1、第五章第五章 药用合成高分子材料药用合成高分子材料 了解已收载到各国药典的药用合成高分子了解已收载到各国药典的药用合成高分子材料的生产、性质及其在药剂学中的应用和一材料的生产、性质及其在药剂学中的应用和一些经物理化学加工供药剂领域创新用的合成高些经物理化学加工供药剂领域创新用的合成高分子辅料制成品。分子辅料制成品。(与药用天然高分子材料相比)药用合成高分子材料：有明确的化学结构和分子量 来源稳定 性能优良 品种规格多 生产条件苛刻，复杂 价格较高 需严格控制杂质含量5.1 5.1 丙烯酸类均聚物和共聚物丙烯酸类均聚物和共聚物5.1.1 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 PAACH2 C
2、H C=O OH PAA-NaCH2 CH C=O ONann丙烯是石油裂解生产乙烯时的副产品。丙烯是石油裂解生产乙烯时的副产品。单体合成：丙烯酸在工业上有三种生产方法单体合成：丙烯酸在工业上有三种生产方法1从乙炔、一氧化碳与水，以从乙炔、一氧化碳与水，以Ni(CO)4作催化剂。作催化剂。2从乙烯氧化成环氧乙烷，再与从乙烯氧化成环氧乙烷，再与HCN(5060，pH7)转化为腈乙醇。然后向含有腈乙醇和转化为腈乙醇。然后向含有腈乙醇和75%硫酸混合物的柱内吹入蒸汽，蒸出含水的硫酸混合物的柱内吹入蒸汽，蒸出含水的丙烯酸，浓缩得到约为丙烯酸，浓缩得到约为5%的水溶液。的水溶液。3乙烯酮乙烯酮(CH2=
3、CO)加上甲醛生成加上甲醛生成-丙内酯。丙内酯。-丙内酯自行聚合，不需要催化剂，或加入丙内酯自行聚合，不需要催化剂，或加入SnCl4、H2SO4到聚酯中，后者在到聚酯中，后者在150分解而分解而产生丙烯酸。产生丙烯酸。丙烯酸可溶于水，用K2S2O8进行自由基聚合。聚丙烯酸也是水溶性的，它的溶液粘度很高，可用作粘稠剂。通过控制反应温度、单体加入速度(或浓度)、加入链转移剂等可控制生成聚丙烯酸的分子量。聚丙烯酸钠常用NaOH中和聚丙烯酸水溶液制取。性质：1.溶解性：可溶于水，形成高分子阴离子，能与碱土金属生成沉淀。2.粘度和流变性：与浓度、pH值成正比，与盐浓度、温度成反比，具有假塑性流体性质，有
4、较强的触变性。3化学反应性：可以被碱中和、可以形成交联不溶性(乙二醇、甘油)、150以上可脱水成酐。应用：外用药剂及化妆品中(膏剂)作基质、增稠剂、分散剂、增粘剂。无毒、无刺激性。应控制：单体残余1%、低聚物量5%、无游离碱。5.1.2 5.1.2 交联聚丙烯酸钠交联聚丙烯酸钠 (cross-linked sodium polyacrylate)(cross-linked sodium polyacrylate)mCH2CHCOONa+CH2=CH-R-CH=CH2 氧化-还原引发体系 CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH R COONa R COONa CH2-CH-CH2
5、-CH-CH2-CH-CH2-CH COONa COONa 以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧-还引发体系和交联剂存在下，经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。性质：高吸水性树脂材料。在水中不溶，能迅速吸收自重数百倍的水分而溶胀。并具有很高的凝胶强度和弹性，在一定压力下水分不会被挤出。影响其吸水能力的主要因素有：树脂网络结构的孔径、交联度、交联链长、树脂的粒度、盐浓度等应用：具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。Microspheres Offer Promise For Oral Drug Delivery ROSSLYN,Va.,September 19,2000-Biomedical enginee
6、rs at Purdue University have created a new class of materials that may be suitable for oral delivery of insulin and other medicines that currently must be injected.Some medicines,such as insulin,cannot be administered orally because they are broken down in the acidic environment of the stomach.To ge
7、t around this obstacle,the engineers created a new class of microspheres about a millionth of a meter in diameter,or roughly one-hundredth the width of a human hair.They found that the microspheres could contain and protect medicines from acid in the stomach until they reach the intestines,where the
8、 medicine can be released and absorbed into the bloodstream.The key ingredient is polyacrylic acid,a compound best known as the super absorbent filling in diapers and similar products.The engineers combined the polyacrylic acid with a plastic polymer to produce microspheres with a mesh-like structur
9、e.This structure allows the microspheres to hold and protect their contents.Although other researchers have fabricated microspheres based on similar materials,the group led by Nicholas A.Peppas,Sc.D.,is the first to produce them in water,so they are nontoxic and may be useful in pharmaceutical and b
10、iomedical applications.Conventionally,polyacrylic acid is produced with organic solvents that leave harmful residues,which can be difficult and expensive to remove.So the best thing to do is to use water for the production of materials intended to deliver medicines;and we have been able to do just t
11、hat,says Petr Bures,a doctoral student on the research team.What we have is all the advantages of a new class of materials that absorb biological fluids rather fast,says Peppas,Purdues Showalter Distinguished Professor of Chemical and Biomedical Engineering.These microspheres may be used to absorb a
12、 lot of water,as is the case of a superabsorbent material,or to release drugs,if such drugs are incorporated into the system.The microspheres act like tiny sponges that expand and contract in response to changes in acidity.While in an acidic environment,such as that of the stomach,the mesh is tightl
13、y woven,and the microspheres contents are protected.When the microspheres reach the small intestine-a chemically nonacidic environment-the polyacrylic acid behaves much like it does in super-absorbent products,forcing the mesh of the microspheres to swell like the expanding bars of a cage and open u
14、p to absorb large volumes of liquid.At the same time,whatever is trapped inside the microspheres is allowed to escape.5.1.3 5.1.3 卡波沫卡波沫 900系列 CH2-CHCOOH x C3H5-C12H21O12 y 一般羧基团含量约为5668%，交联剂(烯丙基蔗糖)含量仅0.752%，产品交联度不高。1300系列：聚合物骨干用烷基甲基丙烯酸盐长链进行疏水性改进。聚卡波菲钙盐：与丁二烯乙二醇相交联的丙烯酸聚合物。卡波沫钠盐：部分中和的900系列聚合物制成。性质：性状P
15、140 溶解、溶胀及其凝胶特性 P141 乳化及其稳定作用：具有乳化和稳定的双重作用 稳定性 pH511应用：粘合剂与包衣材料；局部外用制剂基质；乳化剂、增稠剂和助悬剂；缓释控释制剂材料。黏膜黏附材料5.1.4 5.1.4 丙烯酸树脂丙烯酸树脂甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物的统称。甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸按不同比例共聚而成。CH3 R1 CH2 C CH2 C C=O C=O OH OR2 甲基丙烯酸共聚物(P144表5-1)H CH3 CH3 CH2 C CH2 C CH2 C C=O C=O C=O OR1 OCH3 OR2 甲基丙烯酸酯共聚物(P145表5-2)n1n1n
16、2n2n3制备：根据成品的要求可选用乳液聚合、溶液聚合、本体聚合。性质：1.玻璃化转变温度Tg 肠溶型 160以上 渗透型 55左右 胃崩型 -8 含丙烯酸酯比例较大。均有良好的成膜性，Tg较高树脂表现出显著刚性，脆性较大。当用于制作薄膜衣时：胃崩型不加或少加增塑剂 渗透型 加10%以下增塑剂 肠溶型 40%2.最低成膜温度最低成膜温度MFT 薄膜包衣材料树脂的MFT 1525较好，一般通过加入一定量的增塑剂来降低MFT。MFT降低程度与亲水性增塑剂的用量成正比。3.机械性质机械性质 拉伸强度及柔性均不好。形成薄膜衣主要依赖分子中酯基与药片表面分子带电负性原子形成氢键等原因。P1484.溶解性
17、溶解性 丙烯酸树脂易溶于极性有机溶剂，水中溶解性与结构和pH值有关，见P1495.渗透性渗透性 与季铵盐基团含量成正比。也可添加适量亲水性物质(糖粉、淀粉)使形成孔隙，利于水分渗入。应用：单体残留总量10%10%粘度迅速增加粘度迅速增加 粘度粘度 分子量分子量 K K值与分子量的对应关系值与分子量的对应关系 P155P155 溶剂溶剂 不同溶剂有很大差异不同溶剂有很大差异 pHpH值和温度影响较小。值和温度影响较小。4 4、化学反应性：、化学反应性：150150以下性质稳定，呈化学惰性，能与大多数无机盐以下性质稳定，呈化学惰性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。能与
18、一以及许多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。能与一些药物形成可溶性复合物，以延长药物作用时间。些药物形成可溶性复合物，以延长药物作用时间。5 5、生物特性及安全性：不参与人体的生理代谢，又具有优良、生物特性及安全性：不参与人体的生理代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、黏膜、眼等不会形成任何刺激。在的生物相容性，对皮肤、黏膜、眼等不会形成任何刺激。在战争期间被用作血浆的代用品拯救了许多人的生命。战争期间被用作血浆的代用品拯救了许多人的生命。应用：应用：残留单体控制在0.2%以下。1、用作固体制剂的粘合剂2、用作包衣材料或与其它成膜材料合用，具有许多优点 P1563、用作固体分散体载体，提高
19、难溶性药物的溶出度和生物利用度，提高某些药用的稳定性4、用于缓释控释制剂，常用作骨架的致孔剂和粘合剂，调节药物释放速率。5、其它：液体药剂中，10%以上时具有助悬、增稠和胶体保护作用。P157。聚乙烯吡咯烷酮（PVP），具有优良的溶解性、成膜性、络合性、表面活性和化学稳定性，主要用于医药、食品、日化、涂料、高分子聚合、造纸、纺织印染、感光材料、农业等领域。按照其平均分子量大小分为若干个等级，一般以K值表示，通常K值越大，分子量越大，其粘接性也越强。国外产品一般可分为工业级，有K值为15、17、30、60、80、90、120等多种规格产品，还有K60、K90的水溶液产品；药用级，有K值为25、3
20、0、90等规格。目前世界PVP总年产能力约为3万吨，年产量约为2.7万吨。我国PVP生产与应用起步较晚，在产品开发和应用研究方面与国外存在较大差距。国内早期生产PVP的厂家是东北制药总厂，但生产能力极小。河南玉源公司与浙江化工研究院于1987年承担国家“七五”重点科技攻关项目，将浙江化工研究院的合成PVP技术进行工业化，于当年建设了博爱县开源精细化工厂，年产能力约200吨，成为我国真正意义上的首套PVP工业化装置。1999年上海胜浦新材料有限公司采用浙江化工研究院技术，建设了1套年产1300吨PVP生产装置，可以生产K值为15、30、60、90等规格产品。1999年北京清华永昌化工有限公司利用
21、自身生产NVP的优势，也开发出K值为15、30、60、90等规格的工业级PVP产品，年产能力约为100吨。在医药领域，PVP是目前国际上认为最重要的药用新辅料之一。采用PVP为辅料的药物已有上百种，可作为增粘剂、成膜剂、助溶剂、分散剂、稳定剂、降解剂、润滑剂、着色剂和X光造影剂等，用于片剂、颗粒剂、水剂等多种剂型药物的生产中，具有解毒、止血、防止腹膜粘连等作用。尤其是与碘作用制成的聚乙烯酮碘药剂，是目前广泛使用的消毒剂。PVP能与摄入体内的毒素络合成无毒物经肾脏排出体外。最近国外开发出利用其与天然或合成纤维素结合技术，制备血液透析膜，用于人工肾方面的应用。采用特殊工艺在普通医用导管表面结合上一
22、层医用高分子材料-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，使导管遇水后具有极为润滑的表面，摩擦系数仅为普通导管的百分之一左右，而且润滑性持久；生物实验表明这种经PVP表面润滑处理的导管具有良好的生物相容性，临床应用也取得满意效果。在食品和饮料领域，PVP可以与特定的多酚和多元酸形成配合物，加入啤酒、果酒、果汁、醋、茶等中，可以作为澄清剂和稳定剂，以稳定色泽，改进风味，保证长期贮存不变质。它还可以改善饮料的抗冻性，特别适合浓缩与速溶饮料的制备。另外，PVP还用作各类糖果的包衣材料和加工助剂。在日化领域，利用PVP无毒，具有洗净和乳化作用，在护发用品中，用于头发喷雾定型剂、保湿湿润剂、液体香波泡沫稳定剂、头发柔
23、软剂、头发染料洗净效果增进剂等。此外，利用它与香料能形成配位化合物，使香味温和持久的作用，将其广泛应用于剃须软膏、牙膏、各种化妆品等的制造中。在纺织印染领域，PVP在织物染整过程中可以改善纤维的着色性和亲水性，使染出的纤维织物光泽鲜艳持久。此外，还可以作为防尘污沾染剂、剥色剂和染料快速还原剂等。在涂料和颜料领域，用PVP包覆的油漆、涂料，成膜透明而不影响本色，可有效改善涂料和颜料的光泽和分散性，提高热稳定性能，还能改善油墨和墨水的水分散性等。除上述用途外，PVP还用在洗涤剂领域，可以用于配制透明液体或重垢洗涤剂；作为三次采油的胶凝剂，提高油田采油率；作为感光材料助剂，有助于降低乳胶粘度和增强显
24、影图象的覆盖能力；在高分子聚合过程中，可用作增稠剂、分散稳定剂和粒径调节剂等；在造纸行业中作分散剂。另外，它在分离膜、光导纤维、激光视盘、减阻涂料等领域也得到广泛应用。世界PVP主要消费区域是美国、西欧和日本等工业发达国家与地区。国外PVP消费领域主要在化妆品和医药行业。由于其性能优异，近年来国外需求增长非常迅速，预计20022005年全球年均消费需求增长率将达810。目前国内PVP年消费量约为2000吨，消费比例为日化工业占75，医药占10，食品占10，其他5。我国在20世纪90年代初就开发出含PVP的发胶产品、洗发产品和各种美容产品等。近年来化妆品行业发展迅速，竞争激烈，国内企业为了生存与
25、发展的需要，必然会紧跟国际潮流，因此在日化领域的需求将是我国PVP消费增长最快的领域之一。在食品工业中，我国一些规模较大的啤酒生产厂家已经开始采用高分子量的PVP或交联PVP作为澄清剂使用，用量约为820克100升啤酒。我国是啤酒生产大国，若每个生产企业均用PVP作为澄清剂，市场潜力巨大。随着我国经济稳定快速发展和科技水平提高，以及新的应用领域不断拓展，PVP在国内需求量将持续增长。预计2005年我国PVP需求量将达到40005000吨。5.2.3 5.2.3 交联聚维酮（交联聚乙烯吡咯烷酮）交联聚维酮（交联聚乙烯吡咯烷酮）是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物。是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物。高
26、度物理交联高度物理交联-大分子链极度卷曲，相互间形成极强大分子链极度卷曲，相互间形成极强氢键结合，真正化学交联仅氢键结合，真正化学交联仅0.11.5%。因分子量高因分子量高(1106)不溶水、有机溶剂以及强碱、强不溶水、有机溶剂以及强碱、强酸，遇水可溶胀是其最大特点。酸，遇水可溶胀是其最大特点。P158 吸水量大吸水量大 150%200%吸水速度快吸水速度快 1min 98.5%应用：应用：主要用作片剂的崩解剂，并具有良好的再加工性，即回主要用作片剂的崩解剂，并具有良好的再加工性，即回收加工时，不需再加入多量的崩解剂。收加工时，不需再加入多量的崩解剂。还可用作片剂干性黏合剂和填充剂、赋形剂，用
27、作酿还可用作片剂干性黏合剂和填充剂、赋形剂，用作酿酒和酿醋生产的助滤剂。酒和酿醋生产的助滤剂。5.2.4 5.2.4 乙烯乙烯/醋酸乙烯（酯）共聚物醋酸乙烯（酯）共聚物(EVA)(EVA)CH2-CH2 x CH2-CH y OCOCH3 根据共聚物中醋酸乙烯酯根据共聚物中醋酸乙烯酯(VA)的含量高低，可的含量高低，可将聚合物分为低、中、高三类，生产方法见将聚合物分为低、中、高三类，生产方法见P159 表表5-6性质性质P159：共聚物分子量及醋酸乙烯比例对性能影响较大共聚物分子量及醋酸乙烯比例对性能影响较大应用应用P161 缓释、控释药用高分子材料的研究和应用方晓玲（复旦大学药学院药剂学教研
28、室）在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。与以往的常规剂型如片
29、剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是：能够减少给药次数，改善患者的顺应性；减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；增加药物治疗的稳定性；避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂。是目前发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应。缓控释制
30、剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类：贮库型（膜控制型）控释制剂 该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型,根据需要,可以制备成多层型,圆筒型,球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片剂、以乙烯醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。微孔膜控释系统：在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、
31、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。致密膜控释系统：这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型、醋酸纤维素等。肠溶性膜控释系统：这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类
32、膜材常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。骨架型（基质型）控释制剂 该类制剂制备简单,不需控释膜,将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中,药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC、Carbopol为骨架材料的各种缓释片剂、以HPC/Carbopol为
33、粘附材料的黏膜粘附制剂等。不溶性骨架缓控释系统：采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。亲水凝胶骨架缓控释系统：采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而
34、释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用34次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMC K4M）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小
35、时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用12次。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。一些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。溶蚀性骨架缓控释系统：这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。微囊和微粒型控释制剂 可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制
36、剂,大小在1mm以下,更普遍的仅0.1m或数十微米.可选用水溶或水不溶性高分子材料,随着高分子材料研究的进展,生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羟基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纤维素等。新型缓控释制剂 近年来新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时，定向，定位，速效、高效，长效的精密化给药的新途径。出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。口服脉冲释放释药系统：一般说来，缓释制剂以一级速度释
37、放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于心绞痛的治疗。随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在
38、就寝时服用而在早晨起效。原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。按照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲
39、给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种“定时爆破”系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后34小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一高峰，法莫替丁脉冲控
40、释胶囊设计为服药后1014小时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。结肠定位给药系统：结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，淀粉）设计的结肠定位给药系统等。5.3 5.3
41、环氧乙烷类均聚物和共聚物环氧乙烷类均聚物和共聚物 5.3.1 聚乙二醇聚乙二醇(PEG)聚氧乙烯聚氧乙烯PEO 离子型聚合离子型聚合 聚环氧乙烷聚环氧乙烷性质：性质：1、溶解性、溶解性 与分子量大小密切相关与分子量大小密切相关 200600，1000，2104 与温度相关成正比与温度相关成正比 P162 表表5-7 聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为浊点或沉淀温度。聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为浊点或沉淀温度。与分子量、浓度、电解质有关。与分子量、浓度、电解质有关。2、吸湿性、吸湿性 见见P162表表5-7 与分子量有关。与分子量有关。3、表面活性与粘度、表面活性与粘度 表面活性较
42、小，需端基改性为疏水基团表面活性较小，需端基改性为疏水基团后才能明显提高，粘度较小。后才能明显提高，粘度较小。4、化学反应性：两端羟基：同脂肪族羟基反应、化学反应性：两端羟基：同脂肪族羟基反应 醚氧原子：不溶性络合物醚氧原子：不溶性络合物应用：应用：P164共共5个方面个方面聚聚乙乙二二醇醇系系列列 辽宁奥克化学集团有限公司辽宁奥克化学集团有限公司5.3.2 5.3.2 聚氧乙烯蓖麻油衍生物聚氧乙烯蓖麻油衍生物低分子量聚乙二醇低分子量聚乙二醇+蓖麻醇酸蓖麻醇酸+甘油甘油非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂 (包括多种成分包括多种成分)P164 易溶于水和有机溶剂。易溶于水和有机溶剂。应用：增溶
43、剂、乳化剂和润湿剂应用：增溶剂、乳化剂和润湿剂5.3.3 泊洛沙姆泊洛沙姆 聚氧乙烯/聚氧丙烯 共聚物 商品名为普流罗尼 分子量与下列因素有关：原料用量及配比 催化剂种类和浓度 原料水分含量 温度命名规则：Poloxamer XYZ XY100 为聚氧丙烯链段的分子量 Z0.1 聚氧乙烯分子量在总量中所占比例。表5-9，P167性质：1、溶解性：聚氧乙烯-相对亲水性 聚氧丙烯-相对亲油性 推离子表面活性剂 2、昙点：变化范围较大3、表面活性：P1684、凝胶作用：多数在较高浓度时形成水凝胶，分子间氢键。应用：静脉乳剂中乳化剂 软膏基质材料 增溶剂 增粘剂、分散剂、助悬剂 用于白蛋白等的分离与精
44、制 药物控释、缓释制剂泊洛沙姆尽显五大辅料功效泊洛沙姆尽显五大辅料功效 作为新一代的药用辅料，泊洛沙姆在国外药物制剂中已得到广泛使用，目前国内市场对泊洛沙姆的需求也在逐年增加。但由于价格昂贵，国内仅有少量进口应用于科研、试验当中。泊洛沙姆美国国家处方一览表（NF）名为Poloxamer是一种由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚而成的新型无毒辅料，其对皮肤黏膜无刺激性和过敏性，能增强难溶性药物的溶解度，可供肌肉、皮下、静脉注射应用。此外，泊洛沙姆还具有热敏溶胶-凝胶转变特性，在较低温度时为液体，在接近人体温度时呈软凝胶状，在肌肉或皮下可形成药物储库，使药物缓慢释放吸收。同时，泊洛沙姆对油脂有很强的乳化作用，
45、可将一些油溶液乳化形成O/W型乳剂或复乳剂供静脉注射，具有一定的靶向作用。通过近年对泊洛沙姆在药物制剂中的研究发现，这种新型药用辅料具有以下五个方面的功效：提高直肠给药吸收率 以Poloxamer和生物黏附聚合物为基质的凝胶直肠给药系统，易于肛门给药，而且对直肠组织有黏膜黏附性，也不会在用药后渗漏。通过双氯芬酸钠poloxamer凝胶剂与双氯芬酸钠固体栓剂比较发现，前者能明显提高双氯芬酸钠的初始血浆浓度，缩短其达峰时间（Tmax），提高吸收速度。由于双氯芬酸钠能提高胶凝温度、削弱凝胶强度与生物黏附力，并可与生物黏附聚合物产生沉淀，但氯化钠的作用正好相反，含有1氯化钠的poloxamer凝胶剂的
46、药物不会沉淀，易于插入直肠而不会渗漏，可在实验鼠的直肠保留6小时以上。因此，加有氯化钠的双氯芬酸钠poloxamer凝胶直肠给药系统是一种物理稳定性高、使用方便、药效高的给药系统。增进肿瘤化学药物疗效增进肿瘤化学药物疗效 研究发现，PoloxamerP85型在细胞表达多重抗药相关蛋白1（MRP1）和多重抗药相关蛋白2（MRP2）中具有明显的化学敏化作用，并同时在细胞聚集和长春碱、阿霉素的细胞毒作用方面均起作用。其机制包括三个方面：作用于ATP；降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平；降低胞内MRPATP酶和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的活性。P85可增加长春碱和阿霉素在过度表达MRP细胞的聚集，因
47、而明显提高它们的细胞毒作用；P85还可使药物对过度表达MRP1和MRP2的细胞敏化，从而使其在具有抵抗机制的肿瘤化学治疗方面有用武之地。Poloxamer阻滞共聚物是另一种有多重作用的高效给药系统，药物包裹在以Poloxamer为基质的微囊中，其溶解性及代谢稳定性均能得到提高，并可延长药物的循环时间；xamer阻滞共聚物的单聚体与具有多重耐药的癌细胞相互作用可使这些癌细胞对多种抗癌药物敏感，而且Poloxamer共聚物的单分子链、单聚体在BBB和小肠均能抑制药物的外流转运，因此提高了选择性作用于脑部的药物转运率和口服药物的生物利用度。在黑色素瘤实验鼠B16F1的病理模型实验中，以肿瘤生长率、动
48、物存活率等为指标，将紫杉醇的poloxamer凝胶剂（paclitaxel-poloxamer407）与碱金属对照组做了比较，结果发现：肿瘤生长率降低了67，肿瘤体积的倍增时间延长了72，在给药15天后，paclitaxel-poloxamer407给药组的动物存活率超过91，而对照组只有58。由此可见，紫杉醇的poloxamer407型凝胶剂可明显提高紫杉醇以局部给药方式治疗实体瘤的疗效。调节缓控释制剂释药速率 在对由聚氧化乙烯（PEO）或聚环氧乙烷（PPO）组成的泊洛沙姆共聚物的研究中该共聚物是以聚D，L-丙交脂（PDLA）或1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）为溶剂而制得的控释药库混合物，技
49、术人员发现Poloxamer在浓度和分子量方面的变化对药库内在形态并无大的影响，但其浓度的提高可使蛋白类药物的突释效应大大减少，虽然释放类型仍为典型的突释，但如果Poloxamer的浓度大到超过某个临界点时，则蛋白类药物的释放类型则由突释型转变为持续释药型（缓释型）。一氧化氮（NO）通过化学或光化学机制对靶细胞或器官的局部释放，在生物医学领域有着广阔的应用前景，特别是当NO供体结合于非毒性黏性基质中时。多项实验证明：NO供体如S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）和S-亚硝基-N-乙酰半光氨酸（SNAC）可以和PoloxamerF127水凝胶结合，此时NO以热学或光化学的方式释放；对S-NO的键裂光谱
50、监测也显示：与水溶液相比，凝胶化基质（F127）可减少NO的热和光化学释放的初始释放率245毫米（-1）分钟（-1），这种稳定作用可由“笼状再结合机制”解释，从而为贮存、处理S-亚硝基硫醇提供了有利条件。因此可得出结论：F127水凝胶可用于S-亚硝基硫醇的NO对靶标部位的热和光化学释放，应用前景广阔。促进透皮剂的皮肤渗透 水凝胶被认为是一种最适合离子电渗疗法的基质形式，由于胰岛素为大分子肽类物质（分子量在37KDa），在以poloxamer407为基质时可形成胰岛素凝胶，该凝胶具备一定的物理、化学稳定性。体外研究已显示，化学促渗透剂如亚油酸和薄荷酮与离子电渗疗法联合应用时，对胰岛素的皮肤渗透性
