1、肺癌精准治疗新进展 1“Treatments targeted to the needson the basis of genetic,biomarker”Li T,et al.J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49.ALK HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 NRAS ROS1 RET KRAS EGFR Unknown FGFR1 Amp EGFRvlll PI3KCA EGFR DDR2 UnknownSquamous cell carcinoma*Adenocarcinoma*Others 11%data Squamous 3
2、4%34%NSCLCas one diseaseHistology-based subtypingMolecular-based subtyping2EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代分水岭20012004200520172008非选择人群以OS为终点临床试验：巨大人群，靶向治疗获益不明显IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首个优势人群靶向治疗研究11以突变选择人群以PFS为终点,临床试验：相对较小的人群，靶向治疗获益明显NEJ00212WJOG340513OPT
3、IMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-Lung317Lux-Lung618CONVINCE19未来1.Fukuoka M,et al.J Clin Oncol.2003 Jun 15;21(12):2237-46.2.Kris MG,et al.JAMA.2003 Oct 22;290(16):2149-58.3.Thatcher N,et al.Lancet.2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.4.Shepherd FA,et al.N Engl J Med.2005 Jul 14;353(2):123-32.5.Kim ES,et al.L
4、ancet.2008 Nov 22;372(9652):1809-18.6.Giaccone G,et al.J Clin Oncol.2004 Mar 1;22(5):777-84.7.Herbst RS,et al.J Clin Oncol.2004 Mar 1;22(5):785-94.8.Gatzemeier U,et al.J Clin Oncol.2007 Apr 20;25(12):1545-52.9.Herbst RS,et al.J Clin Oncol.2005 Sep 1;23(25):5892-9.10.Cappuzzo F,et al.Lancet Oncol.201
5、0 Jun;11(6):521-9.11.Mok TS,et al.N Engl J Med.2009 Sep 3;361(10):947-57.12.Maemondo M,et al.N Engl J Med.2010 Jun 24;362(25):2380-8.13.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol.2010 Feb;11(2):121-8.14.Zhou C,et al.Lancet Oncol.2011 Aug;12(8):735-42.15.Rosell R,et al.Lancet Oncol.2012 Mar;13(3):239-46.16.Wu YL
6、,et al.Ann Oncol.2015 Sep;26(9):1883-9.17.Sequist LV,et al.J Clin Oncol.2013 Sep 20;31(27):3327-34.18.Wu YL,et al.Lancet Oncol.2014 Feb;15(2):213-22.19.Shi YK,et al.Ann Oncol 2017;mdx359,https:/doi.org/10.1093/annonc/mdx359.从临床选择走向精准治疗3人群时机如何精准？早期NSCLC耐药CNS转移一线治疗4早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望201
7、7 肺癌精准治疗新进展：人群精准人群精准5早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准人群精准6EGFR-TKIs用于NSCLC辅助治疗在已有的TKIs辅助治疗的数据中，TKIs初步显示出了优越性，但也有部分阴性结果Milovancev A,et al.Onco Targets Ther.2015 Oct 13;8:2915-21.研究患者数分期目标人群既往治疗辅助方案DFSSWOG S0023243(计划840)IIIA-IIIB未选择同步放化疗吉非替尼 vs 安慰剂吉非替尼组生存劣效NCIC BR.19503(计划1160)IB-
8、IIIA未选择切除辅助化疗吉非替尼 vs 安慰剂吉非替尼组生存劣效(HR=1.84;P=0.40)MSKCC167I-IIIEGFR 外显子 19 或 21突变切除辅助化疗厄洛替尼/吉非替尼 vs 无TKIsTKI优效2年DFS 89%vs.72%RADIANT161 EGFR+IB-IIIAEGFR+IHC 或 FISH切除辅助化疗厄洛替尼 vs 安慰剂TKI优效，但分层检验无显著性SELECT100IA-IIIAEGFR 外显子 19 或 21突变切除辅助化疗放疗厄洛替尼 TKI优效2年DFS 89%中国II期研究60IIIA-N2EGFR 外显子 19 或 21突变切除培美曲塞/卡铂+吉
9、非替尼TKI优效中位DFS 39.8 vs.27.0个月来自PKU肿瘤医院的中国研究257I-IIIAEGFR 外显子 19 或 21突变切除辅助化疗厄洛替尼或吉非替尼或埃克替尼TKI优效(P=0.033)完全切除的II-IIIA(N1-N2)期NSCLCEGFR活化突变(外显子19缺失或外显子21 L858R)ECOG PS 0-118岁年龄75岁n=220R吉非替尼 250mg/d治疗24个月或直到疾病进展或出现不可接受的毒性长春瑞滨(25mg/m2第1&8天)+顺铂(75mg/m2 第1天)每3周，持续达4个周期1:1DFS主要终点：DFS次要终点：3年DFS率、5年DFS率、OS、5年
10、OS率、安全性、HRQoL(FACT-L,LCSS,TOI)、探索性生物标志物分析分层因素：EGFR突变N分期疗效评估：每12周ECOG PS:东部肿瘤协作组体力状态评分；DFS:无病生存；FACT-L:癌症治疗功能性评估-肺癌；HRQoL:健康相关生活质量；LCSS:肺癌症状量表；OS:总生存；R:随机分组；TOI:试验终点指数Wu YL,et al.2017 ASCO Abstract 8500.ADJUVANT：研究设计吉非替尼(G)vs.长春瑞滨/顺铂(VP)用于伴EGFR活化突变的II-IIIA(N1-N2)期NSCLC的辅助治疗(ADJUVANT)：一项随机III期试验结果及结论1
11、0080604020001224364860DFS(%)10.7m3年DFS率34%vs 27%吉非替尼长春瑞滨+顺铂患者数111111事件6559中位,月(95%Cl)28.7(24.9,32.5)18.0(13.6,22.3)复发HR=0.6095%Cl 0.42,0.87;p=0.005时间(月)Wu YL,et al.2017 ASCO Abstract 8500.吉非替尼(n=106)长春瑞滨+顺铂(n=87)AE,n(%)所有级别3级所有级别3级总体AE61(57.5)13(12.3)70(80.5)42(48.3)中性粒细胞减少3(2.8)0(0.0)46(52.9)30(34.
12、5)贫血 2(1.9)1(0.9)44(50.6)5(5.7)白细胞减少4(3.8)0(0.0)41(47.1)14(16.1)骨髓抑制0(0.0)0(0.0)12(13.8)3(3.4)恶心3(2.8)0(0.0)38(43.7)6(6.9)呕吐5(4.7)0(0.0)36(41.4)8(9.2)厌食症 2(1.9)0(0.0)20(23.0)0(0.0)皮疹43(40.6)1(0.9)0(0.0)0(0.0)ALT升高29(27.4)2(1.9)3(3.4)0(0.0)AST升高12(11.3)2(1.9)1(1.1)0(0.0)腹泻28(26.4)1(0.9)4(4.6)0(0.0)咳嗽
13、11(10.4)0(0.0)15(17.2)0(0.0)疲劳4(3.8)0(0.0)10(11.5)0(0.0)发热1(0.9)0(0.0)9(10.3)1(1.1)ADJUVANT 达到主要终点：吉非替尼疗效优于VP，具有统计学意义；吉非替尼不良事件与既往报道一致；未出现间质性肺病；吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的；吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1/N2 EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案。EGFR-TKI能否用于NSCLC患者辅助治疗？靶向组 优于 化疗组 靶向组 差于 化疗组 靶向组 等同于 化疗组 显著推迟的疾病复发明显提高的生活质量相应降低的心理负担 Yes！No！Ye
14、s！OS成熟了会怎么样？术后复发模式Xu ST,et al.2017 WCLC POSTER P2.03 吉非替尼辅助治疗将术后复发风险最高的时间和脑转移风险最高的时间推迟一倍；脑、肺和局部淋巴结转移在ADJUVANT研究的两组患者中都是主要的术后复发模式。吉非替尼辅助治疗降低了复发风险、推迟了复发时间。10厄洛替尼EVAN研究，为EGFR-TKI辅助治疗再添证据分层因素：EGFR突变类型：19号/21号外显子突变 组织学类型：腺癌/非腺癌 吸烟状态：吸烟/非吸烟*#第7版TNM分期&IASLC标准,Lung Cancer 2005;49:25-33*非吸烟者指：从未吸烟或一生中吸烟100支，
15、其余患者都认为是吸烟者数据截止日期:2017年6月15日,厄洛替尼组中位随访时间为33.2个月，NP组为28.1个月长春瑞滨 25mg/m2 i.v.d1,8,顺铂 75mg/m2 i.v.d1,21d4 周期厄洛替尼 150mg PO QD 最多连续2年除非肿瘤复发或毒性反应不能耐受1:1 随机关键入选标准 IIIA期 NSCLC#R0 切除术后&既往无抗肿瘤治疗 EGFR外显子19或21突变 年龄18岁&75岁 ECOG PS 01研究终点主要研究终点：2-年 DFSR次要研究终点:DFS OS安全性(NCI CTCAE 4.0)QoL探索性分子标志物分析N=94多中心随机2期的研究，比较
16、厄洛替尼与化疗作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性事件数,n(%)16(31.4)22(43.1)中位DFS,月 (95%CI)42.41(31.67,-)20.96(12.29,32.36)HR(95%CI)0.268 (0.136,0.531)P-值(log-rank test)0.001P-值(分层 log-rank test)0.001厄洛替尼(n=51)NP(n=51)2-年 DFSR,%81.3544.62P-值0.0013-年 DFSR,%54.24 19.83 P-值0.01101224364860时间(月)0.00.20.40.60.81.0DFS
17、患者数厄洛替尼NP5151422229139300NP删失厄洛替尼组81.35%44.62%54.24%19.83%DFS(ITT 人群)厄洛替尼可作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的选择Changli Wang et al.2017 WCLC Oral OA 16.0411到中流击水，浪遏飞舟早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准人群精准12早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准人群精准到中流击水，浪遏飞舟13EGFR-TKIs耐药机制
18、及第三代EGFR-TKI近2/3的EGFR-TKIs获得性耐药突变是EGFR-T790M 突变第三代TKI特异性抑制EGFR19Del，L858R，T790M，同时避免EGFR野生型相关副反应Wu YL,et al.ELCC 2015.Poster 241.Column1,Unknown,18,18%Column1,HER2,8,8%Column1,HER2+T790M,4,4%Column1,T790M,60,60%Column1,Small cell transformation+T790M,2,2%Column1,Small cell transformation ,1,1%Column
19、1,Small cell transformation+MET amplification,1,1%Column1,MET amplification,3,3%Column1,MET amplification+T790M,3,3%UnknownHER2(ERBB2)T790MSmall cell transformation+T790MSmall cell transformation+MET amplificationMET amplificationMET amplification+T790MHER2(ERBB2)+T790MSmall cell transformationT790M
20、T790MWtEGFRm吉非替尼阿法替尼奥希替尼WtEGFRmWtEGFRmT790MWt相关IC501X10X100XAURA3：确立奥希替尼T790M突变患者标准治疗地位Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.PFS1.00.80.60.40.2003691215182791402409316244881750713100处危险泰瑞沙铂类-培美曲赛月泰瑞沙(n=279)铂类-培美曲赛(n=140)HR 0.30(95%Cl,0.230.41)P0.001中位PFS月(95%Cl)10.1(8.312.3)4.4(4.25.6
21、)BICR的评估和研究者评估一致：HR 0.28(95%CI 0.20,0.38),p0.001;中位PFS 11.0 vs 4.2个月.三代EGFR TKI耐药机制更为复杂Rociletinb奥希替尼l 在65%的患者中发现耐药，耐药机制涉及9个基因；l 21%患者存在多种耐药机制Chabon JJ,et al.Nat Commun.2016 Jun 10;7:11815.到中流击水，浪遏飞舟早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准人群精准恰同学少年，风华正茂17到中流击水，浪遏飞舟早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？C
22、NS转移新药物新希望2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准人群精准恰同学少年，风华正茂18奥希替尼CNS暴露：临床前研究Fubrain,rat brain binding(using rat brain slice method);Fuplasma,rat plasma protein binding(equilibrium dialysis);Kp,Brain or CSF to plasma ratios(Kp=brain or CSF AUC/plasma AUC);Kpuu=KpX(Fubrain/Fuplasma)is a measure of brain(or CSF)penetr
23、ation with higher values indicating to higher penetration CompoundRat BrainKpFubrain%Fuplasma%Rat BrainKpuuRat CSFKpuuosimertiniba6.090.0571.660.210.29AZ5104b0.320.2665.640.0150.099olmutiniba0.120.0991.000.012NVavitinib*a0.120.5520.820.081NVrociletiniba0.00801.911.540.0099NVEGF-816a0.0411.119.760.00
24、470.073ASP8273a0.240.7758.820.0210.16PF-06747775a0.00540.528.40.0070.008erlotinibc0.144.578.980.0710.38gefitinibc0.120.26111.30.00280.066Rat brainMonkey brain11CDrug uptake in brainRadioactivityRociletinibAZ 5104OlmutinibOsimertinibEGF-816ASP8273ErlotinibGefitinibSUVKp 0.35Kp 0.17Kp 0.026Kp 2.62Kp 0
25、.62Kp 0.095Kp 0.09Kp 0.28Colclough N,et al.Poster presented at:28th European Organisation for Research and Treatment of Cancer,the National Cancer Institute,and the American Association for Cancer Research Molecular Targets and Cancer Therapeutics Symposium;29 November 2016;Munich,Germany.Eur J Canc
26、er.2016:69(S28).Abs 64.19奥希替尼是CNS转移患者的新希望中位CNS PFS,月NCNS PFSHR(95%CI)奥希替尼 80 mg7511.70.32(0.15,0.69),p=0.004化疗415.6中位随访化疗:4.1个月奥希替尼:5.5个月100806040200PFS(%)0369121518首剂药物后时间(月)奥希替尼 80mg(n=75)化疗(n=41)在基线伴有CNS转移的患者中，相对比于化疗，奥希替尼显著延长PFS，具有更高的 CNS ORR Mok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.奥希替尼组 80 mg 化疗组CNS
27、 ORR(95%CI)70%(51,85)31%(11,59)比值比(95%CI)5.13(1.44,20.64);p=0.015治疗是否曾接受脑部放疗最佳客观缓解软脑膜RANO-LM 评分CNS RECIST v1.1系统性RECIST v1.1奥希替尼80 mg否CRCRPR否CRPRPR否PRSDSD否PRSDSD否SDSDPR是SDSDSD是SDSDSD奥希替尼在伴有软脑膜转移的患者中观察到很好的疗效基线伴有软脑膜转移患者的疗效到中流击水，浪遏飞舟21早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望2017 肺癌精准治疗新进展：人群精准人群精准恰同学少年，风华正茂数风流人物 还看今朝 2122EGFR-TKI拓展应用于早期肺癌领域到中流击水 浪遏飞舟奥希替尼在T790M突变患者中奠定标准治疗地位恰同学少年 风华正茂早期NSCLC耐药奥希替尼是CNS转移患者的新希望数风流人物 还看今朝未完待续问苍茫大地，谁主沉浮？CNS转移一线治疗总结22谢 谢23
