1、甘草酸制剂研究进展及脂质复合物技术的应用1 甘草酸制剂发展简史 手性异构体与手性药物 甘草酸的构效关系 脂质复合物技术在甘草酸制剂中的应用大 纲2“众药之王”甘 草l最早药物学著作神农本草经将其列为上品l南朝医学家陶景弘说：“此草最为众药之王，经方少有不用者”，故有“十方九草”之说，尊称“国老”l东汉张仲景的伤寒杂病论中记载的256首处方，60以上含甘草 l1977年中国药典(一部)收载l2019年中国药典认定的甘草药材原植物有三种，即甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、胀果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat.）和光果甘草(Glycyrrhiza
2、 glabra L.)3分离提纯技术将甘草应用推向现代化甘草粗提物甘草酸是甘草中最主要的活性成分。甘草酸与黄酮类甘草酸分离异构体4甘草酸现代药理作用研究抗炎保肝抗肝纤维化吴锡铭.反式甘草酸的研究J.医院传染病学杂志 2019.7(1)6-8.解毒，抗肝脏毒物对内源性类固醇的影响抗生物氧化稳定细胞膜5甘草酸制剂阻断炎症级联反应关键酶PLA2甘草酸甘草酸Ohtsuki K,Abe Y,Shimoyama Y,et al.Biol Pharm Bull,2019,21(6):574-578.Kawada N,Hasegawa I,Sakagami Y,et al.Jin flammation.198
3、9,9(1):29.Hao Yuan,Wan-Sheng Ji,Ke-Xiang Wu,et al.World J Gastroenterol,2019,12(28):4578-4581.6PGI2TXA2LTB4LTC4(Pg/g)与模型组比较：*P0.01*甘草酸对Galn+FCA慢性肝损伤小鼠模型肝匀浆液PGI2、TXA2、LTB4和LTC4的影响（n=30）茹仁萍,吴锡铭,方红英.甘草酸18H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响J.中国药业,2019,10(9):29.甘草酸炎症介质释放7与模型组比较：*P0.05，*P0.01甘草酸制剂对NASH大鼠肝脏匀浆液MDA、GSH
4、和SOD浓度的影响刘梅梅,王 栋,陈晓蓉.甘草酸二铵脂质复合物对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报,2019,45(6):770-773.甘草酸具有抗氧化、抗自由基的作用8与安慰剂组比较：*P0.05*甘草酸对体内CYP2E1酶活性的影响安慰剂组安慰剂组甘草酸组甘草酸组单个受试者反应CYP2E1酶活性指标涂江华.甘草酸对CYP450酶的影响及其机制研究.中南大学 博士论文，2019，5甘草酸抑制CYP2E1活性，减轻氧应激9Kwon HM,et al.Blockade of cytokine-induced endothelial cell adhesion molecule exp
5、ression by licorice isoliquiritigenin through NF-kappaB signal disruption.Exp Biol Med(Maywood).2019;232:23545甘草酸减轻TNF-介导的毒性反应10Western印记法检测-SMA蛋白、型和型胶原蛋白表达水平*与对照组比较：*P99.9%甘草酸发展史：去除体，保留体第一代甘草酸粗混合物成分不能确定体含量体含量最新一代口服甘草酸天晴甘平+磷脂酰胆碱1948198819932019201912 甘草酸制剂发展简史 手性异构体与手性药物 甘草酸的构效关系 脂质复合物技术在甘草酸制剂中的应用大
6、纲13手性自然界的基本特征Science2019,Vol.298几乎所有的生物大分子都是手性的左旋和右旋海螺互为镜像，长辫兜兰花两侧长瓣的螺旋左右对称v 手性（Chirality）:左手能与右手镜子里的影像重合却无法与右手本身重合的现象被称为手性。14手性药物与手性中心l 手性中心：能引起分子具有手性的一个特定原子或分子骨架的中心称为手性中心。最常见的手性中心为手性碳原子，即连接四个不同原子或基团的碳原子CCOOHNH2CH2OHH*CCOOHHCH2OHNH2*镜面 丝氨酸的一对对映体 注：标有“*”号者为手性原子（手性中心）15Rentsch KM.J Biochem Biophys Me
7、thods 2019,54(1-3):1-9 手性药物与立体选择人体内环境的手性特征对药物具有立体选择性特定对映体药物才能与作用靶点结合发挥药效16左手（手性药物）左手套（生物大分子）不匹配匹配 左手套（生物大分子）右手（手性药物）互为对映体手性药物的作用模式17 沙度利胺20世纪60年代 R对映体缓解妊娠反应 S对映体 孕妇 强致畸典型的手性药物事件18手性药物拆分制药业发展的趋势19手性药物拆分制药业发展的趋势20 甘草酸制剂发展简史 手性异构体与手性药物 手性甘草酸的构效关系 脂质复合物技术在甘草酸制剂中的应用大 纲21OOOOOHHHOHOHHHCOHHHCHOHHOHOOOOHHH3
8、CCH3CH3HCH3CH3CH3CCH3OHHOHHOOOOOHHHOHOHHHCOHHHCHOHHOHOOOOHHH3CCH3CH3HCH3CH3CH3CCH3OHHOHHA BC DE体体注：A、B、C、D、E表示不同的环平面由于空间位阻效应，具有一定的脂溶性，体内易于受体蛋白结合；18-H脂溶性强于18-H自然界中占95%以上自然界中不足5%“此”甘草酸非“彼”甘草酸22氢化可的松A BC D甘草次酸HOOOHHH3CCH3CH3HCH3CH3CH3CCH3OHA BC E D相似的共轭系统具有类激素结构特征之一（4-烯-3-酮结构）相似的反式构型易与类固醇激素靶细胞结合，抗炎所必须具
9、备的结构“此”甘草酸非“彼”甘草酸23-体甘草酸肝脏靶向性更强-甘草酸组织分布的肝脏靶向性显著高于-甘草酸，更适合治疗肝脏疾病！-甘草酸组织分布的肾脏靶向性显著低于-甘草酸，降低了不良反应风险！Ref：曾春香,杨晴,胡琴.异甘草酸镁与复方甘草酸苷在大鼠体内分布和代谢的比较研究J.中国药房，2019,17(20):1543-1545.24-甘草酸靶向分布降低不良反应玉瑕体甘草酸体甘草酸甘草酸是手性药物肝脏分布：体:体2倍肾脏分布：体：体1/4倍25-甘草酸靶向分布降低不良反应-甘草酸p D/E环为反式构型；(1)抑制肝脏4-5-还原酶作用强；直接与类固醇激素的靶细胞结合；(2)对11-OHSD抑
10、制作用弱！(3)肝脏靶向性更强；-甘草酸p D/E环为顺式构型；(1)抑制肝脏4-5-还原酶作用弱；不能直接与类固醇激素的靶细胞结合；(2)对11-OHSD抑制作用强！(3)肝脏靶向性较弱；治疗肝脏疾病更适合！抗炎作用更强！不良反应风险更低！抗炎作用较弱！不良反应风险较高！26 甘草酸制剂发展简史 手性异构体与手性药物 手性甘草酸的构效关系 脂质复合物技术在甘草酸制剂中的应用大 纲27两种口服甘草酸制剂特点的对比美能及其仿制品通用名：复方甘草酸苷成分：-甘草酸为主 甘氨酸、蛋氨酸剂型：普通片剂或胶囊功效：抗炎天晴甘平通用名：甘草酸二铵肠溶胶囊成 分：-甘草酸为主 磷脂酰胆碱剂 型：肠溶胶囊功效
11、：强效抗炎+修复细胞膜28江 波,印春华.提高难溶性药物口服生物利用度的方法J.中国医药工业杂志,2019,33(7):358-361.如何破解甘草酸口服吸收差难题？无论哪种甘草酸，口服吸收都比较困难!29降低药物过量引起的不良反应提高生物利用度肝脏靶向性更强，保肝作用增强增加膜修复功能显著提高药物生物利用度，运送速度快且肠道内吸收增强；磷脂不仅可以作为载体，还具有肝细胞膜修复的作用；主要活性成分的吸收提高后，所需求的剂量相应降低，仍能达到很好的治疗效果；对保肝药物而言，通过增强药物在胆汁中的溶解性，促进了肝靶向性；1Fernandez-Villat,等.国际结核病与肺部疾病杂志中文版,201
12、9,7：28-34.2 胡华.中国防痨杂志,2019,26卷增刊:7-11.优势药物+磷脂：脂质复合物磷脂复合物（phospholipd complex或phytosome）是意大利学者Bombardelli 在研究脂质体时发现的一种新型载药系统；30甘草酸脂质复合物破解口服收难题磷脂本身为细胞膜组成成分之一，与细胞表面有较强亲和性，可促使磷脂本身为细胞膜组成成分之一，与细胞表面有较强亲和性，可促使-甘草酸与细胞结合表现促吸收作用，提高生物利用度和药效甘草酸与细胞结合表现促吸收作用，提高生物利用度和药效刘方等 药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 2019 5（17）30
13、031脂质复合物发现后被广泛应用化妆品：化妆品：如银杏原花青素+磷脂；积雪草提取物+磷脂营养品：营养品：如人参皂苷脂质复合物 药品药品脂质复合物药物活性成份 用途甘草酸脂质复合物甘草酸二铵抗炎保肝、肝细胞膜修复银杏脂质复合物银杏黄铜保护心脑血管、抗衰老绿茶脂质复合物表儿茶素酸酯抗氧化、抗衰老葡萄籽脂质复合物低聚原花青素预防心脏病山楂脂质复合物黄酮类治疗心脏病、降血脂棕榈浆果脂质复合物甾醇类治疗良性前列腺肥大蓝莓提取物脂质复合物花青素抗氧化、消除自由基、提高血管弹性32甘草酸脂质复合物生物利用度大幅提高张秋峰,陈晓辉,毕开顺,等.甘草酸差向异构体在大鼠体内的药动学研究J.中南药学,2019,8(
14、5):350-353.茹仁萍,吴锡铭.18-甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较J.浙江医学,2019,23(8):466-468.gh/ml 天晴甘平生物利用度为普通甘草酸制剂的4.87倍！33磷脂成份增加膜修复作用磷脂对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常刘梅等刘梅等.肝脏肝脏.2019,11:43-45.补充丢失磷脂修复细胞完整结构修复细胞膜34江 波,印春华.提高难溶性药物口服生物利用度的方法J.中国医药工业杂志,2019,33(7):358-361.脂质复合物技术引入甘草酸制剂35天晴甘平：最新一代口服甘草酸通用名：甘
15、草酸二铵肠溶胶囊 商品名：天晴甘平独家产品，获两项专利、1个金奖-甘草酸+磷脂酰胆碱，脂质复合物生物利用度最高的口服甘草酸不良反应发生率最低的口服甘草酸抗炎保肝+膜修复，双效协同持续抗炎，稳定肝功能36优势一：有效破解甘草酸口服难题Ref4：茹仁萍,吴锡铭.甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 浙江医学 2019 8(23)466Ref5:刘方,等.药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 2019 5（17）30037优势二：双效协同，全面保肝 甘草酸 优点：抗炎降酶作用得到公认 缺点：不能直接修复肝细胞膜 磷脂酰胆碱 优点：保护和修复肝细胞膜的作用的得到公
16、认 缺点：无明显抗炎降酶作用 天晴甘平：两种成份，双效协同，带给医生和患天晴甘平：两种成份，双效协同，带给医生和患者更多疗效者更多疗效 更低治疗费用更低治疗费用38优势三：上市10年品质卓越，满载荣誉p独家产品、标准品、医保产品、基本药物目录产品p拥有两项专利、一个金奖和一个国家重点新药证书1）制剂专利:甘草酸及其盐的肠溶制剂和制备方法 专利号ZL03132067.82）组合物专利:甘草酸及其盐的磷脂复合物及制备方法 专利号ZL201910041066.13）2019年获得国家知识产权局中国国际专利名牌博览会金奖4）2019年获得国家科学技术部颁发的国家重点新产品证书，证书编号：2019GRC
17、1004339天晴甘平有效改善NASH模型各种生化指标天晴甘平显著改善NASH动物模型血清ALT、AST、TC、TG、HDL、LDL等指标与模型组比较，*P0.01*刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报 2019,45(6):770-773.40天晴甘平有效改善NASH模型各种生化指标天晴甘平显著改善NASH动物模型肝脏匀浆液MDA、SOD、GSH等指标与模型组比较，*P0.05；*P0.01*刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报 2019,45(6):770-773.41天晴甘平有效抑制CYP2E1表达与模型
18、组比较，*P0.01CYP2E1升高程度与肝脏脂肪变密切相关，CYP2E1上调导致大量氧自由基产生，进而导致脂质过氧化、细胞受损，甚至致癌刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响J.安徽医科大学学报，2019,45(6):770-773.王 潇,等.细胞色素P450调节肝脏药物代谢的途径J.生物技术通报 2009,25(7):39-41.42天晴甘平有效减轻TNF-介导的肝脏毒性刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠肿瘤坏死因子TNF-表达的影响及机制J.安徽医科大学学报，2019,46(8):725-728.与模型组比较，*P0.05*43天晴甘平显著改善NA
19、SH患者临床症状p症状总改善率：治疗前后症状改善率指疲乏、腹胀、肝区不适等减轻50%以上pB超改善：与治疗前相比，治疗后B超脂肪肝程度由重 中 轻 无，下降1级以上张国强.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效J.医学信息,2019,21(8):1394-1395.与对照组比较：*P0.0144小 结p甘草是我国的传统瑰宝，甘草酸制剂应用于肝病治疗已超过60多年年历史；p甘草酸手性拆分推动了甘草酸发展史，最新一代针剂甘草酸体达99.9%(甘美);p-甘草酸肝脏靶向性更强，抗炎保肝作用更强，不良反应发生率更低；p脂质复合物技术的引进解决了口服甘草酸吸收的难题，同时增加了膜修复作用；4546
