1、遗传性乳光牙的研究进展LOGO疾病简介疾病简介 遗传性乳光牙病是最常见的口腔遗传病，遗传性乳光牙病是最常见的口腔遗传病，主要由于牙本质的矿化缺陷，牙冠易脱落，引主要由于牙本质的矿化缺陷，牙冠易脱落，引起牙齿严重磨损。对此，尚无有效的药物能治起牙齿严重磨损。对此，尚无有效的药物能治疗。疗。研究进程研究进程Part 1Part 1 国外 1992 1992年年CrallCrall等等将将DG I-DG I-疾病基因定位于疾病基因定位于组组特特异异成分和干成分和干扰扰素素诱导诱导的的细细胞因子胞因子1010两个两个蛋白多蛋白多态态标记标记物之物之间间;Ba llBa ll等等19821982年首次年
2、首次将将DGI-DGI-疾病基因疾病基因定位于定位于4q12-4q214q12-4q21的的区区域域内内;19951995年年C rosby C rosby 等等应应用用遗传图谱与遗传图谱与物理物理图谱将图谱将疾病基因定位于疾病基因定位于4q21 4q21 上上D4S2691-D4S2692D4S2691-D4S2692之之间间的的6.6cm 6.6cm 的的遗传遗传距离距离内内;19991999年年AplinAplin等等 用用YAC YAC 的的连续连续克隆系克隆系统统将该将该基因所在基因所在区区域域限定在限定在2cm 2cm 范范围内围内。研究进程研究进程研究进程v 2002年，赵军等用
3、连锁分析法对天津塘沽地区回族家系进行基因定位分析，将该疾病的致病基因也定位在4q21区域上，这与Aplin等人得到的结果是一致的v 2003年，刘嘉利等对II型乳光牙家系细胞外基质磷酸化糖蛋白、骨、蛋白基因进行检测，排除了MEPE、IBSP为两个型家系致病基因的可能性，进一步缩小了候选基因的范围表明各国科研工作者对该基因也进行了深入的研究在在4q21 上D4S2691-D4S2692之间的2.0cm 的范围内内有一组基因，如内有一组基因，如DSPPDSPP、DMPlDMPl、SPPlSPPl、BSPBSP和和MEPE(OF45)MEPE(OF45)与牙本质、骨形成相关，与牙本质、骨形成相关，牙
4、本质基质蛋白1(DMPl)1(DMPl)是一是一种种高酸性、富含高酸性、富含丝氨丝氨酸的蛋白，在牙本酸的蛋白，在牙本质质基基质质中中存在存在DMPlDMPl基因基因长长1539bp1539bp，含有六，含有六个个外外显显子子19971997年年时时HirstnoHirstno等等对两个对两个DGIDGI一一家系家系进进行了行了DMPIDMPI基因基因编码编码序列的突序列的突变变分析，在分析，在内内含子含子2 2的的第第5656位核位核苷苷酸酸处发现处发现GAGA的改的改变变，此改，此改变与变与表型无表型无对应关对应关系系20012001年时王n5n5等通过对3 3个DGIDGI一家系的检测，未
5、发现DMPlDMPl基因的突变分泌型焦磷酸蛋白(SPPl)(SPPl)基因v 是主要的骨磷酸化糖蛋白，有314个氨基 酸SSPI基因包含7个外显子v 张晓海（2000年）、Crosby（1995年）等利用 短串联重复序列多态性标记的方法对3个DGII 家系的疾病基因进行连锁分析，排除了SPPl基因 是这3个DGI一1家系疾病基因的可能骨唾液酸蛋白(BSP)(BSP)羧基端的PolyGlu为潜在的钙离子结合位点，介导糖蛋白与细胞之间的粘附过程在人牙髓成牙本质细胞中表达BSP基因含7个外显子细胞外基质磷酸化糖蛋白(MEPE)(MEPE)vN末端有525525个氨基酸残基组成的短信号肽，MMEPEE
6、PE在成牙质细胞中表达n钉MEPEMEPE基因含5个外显子到目前为止，尚未检测到这两个基因与DGII相关联 v 刘嘉利等人（2003年）发现了在BSPBSP的GA的碱基变化以及 在MEPE的GA的碱基变化，但作者认为这两种改变均不是DGI一的原因，属于多态性变化牙本质唾液酸焦磷酸蛋白(DSPP)(DSPP)v 编码牙本质涎蛋白(DSP)和牙本质磷蛋白(DPP)由5 5个外显子和4 4个内含子组成，外显子14编码DSP，外显子5编码DSP的羧基端和整个DPPv 目前研究发现，DSPP是牙本质发育不全型的致病基因，已在多个家系中发现了不同的突变位点目前报道的DSPP基因突变均集中在DSP区域，不改
7、变基因读框，即DPP的合成未受影响DSP区突变报道较多，分布在DSPP基因的14个外显子牙本质唾液酸焦磷酸蛋白(DSPP)(DSPP)v Zhang（2001年）研究发现在DSPP基因的Exon3出现了一个无义突变，密码子由CAG变为TAG，造成蛋白质合成中断v Kim（2004年）报道了Intron2和Exon3的剪接受体的点突变Malmgremn报道点突变发生在Exon2信号肽区，有可能导致不完全的切割和蛋白质转运Kim（2005年）报道突变热点位于Exon3的第一个碱基牙本质唾液酸焦磷酸蛋白(DSPP)(DSPP)v Xiao（2001年）发现DSPP基因存在三种特异性突变v 伴有进行性
8、耳聋的家系的DSPP基因的Exon3和Intron3的剪接供点处发生G-A突变，在转录过程中可能导致DSPP基因外显子3的缺失；v 在Exon2有一个CA的颠换，造成了ProThr的改变v 在Exon3有一个GT的转变，从而造成ValPhe的改变，使蛋白跨膜区中两个相邻氨基酸残基的错义突变，导致了疾病的发生牙本质唾液酸焦磷酸蛋白(DSPP)(DSPP)v Xiao（2001年）发现DSPP基因存在三种特异性突变v 伴有进行性耳聋的家系的DSPP基因的Exon3和Intron3的剪接供点处发生G-A突变，在转录过程中可能导致DSPP基因外显子3的缺失；v 在Exon2有一个CA的颠换，造成了Pr
9、oThr的改变v 在Exon3有一个GT的转变，从而造成ValPhe的改变，使蛋白跨膜区中两个相邻氨基酸残基的错义突变，导致了疾病的发生牙本质唾液酸焦磷酸蛋白(DSPP)(DSPP)v 杨帆等（2006年）报道的两个家系中一个由Exon4的164位AT的置换，导致AsnTyr的改变；另一个家系中，Exon4的159位TG的置换，导致Cys-Trp改变v Zhang等2007年报道了Exonl的49位CT突变，导致Pro-+Ser改变的报道现状现状 牙本质的形成过程中有多种基因参与，此外，许多细胞因子在牙本质发育过程中也起着不可忽视的作用目前对于DGI一家系的检测仅发现了DSPP的突变，但并非所有患者DSPP基因都发生突变，表明DGI一存在遗传异质性n在4q21上可能还存在一些目前尚未发现的基因导致牙本质发育不全展望展望 仍需要收集大量的DGII病理研究其致病基因的同时建立模式动物充分了解病因，为临床基因诊断和基因治疗提供理论依据感谢您的关注
