1、中药中药(饮片饮片)生产企业生产企业GMPGMP经验交流经验交流药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（20102010年修订）年修订）v总则v质量管理v机构与人员 v厂房与设施v设备v物料与产品v确认与验证v文件管理v生产管理v质量控制与质量保证v委托生产与检验检验v产品发运与召回v自检v附则机构与人员vT16管理机构及组织机构图v独立的质量管理部门：质量保证部门和质量控制部门vT17质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，审核文件,职责不得委托其他部门的人其他部门的人vT19T19职责通常不得委托给他人。委托得具有相有相当资质的指定人员当资质的指定人员。vT20关键人员应当为企业的全职
2、人员，v质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任；v质量管理负责人和质量受权人可以兼任；v确保质量受权人独立履行职责。vT2125v关键人员的职责和资质；质量授权人的培训v关键人员的资质：职责规定，结合现场问询考察经验及工作能力；v生产管理负责人v药学或相关本科（中级或执业）v三年以上生产和质量实践（含1年以上生产管理）v质量管理负责人v药学或相关本科（中级或执业）v五年以上生产和质管实践（含1年以上质量管理、产品培训）v质量授权人v药学或相关本科（中级或执业）v五年以上生产、质管实践、从事过生产控制和质检，产品放行（管理制度）的培训。v第三节第三节 培训培训vT2628v指定部门或专人负责
3、；v审核或批准的培训方案或计划；v培训的基本内容；v培训记录应当予以保存v1、制度（或SOP）2、计划 3、方案 4、实施 5、档案v检查现场问询v原料验收人员(鉴别知识)、QA取样（件数、数量）、保管员货位卡的取样登记（核对与文件的一致性）v生产人员：v挑选、净制岗位（对用药部位的知识）、v切制岗位（浸渍程度对切片的影响）、v洗药岗位（依企业品种，是否重复用水，是否注意反畏药的影响）v炮制岗位（炒煅的温度，蒸煮的水温，清洁方法及注意事项）vQC（现场考核显微操作簇晶 石细胞 树脂道）v保全人员（设备保养、润滑油使用）v第四节第四节 人员卫生人员卫生vT2937v现场问询人员为重点抽体检档案v
4、现场实际查看（着装、配饰、体表、健康、操作）第四章第四章 厂房与设施厂房与设施v第一节第一节 原则原则T38-45T38-45v现场检查、评估现场检查、评估厂房的是否符合药品生产要求；总体布局和人、物流走向合理性：书面的清洁或必要的消毒操作规程；照明、温度、湿度和通风；防止昆虫或其它动物；防止未经批准人员的进入，控制区不应作为非本区工作人员的直接通道；竣工图纸；环境监测。v第二节第二节 生产区生产区T46T465656v厂房、设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用；v足够的空间，避免混淆、交叉污染，避免遗漏或差错。v通风，温度、湿度控制、空气净化过
5、滤。v压差、压差梯度。v（直接）口服（饮片）参照“无菌药品”附录中D级洁净区、采取适当的微生物监控措施。v避免积尘，有效清洁，必要时消毒。v排水设施防止倒灌v防止粉尘扩散v多条包装线，避免混淆应当有隔离措施。v适度的照明v第三节第三节 仓储区仓储区T57T576262v仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。v印刷包装材料应当贮存于安全的区域v不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。仓储区仓储区易受外界自然因素影响中药材和中药饮片实例易受外界自然因素影响中药材和中药饮片实例v空气的影响空气的影响v温湿
6、度的影响温湿度的影响v日光的影响日光的影响v霉菌的影响霉菌的影响v虫害的影响虫害的影响v其他因素的影响：其他因素的影响：v加酒、醋炮制的饮片（大黄、黄芩、延胡素），宜置密闭容加酒、醋炮制的饮片（大黄、黄芩、延胡素），宜置密闭容器内，以防酒、醋味挥散而失效。器内，以防酒、醋味挥散而失效。v盐制品易受潮或高温，析出盐分，故宜放阴凉干燥处，切忌盐制品易受潮或高温，析出盐分，故宜放阴凉干燥处，切忌用金属容器存放。用金属容器存放。v第五章第五章 设备设备v第一节第一节第三节（第三节（T71T718181）v选型符合预定用途，防污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、消毒或灭菌。v使用、清洁、维护和维修的操
7、作规程，记录。v确认的文件和记录。v不对质量产生影响。不反应、不吸附、不释放物质。v适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。v设备所用的润滑剂、冷却剂。v模具专人专柜保管，并有相应记录。v设备的维护和维修应当有相应的记录。v经改造或重大维修的设备应当进行再确认。v第四节第四节 使用和清洁使用和清洁第六节第六节 制药用水制药用水 T82T82101101v生产设备操作规程。v生产设备清洁操作规程v设备消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法，最长间隔时限。v使用、清洁、维护和维修记录v状态标识v不合格的设备v管道内容物名称和流向。v生产和检验用衡器、量具、仪表的的使用范围、有效期。v用水的质
8、量标准。v检验的基本设备v标准的滴定管、移液管至少有一套是校准的v紫外-可见分光光度：用于蜂蜜的检查v偏光显微镜：用于淀粉粒的检查v熔点仪：虫白蜡v液相色谱仪：关注检测器（蒸发光散射检测器可用于检测黄芪）v薄层色谱扫描仪：用于枸杞子的含量测定v原子吸收仪：用于铅、汞、铜、锡、Cd镉等重金属检查检测胶囊Cr铬v原子化器原子化器 主要有四种类型的原子化器。v1 1、火焰原子化器、火焰原子化器 常用乙炔-空气火焰。v2 2、石墨炉原子化器、石墨炉原子化器 Cd镉、Cr铬。v3 3、氢化物发生原子化器、氢化物发生原子化器 可用于砷、锗、铅、锡、硒、锡、锑等元素的测定。v4 4、冷蒸气发生原子化器、冷蒸
9、气发生原子化器专门用于汞的测定。v第六章第六章 物料与产品物料与产品T102T102137137v原则原则v进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。v操作规程，防止污染、交叉污染、混淆和差错。v物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，批准后方可采购。v运输条件。v确认供应商已经质量管理部门批准。v原辅料原辅料v一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。v如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。v中间产品和待包装产品中间产品和待包装产品v适当条件下贮存。v应当有明确的标识。v包装材料包装材料v包装材料应当由专人保管，专人按照操作规程发放，v保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。
10、v印刷的包装材料专门区域存放，未经批准人员不得进入。v散装的置于密闭容器内。v成品成品v成品放行前应当待验贮存。v特殊管理的物料和产品特殊管理的物料和产品v医疗用毒性药品（包括药材）、执行国家有关的规定。v其他其他v产品回收需经预先批准，按规程进行记录。v回收处理产品按最早批次产品的生产日期确定有效期。v退货处理的过程和结果应当有相应记录。v第七章第七章 确认与验证确认与验证T138T138149149v厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认。v原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。v生产工应当艺验证，新的生产处方或
11、生产工艺前验证v清洁方法应当经过验证v确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。v应当制定确认或验证方案，并经审核、批准。v确认或验证方案应当明确职责。v确认或验证应当有记录。写出报告，并经审核、批准。v结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。v确认工艺规程和操作规程。v第八章第八章 文件管理文件管理T150T150183183v 第一节第一节 原则原则v必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。v应当建立文件管理的操作规程，与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。v有相应的文件分发、撤销、复制、销毁
12、记录。v与本规范有关的每项活动均应当有记录v生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，操作人应当签注姓名和日期。v第二节第二节 质量标准质量标准v物料和成品应当有经批准的现行质量标准v经批准的供应商；v印刷包装材料的实样或样稿。v第三节第三节 工艺规程工艺规程v每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，v中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；v第四节第四节 批生产记录批生产记录v应当有相应的批生产记录，v第五节第五节 批包装记录批包装记录v应当有批包装记录，v第六节第六节 操作规程和记录操作规程和记录v操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及
13、制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。v第九章第九章 生产管理生产管理T184T184216216v 第一节第一节 原则原则v划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。v应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。v每批药品均应当编制唯一的批号。v生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。v批批v经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生
14、产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。v例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。v每批产品应当检查产量和物料平衡，如有差异，必须查明原因。v防止粉尘的产生和扩散。v标识当清晰明了。v应当对前次清场情况进行确认。v偏离工艺规程或操作规程按照偏差处理。v第二节第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染防止生产过程中的污染和交叉污染v生产过程防止污染和交叉污染。v第三节第三节 生产操作生产操作v中间控制
15、和环境监测予以记录。v清场记录应当纳入批生产记录。饮片生产工艺v一、净制一、净制 即净选加工。可根据具体情况，分别使用挑选、筛选、风选、水选、剪、切、刮、削、剔除、酶法、剥离、挤压、燀、刷、擦、火燎、烫、撞、碾串等方法，以达到净度要求。v二、切制二、切制 切制时，除鲜切、干切外，均须进行软化处理，其方法有：喷淋、抢水洗、浸泡、润、漂、蒸、煮等。亦可使用回转式减压浸润罐，气相置换式润药箱等软化设备。软化处理应按药材的大小、粗细、质地等分别处理。分别规定温度、水量、时间等条件，应少泡多润，防止有效成分流失。切后应及时干燥，以保证质量。v切制品有片、段、块、丝等。其规格厚度通常为：v片 极薄片0.5
16、mm以下，薄片12mm，厚片24mm；v段 短段5l0mm，长段1015mm；v块 812mm的方块；v丝 细丝23mm，宽丝510mm。v 其他不宜切制者，一般应捣碎或碾碎使用。饮片生产工艺v三、炮炙三、炮炙 除另有规定外，常用的炮炙方法和要求如下：v1.1.炒：单炒（清炒）、麸炒、砂炒（炒：单炒（清炒）、麸炒、砂炒（如需醋淬时，筛去辅料后，趁热投入醋液中淬酥）、蛤粉炒、蛤粉炒、滑石粉炒滑石粉炒v2 2炙法：醋炙、盐炙炙法：醋炙、盐炙、姜炙、蜜炙姜炙、蜜炙、油炙油炙（羊脂油炙）v3.3.制炭：炒炭、煅炭制炭：炒炭、煅炭v4.4.煅煅:明煅、煅淬（煅炭）明煅、煅淬（煅炭）v5.5.蒸蒸 6.6
17、.煮煮 7.7.炖炖 8.8.煨煨v四、其他四、其他:1.:1.燀燀 2.2.制霜（巴豆）制霜（巴豆）3.3.水飞（珍珠）水飞（珍珠）4.4.发芽发芽（麦芽）（麦芽）5.5.发酵发酵v第四节第四节 包装操作包装操作v包装开始前进行检查，确保已处于清洁或待用状态。v同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。v剩余包装材料销毁并记录。v第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证T217T217277277v一、查看实验室布局结构是否合理v1、精密仪器，一般仪器，电加热仪器是否分别独立v2、实验室纯化水系统如何运行v二、实验室试剂试药及对照品的管理v1、试剂试药是
18、否有使用登记v2、毒性对照品和毒性对照药材的管理v三、实验室的玻璃仪器的标定情况v四、检查检验人员是否明白检验方法原理v五、调取原始检验记录和电脑中的色谱图，查看是否一致v六、滴定液的标定和使用情况v七、实验用有机溶剂的回收情况v八、仪器设备的状态标识和唯一标识v九、检验仪器是否满足原辅料、中间产品和产品的检验需要v十、留样室和留样保存条件的情况v十一、物料是否经过检验后放行v持续稳定性考察，v目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（T231）。v持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还
19、需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。（T231）v第四节变更控制第四节变更控制v第二百四十一条第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。v第二百四十二条第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。v第二百四十四条第二百四十四条 主要因素时，还应当对变
20、更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。v第五节第五节 偏差处理偏差处理v第二百四十八条第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。v报告、内容、调查、分类、纠正、预防等项目v第二百五十条第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，v第六节第六节 纠正措施和预防措施纠正措施和预防措施v对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；v第七节第七节 供应商的评估和批准
21、供应商的评估和批准v应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，v还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。v第二百五十七条第二百五十七条质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。v第十一章第十一章 委托生产与委托检验委托生产与委托检验v委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。v第十二章第十二章 产品发运与召回产品发运与召回v应当建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回v因质量原因退货和召回的产品。v应当能够追查每批产品的销售情况的发运记录，至少保存至药品有效期后一年。v应当制定有效的召回操作规程。v应当指定专人负责组织协调召回工作，应当向质量受权人通报召回处理情况。v因产品存在安全隐患的召回应当立即向当地药品监督管理部门报告。v应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。v第十三章第十三章 自检自检v质量管理部门应当定期组织自检，评估是否符合规范，必要的纠正和预防措施。v自检应当有计划。v由企业指定人员自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。v自检应当有记录。
