相门冬胰岛素30每日3次是否非劣效于每日2次，如果非劣效被证实，需要评价每日三次是否优效于每日两次研究终点l主要终点：24周时HbA1C变化l次要终点：安全性参数、血糖控制参数门冬胰岛素门冬胰岛素30 皮下注射皮下注射 Bid*24周周随机分组，停用所有OADT2DM;OAD控制不佳;FPG7.8 mmol/l 且A1C7.5%;未应用过胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素30 皮下注射皮下注射 Tid*24周周治疗目标:餐前血糖4.46.1 mmol/L Wenying Yan
45、g et al.Diabetes Care;2008;31(5):852-856文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。队列研究，队列研究，Cohort Study甲组：暴露于甲组：暴露于某因素某因素合格研究对象合格研究对象乙组：不暴露乙组：不暴露于某因素于某因素阳性结局阳性结局阴性结局阴性结局阳性结局阳性结局阴性结局阴性结局观察期观察期观察期观察期 将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。文档仅供参考，不能作为科学依据
46、，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。队列研究，队列研究，Cohort Study 研究目的：研究目的：病因研究；评价预防效果；研究疾病自然史；新药上市后的监测。研究类型：研究类型：前瞻性队列研究：回顾性队列研究：双向性队列研究：又称混合性队列研究，即在回顾性队列研究的基础上，继续前瞻性观察一段时间。Prospective Cohort StudyRetrospective Cohort Study研究者暴露未暴露结局文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。队列研究，队列研究，Cohort Study 优点：优点：资料可靠，一般不存在回忆偏倚；直
47、接获得暴露组和对照组的发病或死亡率，计算RR、AR等；病因在前，疾病在后，检验假设能力强，可证实病因；有助于了解疾病的自然史，可分析一因多种疾病的关系。缺点：缺点：不适于发病率低疾病的病因研究；容易产生失访偏倚；研究耗费人财物和时间较多；随访中，未知变量引入，或人群中已知变量变化，可使结局受到影响，使分析复杂化文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。l双相门冬胰岛素双相门冬胰岛素30对治疗对治疗2型糖尿病的有效性和安全性型糖尿病的有效性和安全性观察性研究观察性研究l国际性、开放、非随机、非干预的国际性、开放、非随机、非干预的前瞻性的队列研究（观察性研究）前
48、瞻性的队列研究（观察性研究）研究目的：观察双相门冬胰岛素30的安全性和有效性研究终点主要终点：发生重度低血糖次要终点：其他安全性参数、血糖控制参数、胰岛素注射剂量及 频率和有效性指标未用药治疗组未用药治疗组门冬胰岛素门冬胰岛素30 治疗治疗26周周举例：举例：IMPROVETM 研究设计研究设计按研究前按研究前治疗情况分组治疗情况分组 任何患有任何患有DM（包括新（包括新 诊诊DM）的患者）的患者 经诊断需用胰岛素治疗经诊断需用胰岛素治疗 并准备选用并准备选用BIAsp30 的患者的患者OADs治疗组治疗组胰岛素胰岛素+OADs治疗组治疗组1.杨文英等.中国糖尿病杂志.2009;17(8):附
49、录1-42.WY YANG,et al.Current Medical Research&Opinion 2010;26(1):1017 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。举例：举例：A1chieve 研究设计研究设计 l日常临床实践中日常临床实践中2型糖尿病患者起始胰岛素类似物治疗的观察性研究型糖尿病患者起始胰岛素类似物治疗的观察性研究l国际多中心、非干预性国际多中心、非干预性前瞻性的队列研究（观察性研究）前瞻性的队列研究（观察性研究）治疗6个月1.Philip Home,et al.Diabetes Research and Clinical P
50、ractice.2011;94:35263 OADs治疗组胰岛素OADs治疗组研究目的l主要:药物导致的不良反应（包括重度低血糖）数量 l次要:其他安全性和有效性指标研究前患者分组未用药治疗组1.地特胰岛素地特胰岛素2.双相门冬胰岛素双相门冬胰岛素3.基础基础+门冬胰岛素门冬胰岛素4.门冬胰岛素门冬胰岛素5.其他其他以下治疗均以下治疗均 OGLDsOGLDs,口服降糖药任何患有任何患有DM的患者的患者经诊断需用胰经诊断需用胰岛素治疗岛素治疗 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1665份病历1089 例被排除，其中225 例不可用688 例未行手术17
