1、结节病研究进展解放军总医院呼吸科 1临床病例1n1.1 1.1 患者，患者，24 24 岁，农民。因左侧颈部皮下可触多个类圆形花生米大小岁，农民。因左侧颈部皮下可触多个类圆形花生米大小的肿物，可移动、压痛、无红肿时感胸痛、胸闷、活动后加重，伴发的肿物，可移动、压痛、无红肿时感胸痛、胸闷、活动后加重，伴发烧、盗汗、咳嗽、咳痰，偶有咳血、体重减轻而来我院诊治。查体：烧、盗汗、咳嗽、咳痰，偶有咳血、体重减轻而来我院诊治。查体：体温体温36.236.2，脉博，脉博80 80 次次/分，血压分，血压120/80 mmHg120/80 mmHg，双肺呼吸音清，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音及病理性杂音，腹软
2、，肝脾未触及，神经系统正常，未闻及干湿罗音及病理性杂音，腹软，肝脾未触及，神经系统正常，四肢活动正常。四肢活动正常。n1.2 DR 1.2 DR 示：双肺门及纵膈可见致密影，边缘光滑，呈对称性，双肺纹示：双肺门及纵膈可见致密影，边缘光滑，呈对称性，双肺纹理增强，呈网状，右侧胸腔少量积液。理增强，呈网状，右侧胸腔少量积液。nCT CT 示：双肺门淋巴结增大，右侧胸腔少量积液，考虑：结节病可能示：双肺门淋巴结增大，右侧胸腔少量积液，考虑：结节病可能性大。性大。n1.3 1.3 取颈部肿物活检示：结节性非干酪性坏死性淋巴结炎及淋巴结非取颈部肿物活检示：结节性非干酪性坏死性淋巴结炎及淋巴结非酪坏死肉芽
3、肿。酪坏死肉芽肿。赵黎明。内蒙古民族大学学报，赵黎明。内蒙古民族大学学报，20092009，1515：128-129128-1292临床病例1n初诊为结节病，给予泼尼松初诊为结节病，给予泼尼松40 mg 40 mg 口服治疗无效，病灶无吸收。拍片口服治疗无效，病灶无吸收。拍片复查，病灶增多复查，病灶增多n为进一步诊治化验血常规：白细胞为进一步诊治化验血常规：白细胞7.17.1109/L109/L，血红蛋白，血红蛋白118g/L118g/L，血，血小板小板133133109/L109/L，中性粒细胞，中性粒细胞0.600.60，淋巴细胞，淋巴细胞0.380.38，单核细胞，单核细胞0.020.0
4、2，血沉血沉8 mm/h8 mm/h，反应蛋白，反应蛋白3.5 mg/L3.5 mg/L；PPDPPD试验试验(+)(+)；胸片示：双肺门；胸片示：双肺门及纵膈淋巴结增大，肺纹理增强，并见粟粒样结节影，右侧胸腔积液；及纵膈淋巴结增大，肺纹理增强，并见粟粒样结节影，右侧胸腔积液；CTCT：双肺门纵膈淋巴结增大，右侧胸腔少量积液：双肺门纵膈淋巴结增大，右侧胸腔少量积液n颈部淋巴结再次活检：淋巴结肉芽肿性炎，未见干酪样坏死。颈部淋巴结再次活检：淋巴结肉芽肿性炎，未见干酪样坏死。3临床病例2n男男,43,43 岁。岁。96 96 年年6 6 月发现右颈部包块月发现右颈部包块,无任何自觉症状。无任何自觉
5、症状。97 97 年年9 9 入院。入院。n入院后辅助检查入院后辅助检查:血白细胞血白细胞4.54.5109/L,109/L,中性粒细胞中性粒细胞0.65,0.65,淋巴细胞淋巴细胞0.27,0.27,红细胞沉降率红细胞沉降率80 mm/h;80 mm/h;n结核菌素试验结核菌素试验(PPD)12 000(-),(PPD)12 000(-),痰结核杆菌阴性痰结核杆菌阴性;n可提取的核抗原可提取的核抗原(ENA)(ENA)七项正常七项正常,免疫八项中免疫八项中IgM 3172 g/L;IgM 3172 g/L;n 血管紧张素转位酶血管紧张素转位酶(ACE)532 nmol/L,24(ACE)53
6、2 nmol/L,24 小时尿钙高于正常。小时尿钙高于正常。n胸部胸部CT CT 示右上纵隔淋巴结肿大示右上纵隔淋巴结肿大nB B 超示右颈部包块及多个淋巴结肿大。超示右颈部包块及多个淋巴结肿大。n右颈部淋巴结两次穿刺活检右颈部淋巴结两次穿刺活检,分别示淋巴组织增生和增生性淋巴结炎。分别示淋巴组织增生和增生性淋巴结炎。n纤维支气管镜纤维支气管镜(纤支镜纤支镜)肺活检结果为轻度肺间质纤维化。肺活检结果为轻度肺间质纤维化。n给予泼尼松治疗。开始剂量给予泼尼松治疗。开始剂量30m30m以后逐渐减量至以后逐渐减量至20mg,20mg,右颈部包块及纵右颈部包块及纵隔淋巴结有所缩小隔淋巴结有所缩小临床误诊
7、误治临床误诊误治2000 2000，13 13：189-190189-1904临床病例2n但治疗但治疗15 15 个月后个月后,患者开始出现不规则发热患者开始出现不规则发热,体温体温38 38 3939左右左右,于于99 99 年年3 3 月再次入院。体温月再次入院。体温3838 4040之间之间,给予糖皮给予糖皮质激素及多种抗生素治疗无效质激素及多种抗生素治疗无效n颈、胸部颈、胸部CT CT 示示:右颈部、右锁骨上窝及气管右旁、右侧肺门、右颈部、右锁骨上窝及气管右旁、右侧肺门、主肺动脉窗、隆突下间隙见多个淋巴结肿大主肺动脉窗、隆突下间隙见多个淋巴结肿大,部分融合成团块部分融合成团块状状,压迫
8、气管向左移位压迫气管向左移位,并伴有左侧少量胸腔积液。并伴有左侧少量胸腔积液。n骨髓穿刺及骨髓活检均无阳性发现骨髓穿刺及骨髓活检均无阳性发现n5 5 月月1919日又行右颈部淋巴结活检日又行右颈部淋巴结活检,结果为恶性淋巴瘤。结果为恶性淋巴瘤。5流行病学n世界性分布，各种族。n男女比例大致相同，女略多于男。n多在50岁以下，发病高峰：20-40岁。n20-40岁占55.4%，19岁以下占12.9%，60岁以上占8.3%。n寒冷地区和国家发病率高。n与社会经济状况无关。6病 因n环境因素：烟雾、花粉、无机颗粒、杀虫剂等。n感染因素（细菌、病毒、支原体、真菌类、螺旋体等），未获确切结论。n遗传因素
9、：HLA等。n结核感染：近年有作者以PCR技术在结节病患者中发现结核杆菌DNA阳性率达50，因此提出结节病是分支杆菌侵入组织的结果，但许多实验未证实此论点。n血清中发现结核分枝杆菌抗原的抗体。7发病机制Given the multiple environmental risk factors reported to date,it seems credible that the development of sarcoidosis is probably the end result of immuneresponses to various ubiquitous environmentalt
10、riggers.8病 理n典型病变为非干酪性肉芽肿。n肉芽肿由紧密聚集在一起的巨噬细胞和上皮样细胞组成，周围为淋巴细胞。n肺结节病的初发病变有较广泛的单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润的肺泡炎，累及肺泡壁和间质。肺泡炎和肉芽肿都可能自行消散。n但在慢性阶段，肉芽肿周围的纤维母细胞胶原化和玻璃样,成为非特异性的纤维化。9临床表现n全身症状：发热，乏力、食欲减退、体重减轻、盗汗等n胸内结节病：90%的结节病可累及肺。早期常无明显症状和体征。有时有咳嗽，咳少量痰液，偶见少量咯血。n病变广泛时可出现胸闷、气急、甚至发绀。n可因合并感染、肺气肿、支气管扩张、肺原性心脏病等加重病情。10胸内结节病分期11肺
11、功能检查nAbout 65%of patients have airflow limitation at presentation,and spirometry usually indicates restrictive ventilatory dysfunction,with reduced forced vital capacity(FVC)and reduced forced expiratory volume in 1 second(FEV1).nAt least 50%of patients also have concurrent obstructive airway diseas
12、e,with a reduced ratio of FEV1 to FVC.nAirway hyperreactivity occurs in 5 to 83%of patients.In 80%of patients presenting with abnormal spirometric findings,the values return to the normal range within 2 years.12皮肤损害n25-35%的患者有皮肤损害，易被忽略和误诊。n最常见的表现为结节性红斑，多见于面颈部、肩部或四肢。n也有冻疮样狼疮（lupus pernio)、斑疹、丘疹等。n有时发
13、现皮下结节。n侵犯头皮可引起脱发。13眼部受损n约25-80%的患者有眼部病变。n葡萄膜炎最常见，其他有虹膜睫状体炎、角膜-结膜炎等。n可出现眼痛、视力模糊、睫状体充血等表现。14浅表淋巴结n约1/3患者有浅表淋巴结受累。n常见为颈部、腋窝腹股沟淋巴结。n肿大淋巴结一般活动性好。15神经系统n约有10的病例累及。n其症状变化多端，可有脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎等临床表现。n脑脊液检查表现为非特异性的淋巴细胞炎症。n脑脊液ACE检查可作为参考。nMRI对诊断有帮助。16心 脏n25%患者有心脏病变，但只有5%有临床症状。n可有心律失常，甚至心力衰竭表现，亦可出现心包积液。17肝
14、脾受累n有部分病人有肝（5%）和（或）脾(15%)肿大。n可见胆红素轻度增高和碱性磷酸酶升高，或有肝功能损害。18骨骼、关节n累及关节、骨骼、肌肉等，可有多发性关节炎nX线检查可见四肢、手足的短骨多发性小囊性骨质缺损（骨囊肿）。19其它表现n肌肉肉芽肿可引起局部肿胀、疼痛等。n结节病可干扰钙的代谢，导致血钙、尿钙增高，引起肾钙盐沉积和肾结石。n累及脑垂体时可引起尿崩症，下视丘受累时可发生乳汁过多和血清乳泌素升高。n对腮腺、扁桃体、喉、甲状腺、肾上腺、胰、胃、生殖系统等受累时，可引起有关的症状和体征，但较少见。20化验检查n活动进展期可有白细胞减少、贫血。n血沉增快。n约有12左右的患者血清球蛋
15、白部分增高，以IgG增高者多见。n血浆白蛋白减少。n血钙增高，血清尿酸增加，血清碱性磷酸酶增高。n血清血管紧张素转化酶（SACE）：约60%的患者增高，对诊断有参考意义。n血清白介素-2受体（IL-2R）和可溶性白介素-2受体（sIL-2R）升高，对结节病的诊断有较为重要的意义。21化验检查n结核菌素试验：约23结节病人结核菌素试验无反应或极弱反应。n结节病抗原（Kveim）试验：以急性结节病人的淋巴结或脾组织制成1:10生理盐水混悬液体为抗原。取混悬液0.1-0.2ml作皮内注射，10天后注射处出现紫红色丘疹，4-6周后扩散到3-8mm，形成肉芽肿，为阳性反应。切除阳性反应的皮肤作组织诊断，
16、阳性率为75-85左右。有2-5假阳性反应。因无标准抗原，应用受限。22支气管肺泡灌洗液检查n结节病患者支气管肺泡灌洗液（BALF）检查在肺泡炎阶段淋巴细胞和多核白细胞明显升高，主要是T淋巴细胞增多，CD4、CD4/CD8比值明显增高。n此外B细胞的功能亦明显增强。BALF中IgG、IgA升高，特别是IgG1、IgG3升高更为突出。有报道若淋巴细胞在整个肺效应细胞中的百分比大于28时，提示病变活动。23胸部CTn普通X线胸片对结节病诊断的正确率仅有50，甚至有9.6%胸片正常的人肺活检为结节病。n因此，近年来CT已广泛应用于结节病的诊断。能较准确估计结节病的类型、肺间质病变的程度和淋巴结肿大的
17、情况。尤其是高分辨薄层CT，为肺间质病变的诊断更为精确。24结节病和结核CT表现n结节病有时仅有肺门淋巴结增大,但很少仅有纵隔淋巴结增大而无肺门淋巴结增大。n单侧肺门淋巴结肿大不常见,据报道只占3%5%。n增大淋巴结密度均匀,边界清楚,无浸润性及融合改变,增强后呈中度以上均匀强化,可以钙化。n结核性淋巴结肿大其淋巴结中央为干酪样坏死，CT 增强后中央不强化呈低密度，周边环形强化，代表肉芽组织炎性充血。25结节病26结 核27病理组织的获取n浅表淋巴结活检n取皮肤病灶、前斜角肌脂肪垫、肌肉等组织活检n经纤维支气管镜肺活检（TBLB）：结节病TBLB阳性率可达63-97。n纵隔淋巴结的活检：n超声
18、内镜引导下经气管细针穿刺活检（超声内镜引导下经气管细针穿刺活检（82%82%）n超声内镜引导下经食道细针穿刺活检超声内镜引导下经食道细针穿刺活检n纵隔镜纵隔镜 28诊 断n胸部影像学检查显示双侧肺门及纵隔淋巴结对称肿大，伴或不伴有肺内网格、结节状或片状阴影；n组织学活检证实有非干酪性坏死性肉芽肿，且抗酸染色阴性；n Kveim试验阳性n SACE活性增高n旧结核菌素（OT）或PPD试验阴性或弱阳性；n除外结核病或其他肉芽肿性疾病n高血钙、高尿钙症，碱性磷酸酶增高，BALF中淋巴细胞及亚群的检查结果可做为诊断活动性的参考。n、为主要条件，其他为次要条件。-1993-1993年结节病学组结节病诊断
19、及治疗指南年结节病学组结节病诊断及治疗指南29DiagnosisnDiagnosis of sarcoidosis is firm when chest radiographic evidence is accompanied by compatible clinical features and noncaseating granulomas on biopsy,with all other causes of granulomas ruled out.nBiopsy is indicated for all patients presumed to have sarcoidosis,exc
20、ept those with Logrens syndrome.nPathologists can identify granulomas,but the diagnosis should not be based on pathological findings alone.nA response to corticosteroid therapy does not establish the diagnosis of sarcoidosis.nMeasurement of the serum angiotensin-convertingenzyme level is an insensit
21、ive and nonspecific diagnostic test and a poor therapeutic guide.nFor patients without apparent lung involvement,18FDG PET is useful in identifying sites for diagnostic biopsy.n18FDG PET and MRI with gadolinium detect cardiac and neurologic involvement.N Eng J Med，2019，357：2153-216430胸内结节病鉴别诊断n淋巴结结核
22、n淋巴瘤：常见全身症状有发热、消瘦、贫血等,胸膜受累，出现胸腔积液，胸内淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称肿大，常累及上纵隔，隆凸下和纵隔淋巴结。纵隔受压可出现上腔静脉阻塞综合征。结合其他检查及活组织检查可作鉴别。n肺门转移性肿瘤n其他肉芽肿病：外源性肺泡炎、矽肺、感染性、化学性因素所致的肉芽肿，应与结节病相鉴别，结合临床资料及有关检查综合分析判断。31治 疗n因多数病人可自行缓解，病情稳定、无症状的病人不需治疗。n凡症状明显的、期病人及胸外结节病如眼部结节病、神经系统有结节病侵犯、皮肤、心肌受累、血钙、尿钙持续增高，SACE水平明显增高等可用激素治疗。n常用泼尼松每日3060mg，一次口服（或分次服用），用4周后逐渐减量为1530mg/d，维持量为510mg/d用一年或更长。n长期服用糖皮质激素应严密观察激素的副作用，其次可选用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治疗。n凡能引起血钙、尿钙增高的药物如维生素D，列为禁忌。32不同分期的自发缓解率33国外治疗指南3435小 结n结节病（sarcoidosis）是一种多系统多器官受累的肉芽肿性疾病。n常侵犯肺、双侧肺门淋巴结。n临床上90%以上有肺的改变，其次是皮肤和眼的病变，浅表淋巴结、肝、脾、肾、骨髓、神经系统、心脏等几乎全身每个器官均可受累。n本病为一种自限性疾病，大多预后良好，有自然缓解的趋势。36
