1、糖皮质激素在糖皮质激素在COPDCOPD加重期的加重期的应用应用肺部疾病功能性损伤：COPD 的全球疾病负担 COPD目前已经成为全球主要的慢性疾病之一和引起死亡的主要疾病之一。许多患者长年遭受这种疾病的困扰，由于并发症而过早死亡。COPD是引起人类死亡的第四大病因，目前发病率仍在逐年升高。Global strategy for the diagnosis,management,and revention of chronic obstructive pulmonary disease updated 2011.COPD发病率随年龄增加而上升本图显示：整个研究期间，共诊断出COPD患者579，
2、466例，COPD发病率随着年龄增加而上升，总体发病率是5.9例/1000人/年Gershon AS,et al.Lancet 2011;378:991-6COPD发病风险随年龄增加而增长本图显示：医生确诊COPD的发病终生风险是27.6%，40岁时COPD发病风险很低，之后风险呈指数级增高。终生发病风险（%）年龄（岁）COPD原始定义COPD高度特异性定义Gershon AS,et al.Lancet 2011;378:991-6 GOLD2011GOLD2011修改内容要点要点20112011修改内容要点修改内容要点GOLD2011GOLD2011旧版指南名称定义诊断评估治疗COPDCOP
3、D全球策略全球策略文件文件COPD COPD 是一种可以预防和可以治疗是一种可以预防和可以治疗的常见疾病的常见疾病,其特征是其特征是持续存在持续存在的气的气流受限。气流受限呈进行性发展流受限。气流受限呈进行性发展,伴伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加慢性炎症反应的增加。急性加重急性加重和和合并症合并症影响患者整体疾病的严重程影响患者整体疾病的严重程度度根据临床症状和危险因素接触史可根据临床症状和危险因素接触史可考虑考虑临床诊断临床诊断，肺功能检查是，肺功能检查是确诊确诊的条件的条件评估基于患者的评估基于患者的症状，肺功能，急症状，肺功能，急性加重史
4、及合并症性加重史及合并症个体化治疗，个体化治疗，根据患者症状严重程根据患者症状严重程度、急性加重风险、药物可获得性度、急性加重风险、药物可获得性及患者对药物疗效反应及患者对药物疗效反应COPDCOPD治疗指南治疗指南COPDCOPD是一种可以预防和治疗的疾病，常是一种可以预防和治疗的疾病，常伴有一些明显的肺外作用伴有一些明显的肺外作用(即全身效应即全身效应)，可，可对患病个体带来严重后果，气道不完全可对患病个体带来严重后果，气道不完全可逆性气流受限为其特征，气流受限通常进逆性气流受限为其特征，气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关
5、异常炎症反应有关结合症状和接触危险因素，肺功能检查是结合症状和接触危险因素，肺功能检查是诊断的金标准诊断的金标准评估严重程度分级基于肺功能评估严重程度分级基于肺功能升阶梯治疗，采用在基础治疗上添加不同升阶梯治疗，采用在基础治疗上添加不同种类药物，或联合使用不同治疗方法种类药物，或联合使用不同治疗方法1/1/20236 (吸入支气管舒张剂后)COPD临床严重程度的肺功能分级中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南.中华结核和呼吸杂志,2007,30(1)：8-17.7COPD:clinical courseA continuous disability attribu
6、ted to decline in lung function?COPD的合并症合并症合并症肺部感染 肺癌骨质疏松抑郁焦虑缺血性心脏病心律失常充血性心力衰竭系统性高血压代谢性综合征体重减轻肌肉无力糖尿病GOLD 2011 Revision9COPD加重期定义COPD加重的后果加重的原因和作用Wedzicha JA,Seemungal TA.Lancet.2007 Sep 1;370(9589):786-96.细菌病毒污染作用COPD气道发炎气流受限支气管收缩气道发炎加剧动态性过度充气症状加重心血管并发症全身炎症COPD急性加重与肺功能Hurst JR,et al.N Engl J Med.20
7、10 Sep 16;363(12):1128-38.01020304050GOLD2GOLD3GOLD4一年内因加重住院频繁加重病人比例（%）（N=945）（N=900）（N=293）Exacerbations in following year第第1年年第第2年年第第3年年Hurst J.R.et al ECLIPSE N Engl J Med 2010;363:1128-1138基于患者的基于患者的风险估测风险估测无急性加重的患者有1次急性加重的患者2次急性加重的患者ECLIPSE研究研究:急性加重病史可以更好的预测未来急性加重风险急性加重病史可以更好的预测未来急性加重风险2023-1-1
8、15GOLD指南（2011）:急性加重风险成为急性加重风险成为COPD评估分级的重要因素评估分级的重要因素GOLD指南（指南（2011）COPD的评估应基于患者的评估应基于患者的症状、的症状、急性加重风险急性加重风险、气、气流受限程度及合并症流受限程度及合并症对症状和对症状和急性加重风险急性加重风险的个的个体化评估应被纳入稳定期体化评估应被纳入稳定期COPD的管理策略的管理策略基于基于FEV1为主要评估指标的为主要评估指标的COPD管理策略更新管理策略更新ACDB风险风险（GOLD气流受限分类）气流受限分类）4321210 mMRC 2 mMRC 2 CAT 10 CAT 10风险风险（急性加
9、重史）（急性加重史）症状症状（mMRC或或CAT评分）评分）Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(2011).Summary Handout.每项得分最低0分，最高5分；8项共计得分范围得分范围 0-40 0-40分分CATCAT（the COPD assessment testthe COPD assessment test）评评分表分表我从不咳嗽我的肺部里完全没有痰（粘液）我的胸部完全没有压迫感我爬山或上楼梯时不会感到气喘我在家
10、做任何事时，体力都没有问题我离家活动时非常自信，并不会因为肺功能而有任何问题我睡眠很好我精力充沛我一直咳嗽我的肺部里都是痰（粘液）我的胸部充满压迫感我爬山或上楼梯时感到非常气喘我在家做任何事都感到力不从心因为肺功能不好，我离家活动时完全没有自信因为肺功能不好，我睡眠很差我完全没有精神功能性呼吸困难分级功能性呼吸困难分级-调整的英国医学研究委员会呼吸困难量表（调整的英国医学研究委员会呼吸困难量表（mMRCmMRC）无明显呼吸困难（剧烈活动除外）无明显呼吸困难（剧烈活动除外）0 0 快走或上缓坡时有气短快走或上缓坡时有气短1 1由于呼吸困难比同龄人走得慢或者由于呼吸困难比同龄人走得慢或者以自己的速
11、度在平地上行走时需要停下来呼吸以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸3 3 2 2在平地上步行米或数分钟后需要停下来呼吸在平地上步行米或数分钟后需要停下来呼吸4 4 3 3明显呼吸困难而不能离开房屋或者当换衣服时气短明显呼吸困难而不能离开房屋或者当换衣服时气短4 418治疗目标 使当前加重的危害最小化 预防随后的病情进展 治疗方法 药物治疗：药物治疗：支气管扩张剂：短效支气管扩张剂（证据C）甲基黄嘌呤（证据B）糖皮质激素（证据糖皮质激素（证据A A）抗生素（证据B）呼吸支持：呼吸支持：控制性氧疗(证据A)机械系通气（证据A）（非创伤性）（创伤性）给予或增加支气管扩张剂，并考虑应用抗生素 数小
12、时内进行评估病情没有缓解或改善症状、体征缓解或改善继续治疗，如有可能，药物减量考虑长期药物治疗加用糖皮质激素数小时内再评估症状、体征继续恶化住院治疗COPD急性加重的院外治疗根据症状、血气、X线胸片等评估病情的严重程度控制性氧疗并于30-60分钟后复查血气应用支气管扩张剂加用口服或静脉糖皮质激素考虑使用抗生素（口服或静脉）：当有细菌感染的临床表现时整个治疗过程中应注意-监测液体平衡和营养状况-考虑使用皮下肝素注射-识别和处理相关的疾病（如心力衰竭、心律失常）-对患者情况进行密切监测考虑应用无创机械通气病情严重但尚不危及生命的COPD加重者在急诊或住院的治疗方案 酸中毒的患者非酸中毒的患者雾化吸
13、入激素治疗可替代全身激素雾化吸入激素替代或部分替代全身激素？?肺部疾病功能性损伤：糖皮质激素作用 改善肺功能(FEV1)和动脉血氧不足(PaO2)(证据A)可降低早期复发风险，改善肺功能并缩短住院时间 建议口服泼尼松治疗 30-40mg/d,使用10-14d(由7-10d,改为10-14d)Gunen H et al.Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137经典作用途径：经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因组作用，通常通过胞内核受体介导的经典基因组作用，通常 需要需要数小时甚至数天数小时甚至数天1。非经典作用途径非经典作用途
14、径（数分钟）（数分钟）膜受体介导的特异性非基因组作用膜受体介导的特异性非基因组作用1 通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1 通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。1.周建等.生理科学进展2004;35(2):143-145 2.Wanner A,et al.Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238基础与临床内分泌学.2001.P72全身性激素和吸入激素比较全身性激素和吸入激素比较 全身性激素对肺
15、以外的器官也会有显著的副作用；吸入激素全身性生物利用度几乎为零。全身性激素在肺起效的时间为6-7h，24h时作用最大；吸入激素在第1个小时内起效，数小时后作用最大。Gunen H et al.Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137 骨：骨质疏松和骨折骨质疏松和骨折 眼：白内障和青光眼 代谢：肥胖、糖代谢紊乱糖代谢紊乱 皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着 循环系统：高血压 内分泌系统：库欣综合征、抑制抑制HPA轴轴 性功能异常 易发感染 精神症状一项研究调查 117 例口服糖皮质激素的COPD患者58%患者有骨质疏松症，61%有椎骨
16、骨折在使用中位剂量为30mg泼尼松龙的治疗亚组，患者发生椎骨骨折的风险增高近 2倍(OR=1.94)。泼尼松龙可降低骨矿物质密度（BMD）Walsh LJ,et al.AJRCCM.2002;166:691-6951.943.381.241.0泼尼松龙累计使用剂量是发生椎骨骨折的强相关危险因子。1.943.381.241.0中位剂量 7 15 30 61 剂量范围 一项对10项随机、对照试验的Meta分析，研究口服和 静脉皮质激素对COPD急性发作患者的疗效和安全性1口服和静脉皮质激素(相对于安慰剂):危险性危险性 药物相关副作用(OR:2.29)1 高血糖症高血糖症(OR:5.48)1 体重
17、增加2 食欲增加2 失眠21.Wood-Baker et al.Cochrane Database of Systematic Reviews.2005;1:CD001288 Aaron SD,et al.N Engl J Med.2003;2618-25.可导致咳嗽、声音嘶哑及咽部刺激感；可能口腔咽喉部白色念珠菌感染；雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗AECOPD的理想选择直接进入 支气管和肺部减少了全身药物的用量使用安全使用安全可靠可靠迅速发挥迅速发挥作用作用副作用小副作用小无需特殊吸入技巧雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素布地奈德布地奈德-高气
18、道选择性的吸入性糖皮质激素高气道选择性的吸入性糖皮质激素CH2OHC=OOOCHC3H71716HOOAstraZeneca,data on file 布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础高气道选择性全身效应低长效抗炎1616/17/17位位亲脂性乙酰基团亲脂性乙酰基团C21C21位位游离羟基游离羟基高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过灭活作用强独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间Brattsand R.et al.,Clin Ther,2003,25(Suppl C):C28-C41布地奈德独特的酯化作用，延长药物在气道的停留时间，确保长效抗炎作用Brattsand R,Miller-Lars
19、son A.et al.The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity.Clin Ther,2003,25(Suppl C):C28-C41.酯化作用胞膜受体胞浆受体无活性布地奈德酯化物酯解作用长链脂肪酸布地奈德是唯一雾化糖皮质激素 GOLD 推荐雾化吸入布地奈德可以替代口服糖皮质激素1 循证医学支持，雾化吸入糖皮质激素和全身性激素一样，能有效减少急性加重,减缓肺功能的下降21.GOLD 20112.Yang IA,et al.Cochrane Dat
20、abase Syst Rev.2007 Apr 18;(2):CD002991.雾化吸入糖皮质激素有效治疗COPD急性加重Eur Respir J 2007;29:660667一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂 强的松龙组支气管扩张剂 布地奈德组60504030FEV1%predBaseline 24h 72h 7days 10days住院时间*与支气管扩张剂组相比P=0.004雾化吸入糖皮质激素治疗COPD急性加重安全性更好Eur Respir J 2007;29:66
21、0667一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂 强的松龙组支气管扩张剂 布地奈德组130120110100Baseline 24h 72h 7days 10days住院时间血糖 mgdL-1*与其余两组相比，P0.05布地奈德不增加糖尿病/高血糖风险 Cox 相对危险回归模型分析糖尿病发生风险或者高血糖相关不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)Paul OByrne etc.Abstract of ERS 2011布地奈德不增加糖尿病/高血糖风险主要研究数据主要研究数据糖尿
22、病或高血糖相关糖尿病或高血糖相关AEs比较比较糖尿病或高血糖相关糖尿病或高血糖相关SAEs比较比较补充研究数据：补充研究数据：整体患者群中糖尿病或高血糖相关AEs 和 SAEs发生率分别为0.19%和 0.03%，和主要研究数据中的安慰剂组没有统计学差异。在更高剂量的布地奈德使用患者中也并没有发现相关风险的增加。发生率（发生率（%）发生率（发生率（%）相对风险(HR)0.98 95%CI:0.382.50 p=0.96Paul OByrne etc.Abstract of ERS 2011与全身激素相比，布地奈德安全性高陈怡等.临床急诊杂志.2007,8(4):201-202研究入选96例AE
23、COPD患者，随机分组：48例患者接受普米克令舒4 mg雾化吸入，每天2次，共10d；48例患者接受静脉甲强龙40mg，每天3次，共3d，后改为每天1次共7d。雾化吸入激素疗效相近，安全性更佳！全身用激素疗效肯定，但不良反应常见！泼尼松 龙40 mg 雾化吸入布地奈德?mg1.BUD 4mg/d（2mg bid 雾化吸入）vs 口服泼尼松龙口服泼尼松龙 30mg/d（30mg qd po）Morice AH et al,Clinical Pharmacology&Therapeutics.1996,60,675-678.2.BUD 8mg/d（2mg q6h 雾化吸入）vs 口服泼尼松龙口服泼
24、尼松龙 60mg/d（30mg q12h po）Maltais et al.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:698-703.3.BUD 8mg/d（4mg bid 雾化吸入）vs 静脉泼尼松龙静脉泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd）Mirici et al.Clin Drug Invest.2003;23:55-62.4.BUD 6mg/d（1500ug qid 雾化吸入）vs 静脉泼尼松龙静脉泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd）Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.全身用激素与雾化吸入激
25、素等效剂量换算一项随机对照研究随机分组和给药方案*研究结果：静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改善患者的肺功能，且两者之间无统计学差异Mirici et al.Clin Drug Invest.2003;23:55-62.*该研究比较了静脉用激素和雾化吸入激素的治疗44例AECOPD患者的疗效雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德8mg/d8mg/d静脉应用泼尼松龙静脉应用泼尼松龙40mg/d40mg/d常用吸入型糖皮质激素的每日常用吸入型糖皮质激素的每日剂量高低与互换关系剂量高低与互换关系气动雾化器常用类型 药物被直接送到呼吸道和肺部，作用于局部受体或位点，起药物被直接送到呼吸道和肺部，作用于局部受
26、体或位点，起效快。效快。可同时吸入多种药物，常用激素与可同时吸入多种药物，常用激素与2激动剂合用。激动剂合用。无需患者主动吸气配合，特别适用于婴幼儿、年老体弱或急无需患者主动吸气配合，特别适用于婴幼儿、年老体弱或急性加重的患者。性加重的患者。射流雾化吸入激素射流雾化吸入激素普米克普米克令舒令舒布地奈德雾化混悬液布地奈德雾化混悬液Pulmicort Respules 成人：成人：1mg/次次,2次次/日日儿童：儿童：0.5mg/次次,2次次/日日雾化吸入激素方法雾化吸入激素方法将待吸入的药物放入贮液罐将待吸入的药物放入贮液罐将贮液罐中的药物以将贮液罐中的药物以NSNS稀释至稀释至2ml-6ml2
27、ml-6ml调节驱动气源的流量（常用调节驱动气源的流量（常用6 68L/min8L/min），一般患者使用氧气或），一般患者使用氧气或喷射雾化专用空气压缩机均可，但对于一些喷射雾化专用空气压缩机均可，但对于一些CO2CO2潴留不宜高浓度潴留不宜高浓度吸氧的患者应慎用高流量氧气作为驱动吸氧的患者应慎用高流量氧气作为驱动将喷嘴或雾化面罩与患者口腔相连将喷嘴或雾化面罩与患者口腔相连嘱患者缓慢呼吸（正常潮气量），间隔定时作深吸气到肺总量时嘱患者缓慢呼吸（正常潮气量），间隔定时作深吸气到肺总量时可屏气可屏气4s-10s4s-10s持续雾化时间约持续雾化时间约151530min30min 注意注意:雾化后
28、立即清洗面部或深漱口喉或清洁口腔雾化后立即清洗面部或深漱口喉或清洁口腔 冷天适当加温（冷天适当加温（32353235O OC C）雾化器消毒和更换，防止细菌污染引起吸入性肺炎雾化器消毒和更换，防止细菌污染引起吸入性肺炎机械通气患者机械通气患者雾化吸入方法雾化吸入方法将待吸入的药物放入贮液罐；将待吸入的药物放入贮液罐；将贮液罐中的药物以将贮液罐中的药物以NS稀释至稀释至2ml-6ml；将雾化器接入呼吸机吸气回路，在雾化器和将雾化器接入呼吸机吸气回路，在雾化器和“Y”形管之间连接一根形管之间连接一根长约长约30cm的延长管，起的延长管，起“储雾器储雾器”的作用；的作用；连接驱动气源（氧气或压缩空气
29、，要求同上）；具有雾化功能的连接驱动气源（氧气或压缩空气，要求同上）；具有雾化功能的呼吸机可提供驱动气源，可将雾化器直接连接其喷嘴，并将呼吸呼吸机可提供驱动气源，可将雾化器直接连接其喷嘴，并将呼吸机雾化功能键开启；机雾化功能键开启；连续雾化直到无气雾产生；连续雾化直到无气雾产生；雾化完毕重新连接呼吸机回路。雾化完毕重新连接呼吸机回路。ACCP,ACAAI Issue Evidence-Based Guidelines for Use of Aerosol Therapy in Asthma or COPD ACCP the American College of Chest Physicians ACAAI the American College of Allergy,Asthma,and Immunology雾化吸入治疗指南雾化吸入治疗指南总结 糖皮质激素是COPD加重期的重要治疗药物 雾化吸入布地奈德可以部份替代全身性激素治疗COPD急性加重 雾化吸入布地奈德的安全性好，减少激素不良反应。
