1、硝酸酯类药物的合理应用,阜外医院心内科 罗晓亮,硝酸酯的历史和在临床医学中的应用,硝酸酯类药物的代谢,硝酸酯类药的血管扩张作用是由其血管代谢为一氧化氮（NO）所产生,硝酸酯类药物的代谢,硝酸酯类药产生的NO与EDRF不同,硝酸酯类药物的活化途径-1,低剂量的硝酸酯类药物活化时细胞线粒体内的醛脱氢酶-2（aldehyde dehydrogenase-2，ALDH-2） 其中NOx或S-亚硝基硫醇作为活性中间介质激活可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase,sGC）而引发生物学效应,硝酸酯类药物的活化途径-2,高剂量硝酸酯类药物活化时需通过细胞色素P450代谢产生引起血
2、管活性作用的中间介质,硝酸酯类药物的活化途径-3,在非酶途径中，低分子量的巯基化合物直接与硝酸酯类的相互作用也是该类药物生物转化的重要途径,硝酸酯类药物的失活途径,主要通过谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽-S-转移酶代谢完成 所产生的代谢产物包括无机亚硝酸盐、无机硝酸盐、硝基甘油,硝酸酯类药的作用机制,血流再分布- 前负荷下降1 冠状血管扩张1，优先增加灌注减少区的血流量 抑制血小板活性2 ，抗血栓作用 细胞水平的作用机制，NO和S-亚硝酸巯基化合物,1. Jonathan Abrams: Arch Intern Med Vol 155 (4), Feb 27, 1995 p.357-64 2. Jo
3、nathan Abrams: Am J Cardiol 1992 Sep 24; 70(8):30B-42B,硝酸酯扩血管的剂量依赖性,很小剂量（0.5g/kg/min)：扩V LV前后负荷 LVEDP 小剂量（12g/kg/min)：扩冠脉侧枝循环 冠脉血流 中剂量（5g/kg/min)：扩张动脉传导血管 LV后负荷 （如冠脉） 大剂量（20g/kg/min)：扩张动脉 外周阻力 ，BP ,硝酸酯类药物临床应用的适应症,冠心病 急性冠脉综合征 慢性稳定型心绞痛 无症状性心肌缺血 在PCI手术中的应用 心力衰竭 急性心力衰竭 慢性心力衰竭 高血压危象和围手术期高血压,硝酸酯类药物临床应用的禁忌
4、症,硝酸酯类药过敏 严重低血压（收缩压90mmHg） 限制性心肌病 急性下壁伴右室心肌梗死 心包填塞及缩窄性心包炎 肥厚性梗阻型心肌病 重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄 已使用磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等） 颅内压增高,以下情况慎用硝酸酯类药物,循环低灌注状态 心室率50次/分，或110次/分 青光眼 肺心病合并动脉低氧血症 重度贫血,硝酸酯类药的耐药性,（一）巯基耗竭学说 多项离体实验的支持 补充N-乙酰半胱氨酸（NAC）或蛋氨酸（细胞内巯基供体），在一定程度上改善NTG的耐药 近年来相反意见，在硝酸酯耐药的Wistar大鼠，血浆和血管壁组织匀浆中巯基含量与未耐药组比较无显著差异,硝酸酯类药的耐药性
5、,（二）神经激素激活学说 由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素（PRA）、血管紧张素 II （AII ）、儿茶酚胺（CA），加压素（AVP）等释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐药性 发现神经激素激活时间主要在持续应用NTG后24-48h内，而冠脉对NTG的反应几乎丧失的时间是在持续应用NTG72h后，呈非线性关系,硝酸酯类药的耐药性,（三）血管对多种缩血管活性物质敏感性增高学说（内皮功能障碍） 离体主动脉环不仅对交感神经递质敏感性增加，对5-羟色胺（5-HT）、NE和AII 敏感性也增加 在NTG耐药性的VSMC中存在大量的ET-1和Big ET，ET能增
6、强离体主动脉血管环对5-HT，AII 和NE的敏感性，导致NTG耐药的血管环对其反应性下降,硝酸酯类药的耐药性,(四) 氧化应激学说 长期反复应用硝酸酯类药物会使血管组织活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成增加，造成氧化应激 O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂质过氧化损伤,(四) 氧化应激学说 (图示),硝酸酯类药的耐药性,（五）血管内容量扩张学说 可能继发于持续性毛细血管后静脉扩张，液体由血管外转移至血管内是血浆容量增加的原因 根据Startling
7、定律，血浆容量扩张将降低NTG对心脏前负荷作用，出现NTG耐药 与利尿剂合用，则可部分避免NTG产生耐药,硝酸酯类药的耐药性,（六）可溶性GC敏感性降低 NO是维持血管基本张力的主要调节剂，但需激活GC，增加VSMC的cGMP含量，松弛平滑肌 当GC敏感性降低时，生成cGMP减少，胞浆内游离钙离子浓度增加，使硝酸酯类药产生耐药性,硝酸酯类药的合理使用,（一） 小剂量给药 长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性 临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效 每日给2-3次比一日4次的疗效佳,硝酸酯类药的合理使用,（二） 间歇给药 间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有6h的无药期(洗出
8、期) 部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂,硝酸酯类药的合理使用,（三）联合用药 与卡托普利合用，可防止NTG耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗RAS激活 可与 -阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除剂（VitE，VitC），AII受体拮抗剂等合用,硝酸酯类药的合理使用,（四）补充巯基 提供巯基供体（NAC或蛋氨酸），可防止和逆转耐药性的发生 这种方法虽可部分恢复硝酸酯类的反应，但需要的剂量较大，无临床使用价值,硝酸酯类药的合理使用,（五）抗氧化治疗 （1） 肼屈嗪（hydralazine）类药物通过直接扩张血管而产生降压作用 肼屈嗪能显著减少硝酸酯类药
9、物诱导的超氧阴离子和过氧化亚硝酸盐等ROS的形成，并能恢复被抑制的ALDH-2的活性，从而促进硝酸酯类转化为NO，减轻或延缓耐药发生,硝酸酯类药的合理使用,（五）抗氧化治疗（2） 硫辛酸（thioctic acid）为一种天然化合物 具有很强的抗氧化活性，甚至强于维生素A，维生素C和维生素E，主要作用环节亦为ALDH-2,硝酸酯类药的合理使用,（五）抗氧化治疗（3） 卡维地洛（carvedilol）属于第三代受体阻滞剂 研究表明卡维地洛的代谢物BM920228能清除氧自由基，阻止离体血管对硝酸甘油的耐受，具体作用原理有待进一步研究,硝酸酯类药的副作用,用药初期有头痛，发生率为约20-30%，连服数日后，症状可消失 初期大剂量时可引起血压下降，反射性心动过速 偶有恶心，呕吐，面红 长期大量使用可罕见高铁血红蛋白血症,结 束 语-1,硝酸酯类药物做为NO的供体 不仅具有扩张外周血管和冠脉作用，对静脉血管和较大的冠脉分支有较高的选择性 又是强有力的抗血小板聚集抑制剂 这些作用无疑在冠心病的治疗中发挥不可忽视的重要作用,结 束 语-2,迄今尚无一种学说能够完整解释硝酸酯类药物耐药这一现象 硝酸酯类药物耐药的产生机制很可能是多方面与多层次的，仍有许多问题有待进一步研究和阐明 临床医生应根据个体病人的情况，适当调整给药时间与剂量，以到达最佳疗效和最小的不良反应,
