1、抗癫痫药物的安全性抗癫痫药物的安全性 安徽医科大学第一附属医院神经内科癫痫学组安徽医科大学第一附属医院神经内科癫痫学组王王 玉玉癫痫的药物介绍1癫痫治疗的必要性癫痫治疗的必要性 l癫痫一次发作触发反复发作癫痫一次发作触发反复发作-即癫痫点燃的过程（人即癫痫点燃的过程（人类和动物均如此）。类和动物均如此）。l癫痫发作会引起脑部神经元的丧失，其严重程度与发癫痫发作会引起脑部神经元的丧失，其严重程度与发作程度有关，频繁发作或癫痫持续状态多产生坏死性作程度有关，频繁发作或癫痫持续状态多产生坏死性神经元丧失，不太严重或不频繁发作则引起凋亡性神神经元丧失，不太严重或不频繁发作则引起凋亡性神经元丧失。经元丧
2、失。-从而导致永久性的认知功能损害。从而导致永久性的认知功能损害。癫痫的药物介绍2癫痫治疗的必要性癫痫治疗的必要性 l癫痫反复发作会导致癫痫发作类型的转化，由癫痫反复发作会导致癫痫发作类型的转化，由“轻度轻度”的发作转化为的发作转化为“重度重度”发作。发作。l此外，发作时意外伤害，甚至死亡及癫痫病人突然意此外，发作时意外伤害，甚至死亡及癫痫病人突然意外性死亡。外性死亡。因此，癫痫的及时治疗是非常必要的。因此，癫痫的及时治疗是非常必要的。癫痫的药物介绍3 l1、癫痫发作完全控制l2、不良反应减至最少l3、满意的生活质量癫痫的药物介绍4癫痫治疗方法癫痫治疗方法 l1、药物治疗l2、非药物治疗 癫痫
3、的药物介绍5 药物治疗药物治疗正规而合理的一线药物治疗正规而合理的一线药物治疗l6080%癫痫发作能获得控制l20%为难治性癫痫，选用新型抗癫痫药治疗癫痫的药物介绍6非药物治疗非药物治疗l手术l迷走神经刺激l神经调控方法小脑电刺激脑深部电刺激脊髓电刺激经颅磁刺激三叉神经电刺激l立体定向放射治疗（X刀、刀）l酮食疗法癫痫的药物介绍7选药原则选药原则 l发作形式l综合征类型l药物作用机理l使用方法是否易用l副作用l以往治疗情况l病人情况有无并发症，l药物价格癫痫的药物介绍8理想的抗癫痫药理想的抗癫痫药 l疗效：新的作用机理，抗发作谱广，可与其他抗癫痫药合用，可长期使用。l不良反应：治疗指数增加，无
4、严重或慢性不良反应，无致畸性。l药物学：多种剂型，多种给药途径。癫痫的药物介绍9理想的抗癫痫药理想的抗癫痫药 l药代动力学：口服吸收迅速，生物利用度高，个体间易变性低，体内不会代谢故无活性代谢产物，不与血浆蛋白结合，无肝药酶诱导或抑制作用，减少和其他药物有相互作用，线性药代动力学，从肾排泄，半衰期长到足以日一次或日两次应用。癫痫的药物介绍10传统抗癫痫药物传统抗癫痫药物l苯巴比妥、扑米酮、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸及苯二氮卓类、乙琥胺 癫痫的药物介绍11新型抗癫痫药新型抗癫痫药 自丙戊酸用于临床20年后开发，美国FDA批准使用 非氨酯Felbamate1993年拉莫三嗪Lamotrigine1
5、993年加巴喷丁Gabapentin1994年托吡酯Topiramate1996年噻加宾Tiagabine1997年氨己烯酸Vigabatrin1999年左乙拉西坦Levetiracetan1999年奥卡西平Oxcarbazepine1999年唑尼沙胺Zonisamide2000年癫痫的药物介绍12AEDs不良反应不良反应易发生易发生癫痫的药物介绍13癫痫的药物介绍14原因原因:1.1.AEDsAEDs中毒或中毒或AEDsAEDs脑病脑病2.2.AEDsAEDs的矛盾反应的矛盾反应3.3.用药不当用药不当癫痫的药物介绍15AEDAEDS S增加的癫痫发作类型增加的癫痫发作类型lCBZ、PHT、
6、VGB、GBP失神发作lCBZ、VGB、GBP、LTG肌阵挛lCBZ、PHT、VGB 复杂部分性发作lCBZ 强直-失张力发作癫痫的药物介绍16致发作频率增加的致发作频率增加的AEDsAEDs对癫痫对癫痫综合征的影响综合征的影响 药物药物 综合征综合征 结果结果卡马西平卡马西平 良性外侧裂癫痫良性外侧裂癫痫 ESESESES*样样EEGEEG，跌倒发作，跌倒发作 儿童期失神性癫痫儿童期失神性癫痫 失神性发作频率增加失神性发作频率增加 青少年肌阵挛性癫痫青少年肌阵挛性癫痫 肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增加 进行性肌阵挛性癫痫进行性肌阵挛性癫痫 肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增加苯妥英钠苯妥英钠 儿
7、童期失神性癫儿童期失神性癫 无效或失神性发作增加无效或失神性发作增加 其他全身性癫痫发作其他全身性癫痫发作 无效或加重无效或加重 进行性肌阵挛性癫痫发作进行性肌阵挛性癫痫发作 肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增加癫痫的药物介绍17致发作频率增加的致发作频率增加的AEDsAEDs对癫痫对癫痫综合征的影响综合征的影响 药物药物 综合征综合征 结果结果苯巴比妥苯巴比妥（大剂量）（大剂量）儿童期失神性癫痫发作儿童期失神性癫痫发作 失神性发作频率增加失神性发作频率增加乙琥胺乙琥胺 特发性全身性癫痫特发性全身性癫痫 诱发诱发GTCSGTCS氨己烯酸氨己烯酸 儿童期失神性癫痫儿童期失神性癫痫 失神性发作增加失神
8、性发作增加 肌阵挛性癫痫发作肌阵挛性癫痫发作 肌阵挛性发作频率增加肌阵挛性发作频率增加加巴喷丁加巴喷丁 失神（任何类型）失神（任何类型）失神性癫痫发作频率增加失神性癫痫发作频率增加拉莫三嗪拉莫三嗪 严重肌阵挛性癫痫发作严重肌阵挛性癫痫发作 全面加重全面加重安定类安定类 Lennox-GastautLennox-Gastaut 强直性发作增加强直性发作增加癫痫的药物介绍18AEDs易引起癫痫发作频率增加的因素 l（1 1）青少年，尤其是儿童；）青少年，尤其是儿童；l（2 2）有精神衰退者；）有精神衰退者；l（3 3）多药治疗；）多药治疗；l（4 4）用药前癫痫发作频率高；）用药前癫痫发作频率高；
9、l（5 5）EEGEEG有明显癫痫样活动；有明显癫痫样活动；l（6 6）不适当用药。）不适当用药。此外，文献报道，肌阵挛性发作应用此外，文献报道，肌阵挛性发作应用AEDsAEDs后，后，癫痫发作增加的可能性大于其他类型的癫痫发作。癫痫发作增加的可能性大于其他类型的癫痫发作。癫痫的药物介绍19建议:l（1 1）正确诊断）正确诊断l（2 2）卡马西平不能用于失神性癫痫发作、婴儿或青少年肌阵挛性癫）卡马西平不能用于失神性癫痫发作、婴儿或青少年肌阵挛性癫痫。痫。l（3 3）卡马西平用于治疗混合型发作，尤其是）卡马西平用于治疗混合型发作，尤其是GTCSGTCS、失张力发作、肌、失张力发作、肌阵挛及失神性
10、发作及（或）广泛性双侧同步棘慢复合波发放者，必阵挛及失神性发作及（或）广泛性双侧同步棘慢复合波发放者，必须谨慎须谨慎l（4 4）氨己烯酸和苯妥英钠用于治疗失神性发作、肌阵挛性发作及）氨己烯酸和苯妥英钠用于治疗失神性发作、肌阵挛性发作及（或）广泛性同步棘慢复合波发放者亦应谨慎（或）广泛性同步棘慢复合波发放者亦应谨慎l（5 5）在儿童癫痫综合征明确诊断以前，最好用丙戊酸钠单药治疗）在儿童癫痫综合征明确诊断以前，最好用丙戊酸钠单药治疗（无肝中毒危险者）（无肝中毒危险者）l（6 6）密切观察新的）密切观察新的AEDsAEDs的矛盾反应的矛盾反应l（7 7）减量或停用不必要的多药治疗）减量或停用不必要的
11、多药治疗l（8 8）当）当AEDAED治疗中出现未预料到的发作加重或出现新的发作类型时，治疗中出现未预料到的发作加重或出现新的发作类型时，应考虑到矛盾反应的可能。应考虑到矛盾反应的可能。癫痫的药物介绍20 癫痫的药物介绍21 癫痫的药物介绍22癫痫的药物介绍23 癫痫的药物介绍24 癫痫的药物介绍25不良反应不良反应癫痫的药物介绍26lA类 剂量相关lB类 特异性反应lC类 远期反应lD类 致畸性 癫痫的药物介绍27A A类类 可预测的、和剂量相关可预测的、和剂量相关l常见的有头昏、嗜睡、疲乏、共济失调、胃常见的有头昏、嗜睡、疲乏、共济失调、胃肠道症状、复视、精神症状肠道症状、复视、精神症状癫
12、痫的药物介绍28A A类类 l苯巴比妥：苯巴比妥：认知障碍、行为障碍、依赖性、中毒性肝炎认知障碍、行为障碍、依赖性、中毒性肝炎l苯妥英苯妥英：多毛、齿龈增生、面容改变、共济失调、认知障碍、周围神经：多毛、齿龈增生、面容改变、共济失调、认知障碍、周围神经病、超敏反应病、超敏反应l卡马西平：卡马西平：皮疹、共济失调、白细胞下降皮疹、共济失调、白细胞下降l丙戊酸：丙戊酸：肝损害、体重增加、多囊卵巢、脱发、胃肠道反应、内分泌改肝损害、体重增加、多囊卵巢、脱发、胃肠道反应、内分泌改变、震颤、血小板减少、高血氨症、胰腺炎、变、震颤、血小板减少、高血氨症、胰腺炎、l苯二氮卓类：苯二氮卓类：镇静、多涎镇静、多
13、涎l乙琥胺乙琥胺：呃逆、胃肠道不适、视力改变：呃逆、胃肠道不适、视力改变癫痫的药物介绍29A A类类l拉莫三嗪：拉莫三嗪：皮疹、粒细胞减少、中毒性肝炎皮疹、粒细胞减少、中毒性肝炎l加巴喷丁：加巴喷丁：共济失调、多毛、皮疹、粒细胞下降、多动或攻击性行为共济失调、多毛、皮疹、粒细胞下降、多动或攻击性行为（儿童）体重增加（儿童）体重增加l氨己烯酸：氨己烯酸：共济失调、视野缺损、行为和精神障碍、易激惹性、失眠、共济失调、视野缺损、行为和精神障碍、易激惹性、失眠、多动多动l托吡酯：托吡酯：头昏、感觉异常、食欲减退、找词困难、少汗、体重减轻、肾头昏、感觉异常、食欲减退、找词困难、少汗、体重减轻、肾结石结石
14、l奥卡西平：奥卡西平：低钠血症低钠血症l非氨酯：非氨酯：厌食、体重减轻、失眠、发育不全性贫血、肝脏衰竭厌食、体重减轻、失眠、发育不全性贫血、肝脏衰竭l唑尼沙胺：唑尼沙胺：肾结石肾结石癫痫的药物介绍30B B类类l不可预测的、特异性的：和剂量无关，可以重复发生，通常在用药后的前36个月出现，可能危及生命癫痫的药物介绍31B B类类AEDsAEDs特异性不良反应特异性不良反应 反应 CBZVPALTGTPMl粒细胞缺乏 +lStevens-Johnson +l再生障碍性贫血 +l肝坏死 +l皮炎/皮疹 +l自身免疫反应 +l胰腺炎 +癫痫的药物介绍32C类不良反应类不良反应-远期远期抗癫痫药远期不
15、良反应抗癫痫药远期不良反应 反应反应PHTCBZVPATPMl体重增加体重增加 +l体重减轻体重减轻 +？l身高发育减缓身高发育减缓 +l血小板病血小板病 +l多囊卵巢多囊卵巢 +l面容损害面容损害 +l肾结石肾结石 +癫痫的药物介绍33D D类类致畸性致畸性 所有的抗癫痫药都存在致畸的可能性，有些所有的抗癫痫药都存在致畸的可能性，有些药物已肯定，有些目前还不清楚药物已肯定，有些目前还不清楚癫痫的药物介绍34抗癫痫药间的相互作用抗癫痫药间的相互作用 强调联合用药的合理性，选择条件：l（1）不同机制的抗癫痫药物合用才能从不同机制控制发作，提高疗效；l（2）两药合用增加药代动力学优势；l（3）互相
16、抵消不良反应；l（4）在药效学方面有相加作用。癫痫的药物介绍35抗癫痫药间的相互作用抗癫痫药间的相互作用 首用药首用药 第二种药第二种药 相互作用的结果相互作用的结果 临床处理措施临床处理措施l拉莫三嗪拉莫三嗪 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酸钠抑制拉莫三嗪的代谢丙戊酸钠抑制拉莫三嗪的代谢 拉莫三嗪的起始剂量较低，拉莫三嗪的起始剂量较低，延长半衰期，增加血药浓度延长半衰期，增加血药浓度 避免拉莫三嗪导致的皮诊避免拉莫三嗪导致的皮诊l丙戊酸钠丙戊酸钠 苯巴比妥苯巴比妥 丙戊酸钠抑制苯巴比妥的代谢丙戊酸钠抑制苯巴比妥的代谢 减少苯巴比妥剂量，避免减少苯巴比妥剂量，避免 延长半衰期，增加血药浓度延长半衰期，
17、增加血药浓度 镇静及瞌睡等毒性作用镇静及瞌睡等毒性作用 降低两药剂量，减少毒性降低两药剂量，减少毒性 l苯妥英钠苯妥英钠 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酸钠对苯妥英钠的血浆蛋丙戊酸钠对苯妥英钠的血浆蛋 最好监测游离的苯妥英钠浓度最好监测游离的苯妥英钠浓度 白置换及酶抑制作用白置换及酶抑制作用 苯妥英钠苯妥英钠 血浆总浓度降低游离部分不变血浆总浓度降低游离部分不变l卡马西平卡马西平 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酸钠抑制卡马西平环氧化丙戊酸钠抑制卡马西平环氧化 减少丙戊酸钠剂量，减少丙戊酸钠剂量，物的代谢物的代谢 环氧化物增多会出现呕吐和环氧化物增多会出现呕吐和疲乏疲乏 尤其在儿童尤其在儿童癫痫的药物介绍36抗
18、癫痫药间的相互作用抗癫痫药间的相互作用l卡马西平卡马西平 苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥促进卡马西平的代谢苯巴比妥促进卡马西平的代谢增加卡马西平的剂量增加卡马西平的剂量l卡马西平卡马西平 拉莫三嗪拉莫三嗪药效间相互作用可发生神经药效间相互作用可发生神经 如果发生毒性症状必须减少如果发生毒性症状必须减少 毒性症状毒性症状 卡马西平的剂量卡马西平的剂量l苯妥英钠苯妥英钠 托吡酯托吡酯托吡酯降低苯妥英钠的清除率托吡酯降低苯妥英钠的清除率 出现毒性反应减少苯妥英钠出现毒性反应减少苯妥英钠l苯妥英钠苯妥英钠 奥卡西平奥卡西平奥卡西平降低苯妥英钠清除率奥卡西平降低苯妥英钠清除率 出现毒性反应减少苯妥英钠出现毒性
19、反应减少苯妥英钠l乙琥胺乙琥胺 丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠抑制乙琥胺代谢丙戊酸钠抑制乙琥胺代谢 减少两药剂量减少两药剂量 药效相加，儿童难治性失神发药效相加，儿童难治性失神发 作能有效控制作能有效控制l苯巴比妥苯巴比妥 苯妥英钠苯妥英钠双向代谢抑制，血药浓度难以双向代谢抑制，血药浓度难以 监测两药的血药浓度，调节监测两药的血药浓度，调节 预测预测 相应剂量相应剂量癫痫的药物介绍37抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响l抗癫痫药浓度对胎儿的影响抗癫痫药浓度对胎儿的影响：胎儿脐带动脉或静脉血卡马西平、：胎儿脐带动脉或静脉血卡马西平、苯巴比妥或安定浓度和母体的几乎相同，安定在胎儿及新生
20、儿消苯巴比妥或安定浓度和母体的几乎相同，安定在胎儿及新生儿消除很慢除很慢 ，如母亲用大剂量安定则新生儿有中毒的危险。，如母亲用大剂量安定则新生儿有中毒的危险。有报告服苯巴比妥、苯妥英钠及扑米酮母亲有报告服苯巴比妥、苯妥英钠及扑米酮母亲5%5%8%8%新生儿可表现新生儿可表现镇静、肌张力减低或吸吮及喂食困难，还可见到呼吸抑制，一般镇静、肌张力减低或吸吮及喂食困难，还可见到呼吸抑制，一般2 28 8天消失。天消失。癫痫的药物介绍38抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响l新生儿凝血缺陷新生儿凝血缺陷：苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮均可致胎儿：苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮均可致胎儿VitKV
21、itK下降，下降，引起新生儿出血倾向，可注射引起新生儿出血倾向，可注射VitK VitK 预防。预防。l新生儿断药综合征：新生儿断药综合征：母亲服巴比妥类、苯妥英、苯二氮卓类药母亲服巴比妥类、苯妥英、苯二氮卓类药20%-65%20%-65%新生儿于生后一周出兴奋、震颤、呕吐、反射亢进，重者抽搐、昏迷甚新生儿于生后一周出兴奋、震颤、呕吐、反射亢进，重者抽搐、昏迷甚至死亡。至死亡。癫痫的药物介绍39抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响l致畸作用：致畸作用：癫痫母亲所生小孩先天畸形约比无癫痫者高癫痫母亲所生小孩先天畸形约比无癫痫者高2-32-3倍，先天性心脏病及唇、腭裂最多，原因可能
22、是癫痫本身及倍，先天性心脏病及唇、腭裂最多，原因可能是癫痫本身及/或或所致。所致。l所有所有均有可能致畸，妊娠早期影响最大。均有可能致畸，妊娠早期影响最大。癫痫的药物介绍40建议：1 1、女性癫痫病人在受孕前已经使用女性癫痫病人在受孕前已经使用，且癫痫已经控制，且癫痫已经控制，2-52-5年年未发作、脑电图多次记录正常、无神经系统结构性损害之癫痫灶未发作、脑电图多次记录正常、无神经系统结构性损害之癫痫灶者，可考虑停药之后再受孕。者，可考虑停药之后再受孕。2 2、在妊娠期间仍需要使用、在妊娠期间仍需要使用控制发作者，应根据发作类型选用单控制发作者，应根据发作类型选用单一药物低量治疗。一药物低量治
23、疗。3 3、若孕前发作次数极少，可在受孕前试行逐渐停药或在受孕前至、若孕前发作次数极少，可在受孕前试行逐渐停药或在受孕前至孕前（尤其在受孕后前孕前（尤其在受孕后前3 3个月内）使用尽可能低的剂量，并进行个月内）使用尽可能低的剂量，并进行药浓度的监测。药浓度的监测。4 4、应避免多药联合应用，尤其是苯巴比妥（、应避免多药联合应用，尤其是苯巴比妥（PBPB）、丙戊酸钠（）、丙戊酸钠（VPAVPA）与卡马西平（与卡马西平（CBZCBZ）联合应用应避免。）联合应用应避免。癫痫的药物介绍41建议：5 5、有神经管缺陷家族史应避免使用、有神经管缺陷家族史应避免使用VPAVPA和和CBZCBZ；对使用；对使
24、用VPAVPA、GBZGBZ者有可能时者有可能时应作产前诊断，可用超声、羊水穿刺检查应作产前诊断，可用超声、羊水穿刺检查-胎甲球蛋白，给患者提供胎甲球蛋白，给患者提供有无神经管缺陷的信息。有无神经管缺陷的信息。6 6、使用、使用VPAVPA者尽量避免高血清浓度，最好每天给药分者尽量避免高血清浓度，最好每天给药分3-43-4次服用或使用控释次服用或使用控释片。片。7 7、在受孕后头三个月应每天服用叶酸、在受孕后头三个月应每天服用叶酸5mg5mg。8 8、在分娩期间惊厥发作，应立即给予苯二氮卓类等抗痫治疗，并应继续使、在分娩期间惊厥发作，应立即给予苯二氮卓类等抗痫治疗，并应继续使用原用原。9 9、在妊娠最后一个月，孕妇应口服维生素、在妊娠最后一个月，孕妇应口服维生素K10mg/dK10mg/d，以预新生儿颅内出血，以预新生儿颅内出血，新生儿在刚出生后应立即皮下注射维生素新生儿在刚出生后应立即皮下注射维生素K K（1mg/kg1mg/kg体重）。体重）。癫痫的药物介绍42癫痫的药物介绍43
