1、第十二章第十二章 B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答概念：概念：外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性抗体产生的过程称为外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性抗体产生的过程称为体液免疫应答体液免疫应答(humoral immunity)。成熟的初始。成熟的初始B细胞离开骨髓细胞离开骨髓进入外周循环，若遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化进入外周循环，若遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化成浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥清除病原体的作用。成浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥清除病原体的作用。B细胞应答的过程随刺激机体的抗原种类不同而各异。在细胞应答的过程随刺激机体的抗原种类不同而各异
2、。在TD抗原抗原刺激下，刺激下，B细胞应答细胞应答依赖依赖Th细胞细胞辅助（通常为辅助（通常为Th2细胞）；在细胞）；在TI抗原抗原刺激下，刺激下，B细胞可细胞可直接产生应答直接产生应答。参与细胞：参与细胞：抗体产生细胞：抗体产生细胞：B1,B2；多数情况下需要多数情况下需要Th细胞辅助。细胞辅助。发生部位发生部位：淋巴结、脾脏、粘膜下淋巴组织。：淋巴结、脾脏、粘膜下淋巴组织。体液免疫应答的基本过程体液免疫应答的基本过程14-01.SWFTI抗原和抗原和TD抗原抗原TI Antigen and TD AntigenTI 抗原抗原：不依赖：不依赖Th细胞即产生抗体细胞即产生抗体；TI1：高浓度时
3、，同时与：高浓度时，同时与BCR和丝裂原受体结合；和丝裂原受体结合；TI2：适当间隔、高度重复的：适当间隔、高度重复的B细胞表位，造成细胞表位，造成BCR交联。交联。TD抗原抗原：产生抗体时，依赖：产生抗体时，依赖Th细胞帮助。细胞帮助。1212CD40/CD40LB1 细胞细胞B2 细胞细胞Th细胞细胞TI-1 抗原抗原TD 抗原抗原 TI 与与 TD 抗抗 原原CD4一、一、B细胞应答的诱导细胞应答的诱导1.特异性特异性B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别 B细胞针对细胞针对TD抗原抗原的应答需的应答需抗原特异性抗原特异性T细胞细胞辅助辅助 （1）BCR识别抗原的特点识别抗原的特点 与与
4、TCR不同，不同，BCR分子可变区识别天然抗原表位，无分子可变区识别天然抗原表位，无需需APC对抗原的处理和递呈，亦无对抗原的处理和递呈，亦无MHC限制性。虽然抗原限制性。虽然抗原特异性特异性B细胞与细胞与Th细胞识别所识别的表位不同，但二者需识细胞识别所识别的表位不同，但二者需识别同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。别同一抗原分子的不同表位，才能相互作用。第一节第一节 B细胞对细胞对TD抗原的应答抗原的应答BCR识别抗原对识别抗原对B细胞激活的生物学意义：细胞激活的生物学意义：BCR特异性结合抗原，向特异性结合抗原，向B细胞内传递抗原刺激信细胞内传递抗原刺激信号，号，启动细胞激活的第一信号
5、启动细胞激活的第一信号；BCR特异性结合抗原，通过内化作用将其摄入胞特异性结合抗原，通过内化作用将其摄入胞内，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽内，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-MHC-类分子复类分子复合物，供抗原特异性合物，供抗原特异性Th细胞识别，由此细胞识别，由此获得获得Th细胞辅助细胞辅助。（2）B细胞和细胞和Th细胞的联合识别细胞的联合识别 Th细胞辅助细胞辅助B细胞产生体液免疫应答的前题是：细胞产生体液免疫应答的前题是：Th细胞所识别的抗原肽须来自被细胞所识别的抗原肽须来自被B细胞识别并内化和提呈细胞识别并内化和提呈的抗原，亦即二者须同时识别同一抗原的的抗原，亦即二者须同时识别同一抗
6、原的B细胞表位和细胞表位和T细胞表位，此现象被称为细胞表位，此现象被称为“联合识别联合识别”。2.Th细胞对细胞对B细胞应答的辅助作用细胞应答的辅助作用 B细胞针对细胞针对TD抗原产生免疫应答依赖特异性抗原产生免疫应答依赖特异性T细胞辅助细胞辅助 （1）特异性）特异性T细胞活化细胞活化 APC摄取抗原后迁移至外周淋巴组织的摄取抗原后迁移至外周淋巴组织的T细胞区，向特异性细胞区，向特异性T细胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。细胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。（2）B细胞与细胞与Th细胞间相互作用细胞间相互作用 Th细胞通过识别细胞通过识别B细胞表面特异性抗原肽细胞表面特异性抗原肽-MHC，被诱
7、导表达，被诱导表达某些膜分子和细胞因子，如某些膜分子和细胞因子，如CD40L、IL-4，增强两种细胞间性互，增强两种细胞间性互作用，促进作用，促进B细胞增殖。细胞增殖。二、二、特异性特异性B细胞的活化、增殖细胞的活化、增殖 B细胞活化也需要双信号的刺激，细胞活化也需要双信号的刺激，也需要细胞因子的参与也需要细胞因子的参与 1.B细胞活化的双信号细胞活化的双信号 （1）B细胞激活的第一信号细胞激活的第一信号 BCR与特异性抗原表位结合，与特异性抗原表位结合，启动第一信号，并由启动第一信号，并由Ig/Ig 将信号将信号传入传入B细胞内。细胞内。由由CD21、CD19和和CD18组成组成B细胞表面细
8、胞表面共受体共受体，参与，参与第一信号的形成。补体受体第一信号的形成。补体受体CD21与与附着于抗原（或抗原附着于抗原（或抗原-抗体复合体）抗体复合体）的的C3d结合，而结合，而BCR与抗原结合，与抗原结合，借此介导借此介导BCR供受体复合物与供受体复合物与BCR交联，增强交联，增强BCR识别抗原的信号转识别抗原的信号转导。导。B淋巴细胞活化过程的信号转导过程淋巴细胞活化过程的信号转导过程14-02.SWF （2）B细胞激活的共刺激信号（第二信号）细胞激活的共刺激信号（第二信号）B细胞激活依赖细胞激活依赖Th细胞辅助，通过细胞辅助，通过B细胞与细胞与Th细胞间的相互作细胞间的相互作用，用，B细
9、胞获得活化必需的细胞获得活化必需的共刺激信号共刺激信号。效应。效应Th细胞识别细胞识别B细胞递细胞递呈的特异性抗原，诱导表达多种膜分子，其中最重要者为呈的特异性抗原，诱导表达多种膜分子，其中最重要者为CD40L。Th细胞表面细胞表面CD40L可与可与B细胞表面细胞表面CD40结合，向结合，向B细胞提供共刺激细胞提供共刺激信号，促进信号，促进B细胞进入增殖周期；上调细胞进入增殖周期；上调B细胞表达细胞表达B7分子，以增强分子，以增强B细胞对细胞对Th细胞的激活作用；促进生发中心发育及抗体类别转换。细胞的激活作用；促进生发中心发育及抗体类别转换。活性封闭活性封闭B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信
10、号模型没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助IFN-g,IL-4,IL-5第第2信号信号ThCD40/CD40LIL-4,5 et alBCR/抗原抗原B第第1信号信号第第1信号信号BB细胞活化信号的产生细胞活化信号的产生14-03.SWF 2细胞因子参与细胞因子参与B细胞活化与增殖细胞活化与增殖 活化活化B细胞表面细胞表面-多种细胞因子受体，多种细胞因子受体，接受接受Th细胞分泌细胞因子刺激。如：细胞分泌细胞因子刺激。如：IL-1、IL-4可促进可促进B细胞活化；细胞活化；Th细胞的细胞的IL-2、IL-4和和IL-5促进促进B细胞增殖；细胞增殖；IL-4、IL-5、IL-6等促进等促进B细胞分化
11、为产生抗体的浆细胞。细胞分化为产生抗体的浆细胞。Th细胞分泌非特异性细胞因子仅选择细胞分泌非特异性细胞因子仅选择性作用于与性作用于与Th细胞接触的特异性细胞接触的特异性B细胞，细胞，机制为：机制为：Th细胞骨架系统和分泌装置向细胞骨架系统和分泌装置向细胞接触部位发生极化；细胞接触部位发生极化；Th和和B细胞接细胞接触处也形成免疫突触，使触处也形成免疫突触，使Th细胞所分泌的细胞所分泌的细胞因子被限制在狭小空间；活化的细胞因子被限制在狭小空间；活化的B细细胞高表达相应细胞因子受体，可接受细胞胞高表达相应细胞因子受体，可接受细胞因子刺激。因子刺激。巨噬细胞分泌的巨噬细胞分泌的IL-1和和Th2细胞
12、分泌的细胞分泌的IL-4等细胞因子也参等细胞因子也参与与B细胞活化，诱导细胞活化，诱导B细胞依次表达细胞依次表达IL-2R及其他细胞因子及其他细胞因子受体，与受体，与Th细胞分泌的相应细胞因子发生反应。细胞因子细胞分泌的相应细胞因子发生反应。细胞因子的参与是的参与是B细胞充分活化和增殖的必要条件。细胞充分活化和增殖的必要条件。参与参与B细胞活化的辅助分子细胞活化的辅助分子14-04.SWF BBCRTCR外来抗原外来抗原MHCIITh细胞因子细胞因子CD40LTh细胞辅助细胞辅助B活化活化Th cells help to activate B cellsCD403活化活化B细胞的转归细胞的转归
13、 一部分活化的一部分活化的B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为浆细胞分化为浆细胞(pIasma ceII，PC)(多在多在2周内凋亡周内凋亡)，通过产生，通过产生特异性抗体而发挥即刻防御作用；特异性抗体而发挥即刻防御作用；另一部分活化的另一部分活化的B细胞迁移至附近的细胞迁移至附近的B细胞区细胞区(即初级淋即初级淋巴滤泡巴滤泡)，继续增殖并形成生发中心，继续增殖并形成生发中心(次级淋巴滤泡次级淋巴滤泡)，在初次应，在初次应答后期、慢性感染或再次感染中发挥作用。答后期、慢性感染或再次感染中发挥作用。三、活化的三、活化的B细胞在生发中心的分化与成熟细胞在生发
14、中心的分化与成熟 1.生发中心的形成生发中心的形成 生发中心为生发中心为B细胞提供适合分化、发育的微环境：生发中细胞提供适合分化、发育的微环境：生发中心的心的FDC（滤泡（滤泡DC）表达）表达Fc受体和补体受体，可将抗原和免受体和补体受体，可将抗原和免疫复合物长期滞留于其表面，持续向疫复合物长期滞留于其表面，持续向B细胞提供抗原信号；细胞提供抗原信号；B细胞作为细胞作为APC，可维持，可维持Th细胞活化，后者表达细胞活化，后者表达CD40L并分泌并分泌多种细胞因子，又可以辅助多种细胞因子，又可以辅助B细胞增殖、分化和成熟。细胞增殖、分化和成熟。2.B细胞分化和成熟的机制细胞分化和成熟的机制 B
15、细胞在生发中心内与细胞在生发中心内与DC、Th细胞发生复杂的相互细胞发生复杂的相互作，经历克隆增殖、抗体可变作，经历克隆增殖、抗体可变区的体细胞高频突变、抗原受区的体细胞高频突变、抗原受体编辑、抗体类别转换、抗体体编辑、抗体类别转换、抗体亲和力成熟及阳性选择等过程，亲和力成熟及阳性选择等过程，最终分化为抗体亲和力成熟的最终分化为抗体亲和力成熟的浆细胞和长寿命记忆性浆细胞和长寿命记忆性B细胞。细胞。3.生发中心发育成熟生发中心发育成熟B细胞的转归细胞的转归 B细胞在生发中心经历上述增殖、突变过程，可分细胞在生发中心经历上述增殖、突变过程，可分化为两类细胞：化为两类细胞：（1）浆细胞（）浆细胞（p
16、lasma cell，PC）：可高效合成、）：可高效合成、分泌抗体，成为长时间、持续性提供高亲和力抗体的来分泌抗体，成为长时间、持续性提供高亲和力抗体的来源。源。（2）记忆性）记忆性B细胞细胞(memory B cell)：生发中心的生发中心的部分部分B细胞可分化为记忆性细胞可分化为记忆性B细胞细胞,参与淋巴细胞再循环。参与淋巴细胞再循环。B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化第二节第二节 初次应答和再次应答产生抗体的特征初次应答和再次应答产生抗体的特征 初次应答初次应答：机体初次接受适量抗原刺激后，经过一段相对：机体初次接受适量抗原刺激后，经过一段相对较长的潜伏期较长的潜伏期后产生抗体，
17、在血清中出现后产生抗体，在血清中出现含量较低含量较低、持续持续时间较短时间较短、以、以IgM为主为主、亲和力较低亲和力较低的抗体。的抗体。再次应答再次应答：初次应答后，当抗体下降并恢复正常时，再用：初次应答后，当抗体下降并恢复正常时，再用相同的抗原进行免疫，则抗体产生的潜伏期明显缩短，抗相同的抗原进行免疫，则抗体产生的潜伏期明显缩短，抗体含量明显上升，且维持时间更为长久，以体含量明显上升，且维持时间更为长久，以IgG为主、抗为主、抗体的亲和力较高，也叫体的亲和力较高，也叫回忆应答回忆应答。一、初次免疫应答产生抗体的特征一、初次免疫应答产生抗体的特征 机体初次接触适量机体初次接触适量Ag刺激，需
18、刺激，需7-10天出现血清天出现血清Ab。特点：潜伏期长（特点：潜伏期长（12周），周），Ab产生慢产生慢 IgM为主为主 亲和力低亲和力低 产量低，维持时间短产量低，维持时间短二、再次免疫应答产生抗体的特征二、再次免疫应答产生抗体的特征 初次应答后，数日至数年，机体再次接触相同初次应答后，数日至数年，机体再次接触相同Ag所出所出现的抗体应答。现的抗体应答。一特异性回忆反应一特异性回忆反应特点：潜伏期短（特点：潜伏期短（23天），天），Ab产生快产生快 IgG为主，亲和力高为主，亲和力高 产量高，维持时间长产量高，维持时间长ABCDE初初 次次 与与 再再 次次 体体 液液 免免 疫疫 应应
19、答答抗抗C抗体抗体抗抗C抗体抗体Bm细胞细胞Bm细胞细胞抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律14-05.SWFTh B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌细胞因子分泌细胞因子ThBBBTh Th 细胞活化、增殖细胞活化、增殖B 细胞扩增细胞扩增浆细胞浆细胞BCR抗原抗原TD抗原诱导体液免疫应答的过程抗原诱导体液免疫应答的过程Bm CD28 此类抗原（如细菌荚膜多糖）含高密度重复性表位，可与此类抗原（如细菌荚膜多糖）含高密度重复性表位，可与成熟的特异性成熟的特异性B细胞细胞BCR广泛交联。主要包含细菌多糖、脂多糖。广泛交联。主要包含细菌多糖
20、、脂多糖。特点：不易降解、激活初始特点：不易降解、激活初始B细胞无需细胞无需T细胞辅助。细胞辅助。根据激活根据激活B细胞方式的不同，可将细胞方式的不同，可将TI抗原分为抗原分为TI-1和和TI-2。TI-1型抗原：型抗原：含有两种分子结构，即特异性抗原决定基部分和含有两种分子结构，即特异性抗原决定基部分和B细胞有丝细胞有丝分裂原两部分，其中第一部分同分裂原两部分，其中第一部分同BCR结合产生结合产生B细胞活化的第一细胞活化的第一信号，第二部分同信号，第二部分同B细胞上的丝裂原受体结合提供第二信号；细胞上的丝裂原受体结合提供第二信号；TI-2型抗原：型抗原：表面具有众多重复排列的相同抗原决定基，
21、没有有丝分裂原表面具有众多重复排列的相同抗原决定基，没有有丝分裂原部分，但它在体内不易降解，因此呈线性排列的结构可同部分，但它在体内不易降解，因此呈线性排列的结构可同BCR持久交联并长期提供持久交联并长期提供B细胞的活化信号，最终使细胞的活化信号，最终使B细胞活化。细胞活化。第三节、第三节、B细胞对细胞对TI抗原的应答抗原的应答LPS LPS 受体多效价抗原多效价抗原TI-1 和和 TI-2 抗抗 原原 TI-1 抗原抗原 TI-2 抗原抗原 信号转导信号转导 信号转导信号转导B 细胞B细胞对细胞对TI-1抗原的识别抗原的识别 TI-1抗原抗原(thymus independent antig
22、en 1)亦称亦称B细胞丝细胞丝裂原，可直接诱导裂原，可直接诱导B细胞增殖，其作用机制为：细胞增殖，其作用机制为：(1)高剂量高剂量TI-l：可非特异性激活多克隆：可非特异性激活多克隆B细胞。如细胞。如LPS，可与，可与LPS结合蛋白结合，然后与结合蛋白结合，然后与B细胞表面细胞表面CD14结结合，继而启动合，继而启动TLR4信号转导通路，导致信号转导通路，导致B细胞活化。细胞活化。(2)低剂量低剂量TI-1抗原抗原：仅激活表达特异性：仅激活表达特异性BCR的的B细胞，细胞，因为仅此类因为仅此类B细胞可从低浓度抗原中竞争性结合到足够量细胞可从低浓度抗原中竞争性结合到足够量抗原，从而被激活抗原，
23、从而被激活。B细胞对细胞对TI-2抗原的识别抗原的识别 TI-2抗原抗原(thymus independent antigen 2)(如细菌荚膜多如细菌荚膜多糖糖)含高密度重复性表位，可与抗原特异性含高密度重复性表位，可与抗原特异性B细胞的细胞的BCR广泛广泛交联，且由于交联，且由于TI-2抗原不易被降解，使抗原信号延长和持续，抗原不易被降解，使抗原信号延长和持续，但过度交联可使成熟但过度交联可使成熟B细胞产生耐受。细胞产生耐受。机体机体B细胞对细胞对TI-2抗原产生应答的意义为：抗原产生应答的意义为：许多常见胞外细菌被荚膜多糖包被，从而抵御吞噬细胞许多常见胞外细菌被荚膜多糖包被，从而抵御吞噬
24、细胞的吞噬和杀伤。针对的吞噬和杀伤。针对TI-2抗原的抗体可包被抗原，调理吞噬抗原的抗体可包被抗原，调理吞噬细胞对病原体的吞噬作用，从而有利于巨噬细胞摄取、处理细胞对病原体的吞噬作用，从而有利于巨噬细胞摄取、处理抗原，并将抗原提呈给特异性抗原，并将抗原提呈给特异性T细胞。细胞。第四节第四节 B细胞应答的效应细胞应答的效应 B细胞应答的主要效应分子为特异性抗体，它可通过多种机细胞应答的主要效应分子为特异性抗体，它可通过多种机制发挥免疫效应，以清除非己抗原。制发挥免疫效应，以清除非己抗原。1.中和作用中和作用 （1）中和毒素）中和毒素 具有此中和作用的抗体称为中和抗体。具有此中和作用的抗体称为中和
25、抗体。（2）中和病原体）中和病原体 2.免疫调理作用免疫调理作用 IgG、IgA抗体借助其抗体借助其Fab段与病原体结合，借助其段与病原体结合，借助其Fc段段与吞噬细胞表面与吞噬细胞表面FcR结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体，结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体，此效应即抗体介导的调理作用。此效应即抗体介导的调理作用。3.激活补体激活补体 IgG和和IgM类抗体与抗原结合形成免疫复合物，可通类抗体与抗原结合形成免疫复合物，可通过经典途径激活补体系统，从而发挥补体介导的杀菌、溶过经典途径激活补体系统，从而发挥补体介导的杀菌、溶菌作用。菌作用。补体激活所产生的补体激活所产生的C3b结合在病原体表面，可
26、与吞噬结合在病原体表面，可与吞噬细胞表面细胞表面C3bR结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体，此结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体，此为补体介导的调理作用。为补体介导的调理作用。4.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）抗体抗体IgG的的Fab段与抗原结合，段与抗原结合，Fc段与段与NK细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞的细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞的Fc RIII结合，介导效结合，介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为ADCC作用。作用。5.分泌型分泌型IgA的局部抗感染作用的局部抗感染作用 6.免疫损伤
27、作用免疫损伤作用 （1）超敏反应与自身免疫病：）超敏反应与自身免疫病：由抗体引起的免疫损伤由抗体引起的免疫损伤可见于可见于、型超敏反应和自身免疫病。型超敏反应和自身免疫病。型超敏反型超敏反应由应由IgE介导，介导，、型超敏反应由型超敏反应由IgG、IgM介导。某些介导。某些自身免疫病损伤与自身免疫病损伤与、型超敏反应有关。型超敏反应有关。（2）移植排斥反应）移植排斥反应：受者体内存在针对移植物抗原的：受者体内存在针对移植物抗原的预存抗体（预存抗体（IgG），可导致超急性排斥反应。另外，体液免），可导致超急性排斥反应。另外，体液免疫应答在急、慢性排斥反应中也有一定作用。疫应答在急、慢性排斥反应中也有一定作用。（3）促进肿瘤生长：）促进肿瘤生长：肿瘤患者产生的某些肿瘤患者产生的某些IgG亚类可亚类可作为封闭因子，阻碍特异性作为封闭因子，阻碍特异性CTL识别和杀伤肿瘤细胞，从识别和杀伤肿瘤细胞，从而促进肿瘤生长。而促进肿瘤生长。
