1、 第第9 9章章 淋巴细胞淋巴细胞免疫学教研室免疫学教研室1教学难点教学难点:T T细胞在胸腺内发育过程；细胞在胸腺内发育过程；NKNK细胞杀伤特点。细胞杀伤特点。了解：了解：B B细胞的分化发育过程细胞的分化发育过程熟悉：熟悉：T T细胞在胸腺内的发育细胞在胸腺内的发育。掌握：掌握：TCTC、BCBC的的表面分子表面分子及其及其生物学作用生物学作用；TCTC、BCBC亚群及功能亚群及功能。目的目的 要求要求2淋巴细胞淋巴细胞3T T、B B细胞的分化发育细胞的分化发育T T、B B细胞的细胞的表面标志表面标志T T、B B细胞的亚群及功能细胞的亚群及功能淋巴细胞淋巴细胞4T T细胞发育过程细
2、胞发育过程DNDNDPDPSPSPHSCHSC祖祖T T细胞细胞TCTC51.T1.T细胞发育细胞发育获得功能性获得功能性TCR TCR 的表达的表达HSCHSC双阴性T细胞DN(double negative cell)双阳性T细胞DP(double positive cell)CD4CD4+CD8CD8+TCRTCR+CD3CD3+祖T细胞进入胸腺CD4CD4CD8CD8TCRTCR6阳性选择阶段阳性选择阶段胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞MHC-IIMHC-IIMHC-IMHC-ICD4CD8TCRCD4+、CD8-CD8+、CD4-凋亡凋亡获得获得T T细胞对细胞对MHCMHC分子的限制性分子
3、的限制性未结合的未结合的T T细胞细胞7阴性选择阶段阴性选择阶段CD8+CD8+、CD4-CD4-迁移至外周血及淋巴器官CD4+CD4+、CD8-CD8-树突状细胞树突状细胞凋亡凋亡获得自身耐受的特性获得自身耐受的特性MHC-IMHC-IMHC-IIMHC-II8T T细胞分化过程细胞分化过程T T祖细胞祖细胞 CD4CD4 CD8 TCRCD8 TCR及及CD3CD3低表达低表达胸腺外组织（胚肝，骨髓）胸腺外组织（胚肝，骨髓）皮髓质交界处皮髓质交界处CD4CD4 CD8 CD8-TCRTCR-CD3CD3-CD4CD4+CD8CD8+胸腺髓质胸腺髓质周围淋巴组周围淋巴组织织阳性选择阳性选择获
4、得获得MHCMHC限制限制性性阴性选择阴性选择获得自身耐受获得自身耐受CD4CD4+CD8CD8+胸腺皮质胸腺皮质9成熟成熟T T细胞特性细胞特性1 1、表达识别、结合抗原的、表达识别、结合抗原的TCRTCR4 4、属于、属于CD4CD4或或CD8CD8单阳性细胞单阳性细胞2 2、识别抗原具有、识别抗原具有MHCMHC限制性限制性3 3、不针对自身抗原产生应答、不针对自身抗原产生应答10(一一)B)B细胞分化发育细胞分化发育1.1.中枢抗原非依赖期中枢抗原非依赖期 获得功能性获得功能性BCR(BCR(阳性选择阳性选择)获得自身耐受（阴性选择）获得自身耐受（阴性选择）2.2.外周抗原依赖期外周抗
5、原依赖期11阴性选择阴性选择生发中心生发中心发育发育阶段阶段表面表面标志标志B B 细胞的发育细胞的发育12二、二、T T细胞的表面标志细胞的表面标志T细胞表面有多种膜分子，这些膜分子有助于鉴别T细胞，我们称之为T细胞表面标志。T T细胞表面的膜分子是细胞表面的膜分子是T T细胞识别细胞识别AgAg、与、与其它免疫细胞相互作用以及产生其它免疫细胞相互作用以及产生免疫应免疫应答的物质基础答的物质基础。其中成熟。其中成熟T T细胞表面具有细胞表面具有代表性的标志主要是代表性的标志主要是TCRTCR、CD2CD2、CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8分子等。分子等。13T T细胞的表面标志细胞的
6、表面标志1 1、TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物3 3、丝裂原受体、丝裂原受体4 4、病毒受体、病毒受体2 2、细胞因子受体（、细胞因子受体（CKR)CKR)5 5、MHCMHC抗原抗原6 6、分化抗原、分化抗原二、二、T T细胞的表面标志细胞的表面标志141.T1.T细胞抗原受体（细胞抗原受体（T cell antigen receptorT cell antigen receptor TCRTCR）结构模式图）结构模式图TCRTCR是是T T细胞特异性识别抗原的受体，细胞特异性识别抗原的受体，也是所有也是所有T T细胞的细胞的特征性表面标志特征性表面标志。TCRTCR与一组与一组C
7、D3CD3分子以非共价键结合而分子以非共价键结合而形成的形成的TCRTCR一一CD3CD3复合物，是复合物，是T T细胞识细胞识别抗原和转导信号别抗原和转导信号的主要单位。的主要单位。15T T细胞抗原受体（细胞抗原受体（T cell antigen T cell antigen receptorreceptor TCRTCR）结构模式图）结构模式图16TCRTCR识别识别MHC-MHC-肽复合物肽复合物锚着位锚着位锚着残基锚着残基多态区多态区T T细胞识别残基细胞识别残基抗原肽抗原肽17CD4CD4和和CD8CD8提高提高TCRTCR结合特异性抗原结合特异性抗原肽的亲和力肽的亲和力10010
8、0倍倍TCRTCR共受体共受体18TCRTCR识别识别MHC-MHC-抗原肽复合物的特点抗原肽复合物的特点19T T细胞的表面标志细胞的表面标志1 1、TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物3 3、丝裂原受体、丝裂原受体4 4、病毒受体、病毒受体2 2、细胞因子受体（、细胞因子受体（CKR)CKR)5 5、MHCMHC抗原抗原6 6、分化抗原、分化抗原二、二、T T细胞的表面标志细胞的表面标志20细胞因子受体细胞因子受体多种细胞因子参与T T细胞活化增殖分化的过程，这些细胞因子就是通过通过与细胞因子受体细胞因子受体结合而发挥作用的。IL-2IL-2的受体的受体IL-2R IL-2R T T细
9、胞细胞静止的静止的T T细胞仅表细胞仅表达低亲和力受体达低亲和力受体活化的活化的T T细胞表细胞表达高亲和力受体达高亲和力受体低亲和力低亲和力 中亲和力中亲和力高亲和力高亲和力21T T细胞的表面标志细胞的表面标志1 1、TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物3 3、丝裂原受体、丝裂原受体4 4、病毒受体、病毒受体2 2、细胞因子受体（、细胞因子受体（CKR)CKR)5 5、MHCMHC抗原抗原6 6、分化抗原、分化抗原二、二、T T细胞的表面标志细胞的表面标志22丝裂原受体丝裂原受体丝裂原丝裂原 TCRTCRT淋巴母细胞淋巴母细胞T T细胞表面上存细胞表面上存在丝裂原受体，在丝裂原受体，丝
10、裂原与之结合丝裂原与之结合后可刺激后可刺激T T细胞细胞转化为淋巴母细转化为淋巴母细胞，诱导胞，诱导T T细胞细胞的增殖。的增殖。TTT常见的常见的T T细胞丝裂原有细胞丝裂原有刀豆素刀豆素A A（ConAConA）、）、植物血凝素（植物血凝素（PHAPHA）、）、美洲商陆（美洲商陆（PWMPWM）丝裂原受体丝裂原受体23T T细胞的表面标志细胞的表面标志1 1、TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物3 3、丝裂原受体、丝裂原受体4 4、病毒受体、病毒受体2 2、细胞因子受体（、细胞因子受体（CKR)CKR)5 5、MHCMHC抗原抗原6 6、分化抗原、分化抗原二、二、T T细胞的表面标志细
11、胞的表面标志24病毒受体病毒受体CD4+CD4CD4gp120gp120CD4CD4DNADNACD4CD4分子是HIVHIV壳膜蛋白gp120gp120的受体故HIV可选择性感染CD4CD4+T T细胞，导致AIDSAIDS的发生。25T T细胞的表面标志细胞的表面标志1 1、TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物3 3、丝裂原受体、丝裂原受体4 4、病毒受体、病毒受体2 2、细胞因子受体（、细胞因子受体（CKR)CKR)5 5、MHCMHC抗原抗原6 6、分化抗原、分化抗原二、二、T T细胞的表面标志细胞的表面标志26MHC-ICKRMHCMHC抗原抗原静止T细胞可以表达MHC-IMHC
12、-I类分子激活后的T细胞还可以表达MHC-IIMHC-II类分子MHC-IIMHC-ICK激活激活MHCMHC抗原参与抗原参与T T细胞对抗细胞对抗原肽的识别与应答过程原肽的识别与应答过程27T T细胞的表面标志细胞的表面标志1 1、TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物4 4、丝裂原受体、丝裂原受体3 3、病毒受体、病毒受体2 2、细胞因子受体（、细胞因子受体（CKR)CKR)5 5、MHCMHC抗原抗原6 6、分化抗原、分化抗原二、二、T T细胞的表面标志细胞的表面标志28ICAMICAMLFALFA-3CDCD2CD28CD28B7B7CD40LCD40LCD4CD40 0B7B7CT
13、LA-4CTLA-4T T细胞表面上协同刺激分子受体细胞表面上协同刺激分子受体抑制抑制活化活化CD28CD28与B7B7分子结合，转导T细胞第二活化信号。CTLA-4CTLA-4与B7B7分子结合，给予以活化的T细胞抑制信号。CD40LCD40L能与B B细胞表面上的CD40CD40分子结合，协助B细胞的活化。LFALFA-1LFALFA-1能与ICAMICAM结合促进T T细胞与其他免疫细胞的相互结合。CD2CD2分子又名绵羊红细胞受体，能够与LFALFA-3结合，介导T T细胞效应阶段的激活途径。T T 细细 胞胞 29E E花环实验检测花环实验检测E E受体受体(CD2)(CD2)30C
14、D28CD28CTLA-4CTLA-4(CD152)(CD152)31T T细胞抗原识别受细胞抗原识别受体体信号转导信号转导共受体共受体协同刺激分子协同刺激分子粘附分子粘附分子32TCTC膜表面重要分子及功能膜表面重要分子及功能传导信号传导信号传导信号传导信号和粘附和粘附粘附粘附特异性特异性识别抗原识别抗原33T T细胞的分化发育细胞的分化发育T T细胞的表面标志细胞的表面标志T T细胞的细胞的亚群及功能亚群及功能T T淋巴细胞淋巴细胞34三、三、T T细胞亚群及功能细胞亚群及功能 T T、T TCD4CD4+T T 和和 CD8CD8+T T ThTh、Tc Tc 、Tr Tr 初始初始 T
15、 T 、效应、效应T T、记忆记忆 T T从从不不同同角角度度分分351.T1.T细胞亚群（按细胞亚群（按TCRTCR肽链）肽链）T T T T36372.T2.T细胞亚群（表型）细胞亚群（表型）T T T TCD4+TCD4+TCD8+TCD8+T38CD4TCD4T细胞功能细胞功能激活巨噬细胞激活巨噬细胞辅助辅助CD8TCD8T细胞活化细胞活化辅助辅助B B细胞活化并产生抗体细胞活化并产生抗体负向免疫调节负向免疫调节杀伤作用杀伤作用39（二）（二）CD8+TCD8+T细胞细胞 细胞毒性细胞毒性T T细胞（细胞（CTLCTL或或TcTc）l 功能及其机制功能及其机制 特异性介导靶细胞裂解或凋
16、亡，其机制为：特异性介导靶细胞裂解或凋亡，其机制为：1 1）释放）释放穿孔素、颗粒酶穿孔素、颗粒酶，致靶细胞裂解、死亡，致靶细胞裂解、死亡 2 2）高表达）高表达FasLFasL，通过，通过Fas/FasLFas/FasL途径导致靶细胞途径导致靶细胞 凋亡凋亡 3 3）分泌）分泌TNFTNF等细胞因子发挥杀伤效应等细胞因子发挥杀伤效应40CTLCTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/凋亡凋亡41 CD4CD4+T T细胞与细胞与CD8CD8+T T细胞的比较细胞的比较 CD4CD4+T T细胞细胞 CD8CD8+T T细胞细胞表型表型 CD3+CD4CD4+CD
17、8CD8-CD3+CD8CD8+CD4CD4-识别抗原肽识别抗原肽 13-17AA 8-10AAMHCMHC限制性限制性 MHC-IIMHC-II类分子 MHC-IMHC-I类分子Th Th +-Tc Tc +42 T T T TCD4+TCD4+TCD8+TCD8+TTh0Th0Th2Th2Th1Th13.T3.T细胞亚群（分泌因子）细胞亚群（分泌因子）43按分泌的细胞因子谱分类按分泌的细胞因子谱分类CD4+TCD4+T Th0 Th0，Th1Th1，Th2Th2CD8+TCD8+T Tc1 Tc1，Tc2Tc244 T T细细胞胞亚亚群群45 （1 1）Th1Th1细胞细胞l分泌分泌IFN
18、-IFN-、TNF-TNF-和和IL-2IL-2等；等；l介导细胞免疫应答；介导细胞免疫应答；l对对Th2Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。用。l参与抗胞内菌、抗肿瘤、抗病毒感染、移参与抗胞内菌、抗肿瘤、抗病毒感染、移植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。46（2 2）Th2Th2细胞细胞l 分泌分泌IL-4IL-4、IL-10IL-10等；等；l 主要介导体液免疫应答；主要介导体液免疫应答；l 对对Th1Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制细胞的分化、发育和功能具有抑制作用；作用；l 主要参与主要参与I I型超敏反应、
19、器官非特异性自身型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。免疫病。47 Th1Th1细胞和细胞和TH2TH2细胞特性比较细胞特性比较48 Th1Th1与与Th2Th2的平衡的平衡49 Th1Th1与与Th2Th2的平衡的平衡503 3T T细胞的亚群细胞的亚群l1.1.按按TCRTCR肽链组成分类肽链组成分类l2.2.按按CD4CD4和和CD8CD8表达分类表达分类l3.3.按按T T细胞分泌的细胞因子谱分类细胞分泌的细胞因子谱分类l4.4.按按T T细胞功能状态分类细胞功能状态分类51按对抗原的应答状态不同分类按对抗原的应答状态不同分类初始初始T T细胞（细胞（CD45RACD45RA）效应效应T
20、 T细胞细胞记忆记忆T T细胞（细胞（CD45ROCD45RO）可向异物抗原入侵部位迁移与浸润可向异物抗原入侵部位迁移与浸润高表达高表达IL-2RIL-2R；存活期短；存活期短；52 按按T T细胞的功能分类细胞的功能分类l辅助性辅助性T T细胞（细胞（help T cellhelp T cell，ThTh）l细胞毒性细胞毒性T T细胞（细胞（Cytotoxic T cellCytotoxic T cell，TcTc）l调节性调节性T T细胞细胞535.5.调节性调节性T T细胞细胞v天然调节天然调节T T细胞细胞 组成表达组成表达CD25CD25和和foxp3foxp3 作用：抑制作用：抑制
21、T T细胞活化、增殖，抑制初始和细胞活化、增殖，抑制初始和 记忆记忆T T细胞功能细胞功能v诱导型调节诱导型调节T T细胞细胞54NKTNKT细胞细胞生物学特性：生物学特性：1 1、同时表达、同时表达TCRTCR和某些和某些NKNK细胞表面受体细胞表面受体2 2、TCRTCR多样性有限多样性有限3 3、识别、识别CD1d-CD1d-糖脂复合物，无糖脂复合物，无MHCMHC限制性限制性4 4、分泌大量、分泌大量CK(TH1CK(TH1和和TH2TH2型）型）5 5、非特异性杀伤作用、非特异性杀伤作用5556T T细胞的分化发育细胞的分化发育T T细胞的表面标志细胞的表面标志T T细胞的亚群及功能
22、细胞的亚群及功能T T淋巴细胞淋巴细胞57二、二、B B淋巴细胞淋巴细胞lB B细胞分化发育细胞分化发育l表面标志表面标志lB B细胞亚群细胞亚群lB B细胞的功能细胞的功能58（二）表面标志（二）表面标志 59B B细胞抗原受体细胞抗原受体(B cell antigen receptor,BCR)(B cell antigen receptor,BCR)本质是本质是膜表面免疫球蛋白膜表面免疫球蛋白（mIg/SmIg)mIg/SmIg)B B细胞特征性表面标志细胞特征性表面标志 识别不同抗原表位的分子基础识别不同抗原表位的分子基础 不同发育阶段的细胞不同发育阶段的细胞mIgmIg的类别可不同的
23、类别可不同 胞内段太短不能传递信息，必须依赖于胞内段太短不能传递信息，必须依赖于 Ig/IgIg/Ig传递信息传递信息60B B细胞抗原受体细胞抗原受体v结构特征：膜性免疫球蛋白（结构特征：膜性免疫球蛋白（mIgMmIgM、D D）61B B细胞抗原受体细胞抗原受体v结构特征：膜性免疫球蛋白（结构特征：膜性免疫球蛋白（mIgMmIgM、D D）v识别特点：识别特点：直接识别直接识别游离的或单独的游离的或单独的天然构象的抗原子天然构象的抗原子 无需与无需与MHCMHC分子结合，即分子结合，即无无MHC MHC 限制性限制性；特异性识别特异性识别62BCRBCR直接识别抗原的直接识别抗原的B B细
24、胞表位细胞表位63B B细胞共受体细胞共受体CD21CD2164B B细胞协同刺激分子细胞协同刺激分子65B B细胞的表面标志细胞的表面标志66（二）表面标志（二）表面标志 6768(三三)B)B淋巴细胞亚群及功能淋巴细胞亚群及功能1.1.成熟成熟B B细胞细胞:mIgM:mIgM和和mIgDmIgD2.2.效应效应B B细胞细胞:mIgM:mIgM3.3.记忆记忆B B细胞细胞69CD5CD5BYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMIgM B-1 B-1细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能-主要识别主要识别TI-2TI-2抗原的多糖类物质，抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭毛素
25、等；如荚膜多糖，聚合鞭毛素等；-参与对多种细菌（尤其体腔中）参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；的抗感染免疫；-产生产生低亲和力低亲和力IgMIgM类的生理性自身类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清除；的清除；-通过产生通过产生IgMIgM类自身抗体参与某些类自身抗体参与某些自身免疫病的发生自身免疫病的发生70B BMature B-2 B cellCD5CD5-B-2 B-2 细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能-参与体液免疫应答：参与体液免疫应答：BC+AgBC+Ag在在ThTh辅助下辅助下 活化增殖活化增殖 分化浆细胞分化浆细胞 产生高
26、亲和力抗体产生高亲和力抗体-抗原提呈：抗原提呈：BCBC用用BCRBCR摄取摄取Ag Ag 处理肽处理肽+MHCII+MHCII 提呈抗原给提呈抗原给CD4TCD4T细胞，提供协同信号细胞，提供协同信号-免疫调节：免疫调节：活化活化BCBC产生多种细胞因子，参与免疫调节产生多种细胞因子，参与免疫调节Y Y Y YY YY YY YY YIgGIgG71 B-1B-1细胞和细胞和B-2B-2细胞的异同细胞的异同 性性质质B B-1 1B B-2 2产产生生时时间间更更新新方方式式自自发发性性 I Ig g 产产生生特特异异性性分分泌泌的的 I Ig g 类类别别体体细细胞胞突突变变频频率率对对
27、T TI I 抗抗原原的的应应答答对对 T TD D 抗抗原原的的应应答答胎胎儿儿期期自自我我更更新新高高低低I Ig gM M 为为主主低低/无无是是可可能能出出生生后后骨骨髓髓产产生生低低高高I Ig gG G 为为主主高高可可能能是是72B B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能 中和、调理作用、中和、调理作用、ADCC ADCC、I I型超敏反应型超敏反应1 1）分化为浆细胞产生）分化为浆细胞产生抗体抗体：2 2）提呈抗原）提呈抗原:3 3）免疫调节作用：分泌细胞因子。）免疫调节作用：分泌细胞因子。73T BT B抗原受体抗原受体 TCR BCRTCR BCR复合受体带复合受体带ITAMITAM成分成分CD3 IgCD3 Ig Ig Ig 辅助受体辅助受体 CD4CD4或或CD8 CD21/19/81/225 CD8 CD21/19/81/225 协同刺激分子协同刺激分子 CD28 CD40CD28 CD40配体配体 B7 CD40LB7 CD40L识别识别AgAg形式形式 MHC-MHC-抗原肽抗原肽 游离游离表位性质表位性质 线性线性 构象构象/线性线性1 12 274
