1、一、一、概述概述二、二、药物工艺路线设计药物工艺路线设计 类型反应法 分子对称法 倒推法（追溯求源法）三、三、分子结构的拆开分子结构的拆开一、一、概述概述Q1:Q1:什么是什么是“全合成全合成”和和“半合成半合成”？A:全合成全合成 化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成半合成 由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。和物理处理过程制得。Q2:Q2:什么是什么是“药物工艺路线药物工艺路线”？A:一般情况下，一
2、个化学合成药物往往可有多种一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。通常将合成途径。通常将具有工业生产价值具有工业生产价值的合成途径，的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。称为药物的工艺路线或技术路线。Q3:Q3:衡量一种药物生产技术水平高低的尺度是什么？理想的药物工衡量一种药物生产技术水平高低的尺度是什么？理想的药物工艺路线应该具有哪些条件？艺路线应该具有哪些条件？A:A:药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据，它的药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据，它的技术先技术先进性进性和和经济合理性经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。，是衡量生产技术高低的尺度。A:A:理想的
3、药物工艺路线应该是：理想的药物工艺路线应该是：1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备条件要求不苛刻；）设备条件要求不苛刻；6）“三废三废”少，易于治理少，易于治理 7）操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准；）操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。）收率最佳
4、，成本最低，经济效益最好。Q4:Q4:药物生产工艺路线设计和选择的一般程序是什么？A:A:1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。工作。2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）试验）1.1.药物工艺路线设计的内容和意义药物工艺路线设计的内容和意义 药物工艺路线设计的
5、基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。其意义：1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。二、二、药物工艺路线设计药物工艺路线设计2.2.药物化学结构剖析的方法药物化学结构剖析的方法 1）对药物的化学结构进行整体
6、及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca 2H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药：共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸 化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用
7、降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。合成子（synthon），切断（disconnection)等概念。药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法 分子对称法 追溯求源法 “合成子合成子“（synthen）是组成靶分子和中间骨架的各个单元结构的活性形式。由于在文献中常发生合成子合成子和其等价试剂相混淆的现象，故曾用”分子片断分子片断“（piece）作为单元结构活性形式。目前，也有许多例子采用”合成砌块合成砌块“（building block）一词，可形象地
8、把合成一个复杂分子如同建筑一座大厦那样地表达。1.类型反应法 利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的药物合成设计的思考方法。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。药物合成反应常见类型：卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）CN键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。ClC6H5C6H5ClNHN+邻氯苯基二苯基氯甲烷咪唑ClC6H5C6H5NN合成？此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路
9、线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1：Grignard 反应FriedelCrafts反应线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。ClCH3Cl2,PCl5Cl
10、CCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5CCl4+3C6H66H5)3CCl（C线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体2-5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCraftsClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl52-5例2：抗炎药布洛芬（Ibuprofen）CHC
11、H3CH2CHCH3CH3COOH 以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入-甲基乙酸基团。根据文献报道，按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线共4类25条。应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。2.分子对称法分子对称法 有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同的两个部分经化学反应合成制得。如：雌激素类药物OHC2H5C2H5OHOHCHCHC2H5OHC2H5 己烯雌酚己烷雌酚合成？CH2C2H5
12、O2NCHCHC2H5NH2NH2C2H5CHCHC2H5OHOHC2H52NH2NH2 H2OKOH重 氮化，水 解对 硝 基苯 丙烷已 烷 雌 酚水合肼还原例2：肌肉松弛药肌安松（3，4二苯已烷双对三甲基季铵二碘）CHBrC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O,FeCH3I,CH3OH肌安松3.追溯求源法 追溯求源法 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什
13、么和用什么反应得到，逆向切断、连接、添加、消除、重排和功能基互换等。如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有CN，CS，CO等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。抗霉菌药益康唑ClCH2O CHCH2NClClNCl抗霉菌药益康唑abClCH2O CHCH2NClClNClCH2O CHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2O CHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHb+a+益康唑及其中间体的装配有a、b两条路线考虑，但形成的先后次序不
14、同，对合成有很大影响。结论：先 a，后 b，合理NHNClCH2ClCHCH2ClClClOHClCH2O CHCH2ClClCla+abClCH2O CHCH2NClClN自身分子间的烷基化反应CH2ClClClOClClClCCH2ClO+NO2NO2Fe,HClNH2NH2ClCl重 氮化CHCH2ClClClOH133 追溯求源法也适合于分子具有CC、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。追溯求源法也适合于分子具
15、有CC、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。OH+止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid)HH2NH2CHCOOHClCOOCH3CH2CH2ClCH2CHCOOCH3+DielsAlder 反应一、化学反应类型的选择一、化学反应类型的选择二、合成步骤和总收率二、合成步骤和总收率三、原辅材料供应三、原辅材料供应四、原辅材料更换和合成步骤改变四、原辅材料更换和合成步骤改变 通过文献调研，往往一个药物可以找
16、到多条合成线路，它们各有特点。至于那一条路线更合适当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小试）。一、化学反应类型的选择 如布洛芬的合成路线可有25条之多，每条合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。在芳环上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化学反应可供采用：1）Gattermann反应 ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NHHClH2OArCHO2)Gattermann-Koch 反应ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts 反应ArH
17、COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts 反应ArH+Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO+CH3Cl HCl收率：收率：50%-78%收率：收率：60%5)vilsmeier反应6)三氯乙醛苯酚反应7）Duff 反应OHOHOHCCl3OHCHOCl3CCHO,NaOCH3NaOCH3,DMFCHN(CH3)2O+ArCHOArHOHROHRCHOOHRCHNCH2OHR(CH2)6N4R=OCH3,Alkyl-收率：收率：70%-80%收率：收率：30%-35%收率：收率：15%-20%尖顶型反应：副反应多，反应条件苛刻，稍有出入则会使收率下降，还关系到安全生产技术、”
18、三废“防治、设备条件等。而平顶型反应工艺条件稍有差异也不至于严重影响收率，并可减轻工人劳动强度。最佳反应条件收率最佳反应条件收率 工业生产上愿意优先采用“平顶型反应”，但是这个原则不是一成不变的，“尖顶型反应”在工业生产上可利用工业生产的有利条件通过精密控制予以实现，如氯霉素二、合成步骤和总收率 所选择的药物合成路线最理想的是：药物合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高。对合成路线中反应步骤和反应总收率的计算是衡量各条合成路线效率最直接的方法。目前，有两个主要的装配方式：直线方式 汇聚方式直线型装配方式 ABA-BCA-B-C等等 由于化学反应的各步骤收率很少能达到100，总收率又是各
19、步收率的乘积，对与反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。汇聚型装配方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J汇聚型装配方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J优点：1）分别积累相当数量的等单元，尽可能在最后阶段把它们加合在一起，把收率高的步骤放在最后，经济效益最好。2）如果偶然损失一个批号的中间体，不至于对整个线路造成灾难。ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%9
20、0%DEFG90%90%90%90%总收率47.8总收率53.1三、原辅材料供应 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。四、原辅材料更换和合成步骤改变 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。Onepot reaction：若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序、不经分离、在同一反应罐中进行，习称”一勺烩”。要求：弄清各步的反应过程和工艺条件，进而了解反应过程的控制，副产物产生的杂质及其对后处理的影响，以及各步反应的溶剂、pH、副产物间的相互干扰和影响。一、化学反应类型的选择一、化学反应类型的选择二、合成步骤和总收率二、合成步骤和总收率三、原辅材料供应三、原辅材料供应四、原辅材料更换和合成步骤改变四、原辅材料更换和合成步骤改变
