1、第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物Drugs for the treatment of congestive heart failure第一节第一节 概述概述充血性心力衰竭充血性心力衰竭 congestive heart failure，CHF是一种多原因多表现的是一种多原因多表现的“超负荷心肌病超负荷心肌病”，此时心脏不，此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供血不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征，故足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征，故又称为慢性心功能不全又称为慢性心功能不全（chronic cardia
2、c insufficiency）静脉系统淤血静脉系统淤血一、一、CHF时心肌的功能和结构变化时心肌的功能和结构变化 1 1、功能变化、功能变化 收缩功能障碍收缩功能障碍：心肌收缩力量减少，速度减小，导致：心肌收缩力量减少，速度减小，导致心输出心输出量下降。量下降。舒张功能障碍舒张功能障碍：心室舒张功能不全；心室舒张功能不全；心室的顺应性：心室的顺应性：V V/P ,P ,反应心室壁僵硬度。反应心室壁僵硬度。顺应性顺应性 扩张阻力扩张阻力 充盈充盈 心输出量心输出量 血流动力学参数的变化：血流动力学参数的变化：心输出量心输出量 心率心率 心肌耗氧量（收缩力，心率，心室壁张力）心肌耗氧量（收缩力，
3、心率，心室壁张力）前负荷和后负荷、前负荷和后负荷、2、结构变化结构变化 心肌细胞凋亡和心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量或坏死（心肌细胞数量 ）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态，致形态 和功能改变）和功能改变）二、二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活交感神经系统激活 心排出量心排出量 压力感受器刺激压力感受器刺激 交感神经兴奋交感神经兴奋 早期：心收缩力加强早期：心收缩力加强-代偿作
4、用代偿作用 后期：后期：NE浓度升高浓度升高 血管收缩血管收缩 后负荷后负荷 心肌肥厚心肌肥厚 心率心率 心率失常心率失常 2、肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统（RAAS）激活激活早期早期:CHF时肾血流量时肾血流量 醛固酮分泌醛固酮分泌 水钠潴留水钠潴留 血流量血流量长期：长期：收缩血管收缩血管 后负荷后负荷 ；水钠潴留；水钠潴留 前负荷前负荷 加重加重CHF 促进生长因子产生，细胞外基质合成促进生长因子产生，细胞外基质合成 心肌肥厚心肌肥厚 2）、内皮素增多：）、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构收缩血管，促生长致心室重构 3）、肿瘤坏死因子（、肿瘤坏死因子（TNF
5、-）增多增多（巨噬细胞、（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 4）、心房钠尿肽、）、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张排钠利尿、扩张 血管血管（多为有益（多为有益）3、内源性调节物质的释放、内源性调节物质的释放1 1）、精氨酸加压素增多：精氨酸加压素增多：收缩血管，增加负荷收缩血管，增加负荷1.正性肌力药物正性肌力药物 1）强心苷类）强心苷类 :地高辛，地高辛，2）非苷类正性肌力药物：）非苷类正性肌力药物：磷酸二酯酶抑制剂：米力农磷酸二酯酶抑制剂：米力农,维司力农；维司力农；-受体激动药：多巴酚丁胺受体激动药：多巴酚丁胺2.减
6、负荷药物减负荷药物 1）血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦 2）-受体阻断药受体阻断药:美托洛尔美托洛尔 3）利尿药：利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米氢氯噻嗪、呋塞米 4）其它扩张血管药：钙拮抗剂（）其它扩张血管药：钙拮抗剂（氨氯地平）氨氯地平）；血管扩张药血管扩张药（硝酸酯类）硝酸酯类）3.逆转心肌重构肥厚药逆转心肌重构肥厚药:ACEI:卡托普利等卡托普利等四、治疗四、治疗CHF药物的分类药物的分类（一）（一）强心苷（甙）强心苷（甙）cardiac glycoside【来源】来源】来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄
7、，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有药物。临床常用的有 地高辛地高辛(digoxin,中效类中效类),洋地黄毒洋地黄毒苷苷(digitoxin，慢效类慢效类)及及毛花苷丙毛花苷丙(cedilanide，速效类速效类)。一、正性肌力药物一、正性肌力药物OOOOHOHCH3HCH3HC16H31O531417BACD甾核甾核 内酯环内酯环三分子洋地黄毒糖三分子洋地黄毒糖地高辛的化学结构地高辛的化学结构 苷元苷元(配基配基)体内过程体内过程 吸收率吸收率 起效起效 作用消作用消 半衰期半衰期 消除消除 肝肠循环肝肠
8、循环 (%)时间时间 失时间失时间 方式方式 (%)洋地黄毒苷洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主肝为主 26 地高辛地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%肾排肾排 毛花苷毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100%少少 minmin毒毛花苷毒毛花苷K K 2-5 5-10 6h 19h 100%少少 min min 肾排肾排【药理作用】【药理作用】1、对心脏的作用、对心脏的作用（1）正性肌力作用）正性肌力作用 a)加强心肌收缩力加强心肌收缩力：1)加快心肌收缩速度加快心肌收缩速度,缩短收缩期缩短收缩期:相对延长
9、舒张期相对延长舒张期,回流量回流量;b)增加心输出量增加心输出量:正性肌力作用，消除交感神经张力，无明显正性肌力作用，消除交感神经张力，无明显地收缩血管作用，心输出量增加。地收缩血管作用，心输出量增加。c)降低心脏的耗氧量降低心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率)对对CHF心脏心脏收缩力 耗氧量;心排血量心室容积心室容积室壁张力耗氧量;心率耗氧量 总耗氧量总耗氧量；强心苷作用机制强心苷作用机制抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶 正性肌力作用：正性肌力作用：酶活性部分抑制（约酶活性部分抑制（约20）Na Na-Ca2+交换交换 内内Ca2+（Ca2+内流、释放内流、释放)中毒机制中毒机制：
10、酶活性抑制酶活性抑制 30%中毒中毒 （心律失常）（心律失常）细胞内失细胞内失K+最大复极电位最大复极电位 细胞内细胞内Ca2+堆积堆积 后除极与触发活动后除极与触发活动（治疗量）（治疗量）（过量）（过量）接近阈电位接近阈电位 自律性自律性 0 0相除极速度、幅度相除极速度、幅度 传导抑制传导抑制（2 2）负性频率作用负性频率作用 (减慢心率减慢心率)治疗量：治疗量：对对CHF心脏：心脏：1.1.心肌收缩力心肌收缩力增敏主动脉窦弓压力感受器增敏主动脉窦弓压力感受器反射反射性性兴奋迷走神经兴奋迷走神经 窦房结自律性窦房结自律性 心率心率；增加心肌对迷走神经的敏感性增加心肌对迷走神经的敏感性 可用
11、阿托品对抗心动过缓和传导阻滞。可用阿托品对抗心动过缓和传导阻滞。(3)(3)对心脏电生理特征的影响：对心脏电生理特征的影响：直接作用直接作用(对心肌细胞）；间接作用（通过迷走神经）对心肌细胞）；间接作用（通过迷走神经）电生理电生理1)1)自律性：窦房结自律性：窦房结:加强迷走神经，降低窦房频率加强迷走神经，降低窦房频率 机制：迷走神经加速机制：迷走神经加速K+外流外流膜电位膜电位与阈电位距离与阈电位距离自律性自律性 浦氏纤维：浦氏纤维：抑制浦氏纤维抑制浦氏纤维Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶酶细胞内细胞内K K+最大舒张最大舒张 电位电位自律性自律性 异位节律异位节律2)2)传导性传
12、导性:房室结：房室结：迷走神经兴奋性迷走神经兴奋性传导传导 Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶酶细胞内细胞内K K+最大舒张电位最大舒张电位传导3)3)有效不应期有效不应期:心房：心房：迷走神经加速迷走神经加速K+外流外流 有效不应期有效不应期 浦氏纤维：浦氏纤维：抑制浦氏纤维抑制浦氏纤维Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶酶细胞内细胞内K K+最大最大 舒张电位舒张电位动作电位时程动作电位时程 有效不应期有效不应期对心肌电生理的作用对心肌电生理的作用电生理特性电生理特性 窦房结窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维自律性自律性 降低降低 增高增高传导性传导性 减慢
13、减慢有效不应期有效不应期 缩短缩短 缩短缩短2.2.对肾脏的作用（对肾脏的作用（利尿）利尿）强心苷强心苷 心输出量心输出量 肾血流量肾血流量 Na+-K+-ATP酶酶 （肾小管细胞）（肾小管细胞）Na+重吸收重吸收 利尿利尿 肾血流量肾血流量 抑制抑制RAASRAAS活性活性3.3.对血管的作用对血管的作用 正常人正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人心衰病人强心苷抑制交感神经收缩血管，外阻降强心苷抑制交感神经收缩血管，外阻降低，血流增加。低，血流增加。4、对神经系统的作用：、对神经系统的作用：交感交感-副交感神经系统：副交感神经系统：治疗量
14、治疗量:负性频率作用负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周兴奋迷走神经中枢及外周心率心率；中毒量中毒量：兴奋交感神经中枢及外周兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常各种心律失常 兴奋延脑极后区催吐化学感受区兴奋延脑极后区催吐化学感受区呕吐呕吐;严重中毒严重中毒：兴奋中枢神经兴奋中枢神经行为或精神失常行为或精神失常,谵妄谵妄,惊厥惊厥。【临床应用】【临床应用】一、慢性心功能不全（慢性心功能不全（CHFCHF）：）：1.1.伴有心房纤颤伴有心房纤颤,疗效最好；2.2.心脏前后负荷加重心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全)疗效良好；3.3.心肌病变心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于
15、甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致）疗效较差；4.4.伴有机械性阻塞伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）效差，甚至无效。二、心律失常：二、心律失常：1 1、心房纤颤、心房纤颤：400-650 次/分,强心苷:兴奋迷走神经负性频率作用房室传导房室结中隐匿性传导心室率心排出量改善循环 2 2、心房扑动、心房扑动：320-360次/分,强心苷:不均匀地心房有效不应期(ERP)折返激动使扑动变为颤动隐匿性传导心室率；3 3、室上性阵发性心动过速：、室上性阵发性心动过速：（现已少用)【临床应用】【临床应用】【毒性反应】【毒性反应】（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的（治疗
16、安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%60%）1胃肠道反应胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），-兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾；-注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。2 2中枢神经系统反应中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一停药指征之一。3 3心毒性反应心毒性反应：（最严重的毒性反应）：（最严重的毒性反应）1)异位节律点自律性提高：异位节律点自律性提高：室性早搏：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动过速室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一停药指征之一。发生机
17、制发生机制：.Na+-K+-ATP酶抑制心肌细胞严重失钾 膜静息电位或最大舒张电位变小（负值变小）接近阈电位，易被激动自律性；2)2)房室传导阻滞房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制心肌细胞严重失钾 静息膜电位变小 零相斜率 传导速度 3)3)窦性心动过缓窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。心率心率 60 3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药；3 3注意药物相互作用注意药物相互作用：.奎尼丁奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛合用时减少地高辛用量30-50%。.排钾利尿药排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；.钙拮抗剂钙拮抗剂：维拉帕米抑制
18、地高辛经肾小管分泌 减量50%；.拟肾上腺素药拟肾上腺素药：提高心肌自律性对强心苷敏感性毒性;给药方法给药方法二二.血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药 及血管紧张素及血管紧张素受体拮抗药受体拮抗药 1.1.血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药（ACEI)卡托普利卡托普利（captopril）依那普利（依那普利（enalapril）西拉普利（西拉普利（cilazapril）贝拉普利（贝拉普利（benazapril）雷米普利（雷米普利（ramipril）血管紧张素原血管紧张素原 肾素肾素 Ang 缓激肽缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽失活肽 舒血管舒血管 抗生长增殖
19、抗生长增殖 收缩血管收缩血管 促促NE释放释放 促醛固酮分泌促醛固酮分泌 促细胞增殖促细胞增殖ACE抑制剂抑制剂1 1、治疗、治疗CHF的作用机制的作用机制 ACEACE抑制药抑制药 抑制循环与局部组织抑制循环与局部组织ACE ACE Ang 缓激肽缓激肽扩张血管，降低后负荷扩张血管，降低后负荷扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量尿量减少醛固酮释放，减轻水钠潴留减少醛固酮释放，减轻水钠潴留,降低血容量，减轻降低血容量，减轻前负荷前负荷减少减少NA释放，降低交感神经对
20、血管的张力，保护心释放，降低交感神经对血管的张力，保护心脏脏抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制Ang增加心肌细胞内增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成含量，增加蛋白合成Ang Ang受体受体 激活多条信号转导途径激活多条信号转导途径Ang与与AT1 结合结合 激活激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油三磷酸肌醇、二酰甘油 细胞内细胞内Ca 2+激活激活C-fosxc-myc 促细胞生长促细胞生长激活酪氨酸蛋白激酶通路激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核内转录因子激活核内转录因子 促细胞生长促细胞生长激活
21、丝裂原激活的蛋白激酶（激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白核蛋白 磷酸化磷酸化 促细胞生长促细胞生长2、临床应用广泛用于治疗临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率改善生活质量，降低死亡率 为治疗为治疗CHF的基础药物，与利尿药、的基础药物，与利尿药、地高辛合用地高辛合用一、药理作用一、药理作用 水钠排泄水钠排泄 血容量血容量 前负荷前负荷利尿药利尿药 钠排泄钠排泄 胞内胞内Ca2+外围阻力外围阻力 后负荷后负荷 改善心功能，改善心功能，缓解淤血症状缓解
22、淤血症状二、临床应用二、临床应用 轻度轻度CHF单用噻嗪类单用噻嗪类 中度中度CHF袢利尿药或噻嗪类和袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用留钾利尿药合用 重度重度CHF、慢性慢性CHF的急性发作、的急性发作、急性肺水肿急性肺水肿呋塞米呋塞米四四.受体阻断药受体阻断药美托洛尔美托洛尔（metoprolol）比素洛尔比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔卡维洛尔（carvedilol）CHF 交感神经活性增高交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌心肌耗氧量，损伤心肌 RAAS活性活性 受体下调（受体下调（肌浆网摄入肌浆网摄入Ca 2+，加剧加剧 CHF收缩功能障碍）收缩功能障碍）一、药理作用及机制
23、一、药理作用及机制 1 1、阻断、阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2 2、上调、上调受体受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性心肌舒缩功能的协调性 3 3、抑、抑RAASRAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4 4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5 5、抗心率失常作用，降低、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率猝死的发生率 6 6
24、、卡维洛尔阻断、卡维洛尔阻断受体，降低受体，降低后负荷。后负荷。二、临床应用二、临床应用1.1.扩张型心肌病的扩张型心肌病的CHF 2.2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.3.常规治疗无效者常规治疗无效者应用注意应用注意 1.1.小剂量（大剂量可加重心衰）小剂量（大剂量可加重心衰）2.2.疗效发挥需疗效发挥需23月月 3.3.合用其他抗合用其他抗CHFCHF药（如利尿药、药（如利尿药、ACEI、强心苷等）强心苷等）4.4.严重心动过缓、左室功能减退、房严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用
25、或禁用。慎用或禁用。五五.钙拮抗药钙拮抗药短效制剂：短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致致CHF恶化，恶化，CHF者的病死率，不用者的病死率，不用长效制剂：长效制剂：氨氯地平氨氯地平 大规模研究仍在进行中大规模研究仍在进行中（可能与（可能与 心肌肥厚、心肌肥厚、抗抗TNF-及白介素等作用及白介素等作用有关）有关）六六.非强心苷正性肌力药非强心苷正性肌力药磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药米力农米力农（milrinone）维司力农维司力农（vesnarinone）cAMP 正性肌力，扩血管正性肌力，扩血管 磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDE）（）5AMP 米力农、维司
26、力农米力农、维司力农七七.血管扩张药血管扩张药 硝酸酯类硝酸酯类（释放（释放NO）肼屈嗪硝普钠肼屈嗪硝普钠（NO）哌唑嗪哌唑嗪（阻断（阻断 1 受体）受体）药理作用改善药理作用改善CHF的血流动力学；的血流动力学；扩张静脉扩张静脉 回心血量回心血量 ，降低前负荷，降低前负荷，缓解肺淤血症状缓解肺淤血症状 扩张动脉扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，降低外阻，降低后负荷，改善组织缺血改善组织缺血后负荷后负荷注意事项：注意事项：1 1、降压时反射性兴奋交感神经和激活、降压时反射性兴奋交感神经和激活 RAAS；不单用。不单用。2 2、血压不宜过度降低，不超过、血压不宜过度降低，不超过10-1 15 mmHg。3 3、硝酸酯类耐药现象硝酸酯类耐药现象 4 4、不作为第一线药，辅助性措施。、不作为第一线药，辅助性措施。
