1、第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）学习要求：学习要求：n掌握盐酸吗啡的结构和性质。掌握盐酸吗啡的结构和性质。n了解吗啡的结构修饰和结构改造了解吗啡的结构修饰和结构改造。n了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶的结构、性质和药效。啶的结构、性质和药效。n了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介）n镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类镇痛药选择性抑制痛觉中枢，可使疼痛减轻或消除，这类药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉性副作用
2、，又称麻醉性镇痛药。性副作用，又称麻醉性镇痛药。镇痛药分类镇痛药分类 根据来源不同，可分为三大类根据来源不同，可分为三大类：n 从植物中提出的从植物中提出的生物碱类，生物碱类，如吗啡，是从阿片中提出的生如吗啡，是从阿片中提出的生 物碱的主要成分。物碱的主要成分。n 合成及半合成合成及半合成镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰而发展起来的。而发展起来的。n 内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类。第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）n成瘾性：成瘾性：本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐本类药物多数在连续反复应用时，可产生耐药性和成瘾性，一
3、旦停药会出现戒断综合症。药性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。n镇痛药的管理：镇痛药的管理：依据国家颁布的麻醉药品管理条例进行管理。依据国家颁布的麻醉药品管理条例进行管理。第七章 阿片样镇痛药（Opioid Analgesics）第七章第七章 阿片样镇痛药（阿片样镇痛药（Opioid AnalgesicsOpioid Analgesics）第一节第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类一、阿片生物碱类 罂粟罂粟 阿片是罂粟未成熟的浆果中浆汁的干燥物阿片是罂粟未成熟的浆果中浆汁的干燥物阿片中含有阿片中含有吗啡吗啡 10-20%可待因可待因 4%蒂巴因蒂巴因 0
4、.8%第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类n自古人们就知道阿片（自古人们就知道阿片（Opium）有镇痛止咳有镇痛止咳等功效，并在等功效，并在1805年德国人年德国人Sertirner从阿片从阿片中提取分离得到纯品吗啡（中提取分离得到纯品吗啡（Morphine）。）。n吗啡是一种具有悠久吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药，在药用历史的镇痛药，在1925年阐明了吗啡的年阐明了吗啡的结构。结构。1952年全合成年全合成的成功得到了证实的成功得到了证实。第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类n吗啡（吗啡（
5、Morphine)最大的缺点：最大的缺点：容易成瘾和抑制呼吸中枢容易成瘾和抑制呼吸中枢吗啡分子的结构吗啡分子的结构n 左旋体吗啡作用于左旋体吗啡作用于u阿片受体，阿片受体，有镇痛、镇咳等生理活性有镇痛、镇咳等生理活性.n 右旋体无镇痛及其他生理活右旋体无镇痛及其他生理活性。性。n吗啡分子的结构：吗啡分子的结构：吗啡分子是由吗啡分子是由5个环稠和而成个环稠和而成，A、B、C、D、E环；环；吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。C5、C6、和和C14上的氢与乙胺链上的氢与乙胺链（D环，成椅式构象）环，成椅式构象）成顺式成顺式；B/C环互成顺式；环互成顺式；C/D环互成反
6、式；环互成反式；C/E环互成顺式；环互成顺式；A环与环与B、C、E均成顺式。也均成顺式。也就是说乙胺链是突出于其他环平就是说乙胺链是突出于其他环平面之上的。面之上的。ABCDE盐酸吗啡（盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）化学名：化学名：(5,6)-7,8-二脱氢二脱氢-4,5-环氧环氧-17-甲基吗啡喃甲基吗啡喃-3,6-二醇二醇盐酸盐三水合物盐酸盐三水合物(5,6)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate 第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及
7、相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类吗啡及其盐的性质：吗啡及其盐的性质：n盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左个手性碳，具左旋性，旋性，mp.约为约为200，熔融同时分解。，熔融同时分解。第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类n吗啡及其盐的性质：吗啡及其盐的性质：n不稳定，易被氧化不稳定，易被氧化稳定性与溶液的
8、稳定性与溶液的pH有关有关n酸性条件下稳定（酸性条件下稳定（pH=4最稳定）最稳定）n中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）吗啡及其盐的性质：吗啡及其盐的性质：n分子重排：分子重排：吗啡的镇痛活性与这种构象严格相关。二、k受体激动剂的构效关系因为药物与受体的结合是专一的、紧密契合的，好像钥匙和锁一样。化学名：（5，6）-7，8-二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。C3上一个酚羟基可酰化、醚化（烷基化）、酯化；枸橼酸芬太尼（fentanyl cit
9、rate)它们均是u受体激动剂。Tyr1-Gly2间的肽键易被氨肽酶断裂，吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药，在1925年阐明了吗啡的结构。吗啡是一种具有悠久药用历史的镇痛药，在1925年阐明了吗啡的结构。盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride一、受体激动剂的构效关系阿片受体模型目前研究很少。第三节 内源性阿片样肽类吗啡及其盐的性质：吗啡及其盐的性质：n与亚硝酸钠反应：与亚硝酸钠反应：酸性条件酸性条件 Morphine NaNO2，NH3H2O 碱性碱性 黄棕色黄棕色n此反应可用于检查此反应可用于检查Codeine中的杂质，因中的杂质，因Codeine 不发生该反应不发生该
10、反应 吗啡（吗啡（morpine）的体内代谢）的体内代谢n吗啡为吗啡为阿片阿片受体激动剂，为中枢神经系统抑制。受体激动剂，为中枢神经系统抑制。具有具有镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛，作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性瑞同锐痛，还可作麻醉辅助药。还可作麻醉辅助药。n本品的主要毒副作用是连续使用可产生成瘾性，依赖性，连续使用可产生成瘾性，依赖性，一旦停药可产生戒断综合症。一旦停药可产生戒断综合症。n纳洛酮为纳洛酮为阿片阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物的中毒。受体拮抗剂用于解救阿片类药物的
11、中毒。磷酸可待因（磷酸可待因（codeine phosphate)化学名：（化学名：（5，6）-7，8-二脱氢二脱氢-4，5-环氧环氧-3-甲甲氧基氧基-17-甲基吗啡喃甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。醇磷酸盐半水合物。性状：性状：稳定性：稳定性：制备：制备：nC3上一个酚羟基上一个酚羟基可酰化、可酰化、醚化（烷基化）、酯化；醚化（烷基化）、酯化；二、早期对吗啡的结构修饰二、早期对吗啡的结构修饰吗啡分子中可被修饰的部位：吗啡分子中可被修饰的部位：n C6上一个醇羟基上一个醇羟基（仲醇）可（仲醇）可酯化、醚化、氧化；酯化、醚化、氧化；n C7-C8之间有双键之间有双键可被还原可被还原n C4-
12、C5之间有一氧桥之间有一氧桥可断链可断链n N17上一个甲基上一个甲基可被替换。可被替换。n可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。可修饰部位的改变也改变吗啡的活性。n1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。如：可待因（如：可待因（Codeine，7-3）和乙基吗啡和乙基吗啡(Ethylmorphine，7-4)，其镇痛作用是吗啡的其镇痛作用是吗啡的1/10，成瘾性较小，临床主要，成瘾性较小，临床主要用于镇咳。用于镇咳。n2）C6位醇羟基烷基化镇痛作用位醇羟基烷基化镇痛作用增强，但毒性增强，增强，但毒性增强，不能药用。不能药用。如异可待因如异可待因n 3）C
13、3位酚羟基，位酚羟基，C6位醇羟基都位醇羟基都酯化，则镇痛作用强于吗啡。但更酯化，则镇痛作用强于吗啡。但更易于成瘾。易于成瘾。如海洛因如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。镇痛都用乙酸酯化而得。镇痛作用强于吗啡。作用强于吗啡。海洛因海洛因1874年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁用的毒品。用的毒品。第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰早期对吗啡的结构修饰n4）C7-C8双键氢化还原，双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮位醇羟基氧化成酮得到氢吗得到氢吗啡酮啡酮(Hydromor
14、-phinone，7-7）,镇痛作用为镇痛作用为Morphine的的8-10倍。倍。n 还有羟吗啡酮（还有羟吗啡酮（Oxycodone，7-8），），是氢吗啡酮分子中的是氢吗啡酮分子中的14位引入羟基得到。镇痛作用强于位引入羟基得到。镇痛作用强于吗啡，但毒副作用也增强。吗啡，但毒副作用也增强。第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰早期对吗啡的结构修饰n氢吗啡酮氢吗啡酮3位酚羟基甲基化位酚羟基甲基化得氢可酮（得氢可酮（Hydrocodone，7-9）；）；n羟吗啡酮的羟吗啡酮的3位酚羟基甲基位酚羟基甲基化得氢考酮（化得氢考酮（Oxycodo
15、ne，7-10），），两种药物的镇痛作两种药物的镇痛作用弱吗啡用弱吗啡 5)6)n阿片受体的部分激动阿片受体的部分激动剂剂（拮抗占据优势）。（拮抗占据优势）。哌啶类药物的镇痛活性与其构象有关苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象。1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶左旋Morpine 具有镇痛和镇 咳的活性第三节内源性阿片样肽类盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride）在生理pH下，哌啶环上N原子被质子化而带正电第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂一、阿片生物碱类A环与B、C、E均成顺式。同时根据波谱学和量子化学的研究表明，正电荷也分布在与
16、N相连的C原子上。内啡肽这个术语（名词）通用于任何一种内源性阿片样物质，包括脑啡肽、强啡肽，-内啡肽等。可口服，以其盐酸盐供用，但首过效应大，生物利用度仅为20%-50%。第三节 内源性阿片样肽类盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）第三节内源性阿片样肽类第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰早期对吗啡的结构修饰n只有只有N-苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（7-11）例外，）例外，其镇痛作用其镇痛作用为吗啡的为吗啡的14倍倍n总结：总结：对吗啡分子结构改造后获取的药物，一般来讲镇痛对吗啡分子结构改造后获取的药物，一般来讲
17、镇痛活性与毒性相平行活性与毒性相平行 nMorpine的光学异构体中哪的光学异构体中哪个具有生理活性个具有生理活性?nMorpine分子可以修饰的基分子可以修饰的基团有哪些团有哪些?左旋左旋Morpine 具有镇痛和镇具有镇痛和镇 咳的活性咳的活性Morpine分子可以修饰的部位分子可以修饰的部位:n吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡分子进行结构简化，找出有效结构年开始，对吗啡分子进行结构简化，找出有效结构部分，发展了合成镇痛药。部分，发展了合成镇痛药。第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相
18、关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（三、合成镇痛药（u受体激动剂）受体激动剂）合成镇痛药合成镇痛药（u受体激动剂）按化学结构主要为六类：受体激动剂）按化学结构主要为六类：（一）吗啡喃类（一）吗啡喃类（二）苯吗啡喃类（二）苯吗啡喃类（三）（三）哌啶类（包括哌啶类（包括4-苯基哌啶、苯基哌啶、4-苯氨基哌啶类）苯氨基哌啶类）（四）氨基酮类（四）氨基酮类（五）氨基四氢萘类（五）氨基四氢萘类（六）环己烷衍生物（六）环己烷衍生物（一）吗啡喃类（一）吗啡喃类n吗啡化学结构中去掉吗啡化学结构中去掉4，5醚链之后称为吗啡喃。醚链之后称为吗啡喃。nN-甲基吗啡喃甲基吗啡喃（N-Methylmorphinan，7-3
19、0）,镇痛镇痛作用弱，在其作用弱，在其结构中引入结构中引入3-羟基，左旋体羟基，左旋体左非诺左非诺（levorphnol，7-31）,镇痛效果是吗啡的镇痛效果是吗啡的4倍。倍。它们均它们均是是u受体激动剂。受体激动剂。N-甲基吗啡喃甲基吗啡喃左非诺左非诺镇痛活性是吗啡的镇痛活性是吗啡的4倍倍(一)第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（三、合成镇痛药（u受体激动剂）受体激动剂）(二二)苯吗喃类苯吗喃类化学结构为吗啡喃分子中进一步去除化学结构为吗啡喃分子中进一步去除C环。环。但但C环裂开后需在原处保留小的烷基作为环环裂开后需在原处保留小的烷基作为环C
20、的残的残基，保持与吗啡相似的构型，这样镇痛作用增强。基，保持与吗啡相似的构型，这样镇痛作用增强。n 喷他佐辛（喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，镇痛新，7-34），），为为u受受体的弱拮抗剂，体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动受体激动剂，具激动-拮抗双重作拮抗双重作用，成瘾性很小。用，成瘾性很小。同类药物还有：非那左辛和氟痛新。同类药物还有：非那左辛和氟痛新。P176苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似的构象。C环的环的残基以残基以键连接，在键连接，在B环的环平面之下，既保持了环的环平面之下，既保持了B/D环环互成反式，也即乙胺基链凸出整个环
21、平面。互成反式，也即乙胺基链凸出整个环平面。喷他佐新喷他佐新非那左新非那左新氟痛新氟痛新 对氟丁酰苯 第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（受体激动剂）它们均是u受体激动剂。那么人们期待通过对阿片样肽类的结构改造，如增强其稳定性，避免被体内酶解，开发出无耐受性和无依赖性的肽类镇痛药。第三节 内源性阿片样肽类（2）A.右旋体无镇痛及其他生理活性。Tyr1-Gly2间的肽键易被氨肽酶断裂，镇痛作用约为吗啡的110，但较吗啡多用()第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂二、早期对吗啡的结构修饰受体激动剂、受体激动剂即我们
22、前面叙述的吗啡样镇痛药物，目前已用于临床。第二节 阿片样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂 一、阿片生物碱类吗啡分子中可被修饰的部位：Gly3-Phe4间的肽链易被脑啡肽酶水解等等。1）C3位酚羟基烷基化，通常导致镇痛活性降低。(二二)（三）哌啶类（三）哌啶类（Piperidines）1939年在研究类似阿托品的解痉药中，发现年在研究类似阿托品的解痉药中，发现哌替啶（度冷哌替啶（度冷丁，丁，Pethidine,Dolantin,）不但有解痉作用，还有镇痛作用，不但有解痉作用，还有镇痛作用，结构也较吗啡简单，可以看作是吗啡结构也较吗啡简单，可以看作是吗啡A、D环类似物（
23、环类似物（7-12、7-13）。）。n分析比较哌替啶和吗啡的结构分析比较哌替啶和吗啡的结构化学结构有化学结构有相似的地方相似的地方但哌替啶的结构简化但哌替啶的结构简化哌替啶与吗啡一样为典型的哌替啶与吗啡一样为典型的u受体激动剂，镇痛作用为受体激动剂，镇痛作用为吗啡的吗啡的1/61/8，成瘾性比吗啡低。成瘾性比吗啡低。n在哌啶环的在哌啶环的3位上引入甲基得到：位上引入甲基得到：哌替啶 阿法罗定 倍他罗定 （Prodine，7-14）（Prodine，7-15）阿法罗定（阿法罗定（Prodine，7-14）镇痛作用与吗啡相当，镇痛作用与吗啡相当，起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。起效快，
24、作用时间短，产物收率高，应用于临床。倍他罗定（倍他罗定（Prodine，7-15）镇痛作用强于吗啡镇痛作用强于吗啡5倍。倍。n当哌替啶结构中哌啶环上的当哌替啶结构中哌啶环上的N甲基以较大的基团取甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强。代时，可使镇痛作用增强。匹米诺定 （Piminodine，去痛定）在苯基和哌啶之间插入在苯基和哌啶之间插入N原子，得到原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛苯胺基哌啶类，镇痛作用更强。作用更强。其中其中芬太尼（芬太尼（fentany，7-18）镇痛作用比吗镇痛作用比吗啡强啡强80-100倍。倍。芬太尼（fentany，7-18）n 在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧
25、基团（在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基或烷氧基团（4，4二取代的哌啶衍生物），二取代的哌啶衍生物），1位引入杂环，镇痛作用位引入杂环，镇痛作用更好。更好。如如阿芬太尼（阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和舒芬太尼和舒芬太尼（Sufentanil，7-21）阿芬太尼（Alfentanil，7-20）舒芬太尼（Sufentanil，7-21）第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（三、合成镇痛药（u受体激动剂）受体激动剂）（三）哌啶类（三）哌啶类（Piperidines）典型代表药物典型代表药物n哌啶类（哌啶类（u受体激动剂）受体激动剂）n盐酸哌
26、替啶盐酸哌替啶（pethidine hydrochloride)n化学名：化学名：1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐（1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlic ethyle ester hydrochlorride)n别名：度冷丁（别名：度冷丁（dolantin)NOCH3OCH3HCl.n外观、外观、n嗅味嗅味n溶解性、溶解性、n熔点、熔点、n吸湿性、吸湿性、n化学稳定性（遇光，水溶液，酸碱作用）化学稳定性（遇光，水溶液，酸碱作用）碱化（碳酸钠试液）游离出碱化（碳酸钠试液）游离出Pethidine，初呈油，初呈油滴状，
27、放置后逐渐凝固成固体，滴状，放置后逐渐凝固成固体，Pethidine hydrochloriden盐酸哌替啶为白色结晶性粉末，无臭或几乎无盐酸哌替啶为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，易吸潮，遇光易变黄。臭，味微苦，易吸潮，遇光易变黄。Mp.186-190。n盐酸哌替啶盐酸哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黄色结晶性三硝基苯酚哌替啶盐沉淀，生成黄色结晶性三硝基苯酚哌替啶盐沉淀，该沉该沉淀的淀的mp.188-191。n盐酸哌替啶盐酸哌替啶水溶液用水溶液用NaCO3试液碱化后，有油试液碱化后，有油滴状的哌替啶生成，放置后渐渐凝固成固体。滴状的哌替啶生成，放
28、置后渐渐凝固成固体。n盐酸哌替啶如盐酸哌替啶如放置时间过长或遇光，易变黄，放置时间过长或遇光，易变黄，并有少量哌替啶游离，并有少量哌替啶游离，故故需检查溶液的澄清度与需检查溶液的澄清度与颜色。颜色。n哌替啶的结构中虽有酯键，但哌替啶的结构中虽有酯键，但由于苯基空间位由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。阻的影响，水解的倾向性较小。Pethidine hydrochloride 合成合成CN+ClNClCH3NCNCH3H2SO4H2ONCH3CHOOC2H5OHNOCH3OCH3.HClNOCH3OCH3.HClNaNH2苯乙腈双(-氯乙基)甲胺1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶1-甲基-4
29、-苯基哌啶甲酸(哌替啶酸)左旋Morpine 具有镇痛和镇 咳的活性所以，根据吗啡样镇痛药的化学结构的三个共同特点，提出了阿片受体模型。(+)-6Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Hetanone，布托啡诺（butorphanol),二、k受体激动剂的构效关系为31肽，其中存在着多种活性片断，有-内啡肽(1-16)，-内啡肽(1-17)，-内啡肽(1-27)。舒芬太尼（Sufentanil，7-21）Martin 已提出了k阿片受体模型。吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。3、有一个适合于乙撑基链嵌入的凹槽部位匹米诺定 （Piminodine，去痛定）镇痛
30、作用比吗啡弱，成瘾性极小，已列人非麻醉药品()Morpine的光学异构体中哪个具有生理活性?因此苯环取平伏键，酯键取直立键时更有利于静电引力的稳定作用。fentanyl citrate的合成Pethidine 的代谢的代谢NOCH3OCH3.NCH3CHOONOHOCH3.NHCHOONCH3CROONHCROOR=葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸哌替啶酸无镇痛活性去甲基哌替啶几无镇痛活性且消除慢n哌啶类镇痛药的构效关系：哌啶类镇痛药的构效关系：哌替啶存在两种构象：哌替啶存在两种构象：1）4位苯环处于直立键（位苯环处于直立键（7-25）2）4位苯环处于平伏键（位苯环处于平伏键（7-26）哌啶类药物的镇痛活
31、性与其构象有关哌啶类药物的镇痛活性与其构象有关苯环处于平伏键苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象。的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象。为什么为什么苯环处于平伏键的构象苯环处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的是哌啶类药物镇痛的活性活性构象构象呢？呢？n在生理在生理pH下，哌啶环上下，哌啶环上N原子被质子化而带正电原子被质子化而带正电n同时根据波谱学和量子化学的研究表明，正电荷也分布在同时根据波谱学和量子化学的研究表明，正电荷也分布在与与N相连的相连的C原子上。原子上。n因此苯环取平伏键，酯键取直立键时更有利于静电引力的稳因此苯环取平伏键，酯键取直立键时更有利于静电引力的稳定作用。定作用。n
32、活性构象：活性构象：药物与受体结合，发挥药效的构象药物与受体结合，发挥药效的构象称为活性构象。称为活性构象。盐酸哌替啶（盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloriden哌替啶的镇痛作用只有吗啡的哌替啶的镇痛作用只有吗啡的1/10，有效时有效时间维持不长，对呼吸中枢虽有抑制，但对人的间维持不长，对呼吸中枢虽有抑制，但对人的咳嗽中枢无明显的影响。咳嗽中枢无明显的影响。n临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术后临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术后和癌症晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛和癌症晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。及内脏绞痛等。n本品成瘾性比吗啡弱，不良反应较
33、少。但连续本品成瘾性比吗啡弱，不良反应较少。但连续服用可致成瘾性。服用可致成瘾性。枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼（fentanyl citrate)化学名：化学名：N-苯基苯基-N-1-(2-苯乙基）苯乙基）-4-哌啶基哌啶基丙酰胺枸橼酸盐丙酰胺枸橼酸盐N-phebyl-N-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinylpropanamide citrate)NNH3C.HOOCCOOHOHCOOHO 枸橼酸芬太尼为白色结晶性粉末，味苦。易溶枸橼酸芬太尼为白色结晶性粉末，味苦。易溶于热异丙醇，溶于甲醇，略溶于水和氯仿。水于热异丙醇，溶于甲醇，略溶于水和氯仿。水溶液显酸性。溶液显酸性。
34、阿片阿片受体激动剂受体激动剂枸橼酸芬太尼（枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）n 枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼水溶液加三硝基苯酚试液，生水溶液加三硝基苯酚试液，生成黄色沉淀，成黄色沉淀，该沉淀该沉淀mp.173-176。n枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼水溶液加甲醛硫酸试液显红色。水溶液加甲醛硫酸试液显红色。芬太尼为芬太尼为阿片受体纯激动剂，对阿片受体纯激动剂，对阿片受体的选阿片受体的选择性高，亲和力强，择性高，亲和力强，因此为强效镇痛药，因此为强效镇痛药，镇痛作镇痛作用比吗啡强用比吗啡强100倍。倍。高效，短时。高效，短时。n临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛。亦可临床上用于手术后的止痛和癌
35、症的镇痛。亦可用于麻醉前给药及诱导麻醉。用于麻醉前给药及诱导麻醉。fentanyl citrate的合成的合成NNH3C.O合成路线1：先合成-，再连接，问题？合成路线2：先合成-，再连接，更合理fentanyl citrate的合成的合成H2NCH2=CHCOOCH3NOOH3COOH3CCH3ONaOOH3CNOHClNOH2NNHNNH2/NiNNH(CH2CH2CO)2ONNH3COHOOCCOOHOHCOOH椅式构象NNH3C.HOOCCOOHOHCOOHO第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（三、合成镇痛药（受体激动剂）受体激动剂）(
36、四四)苯基丙胺类（苯基丙胺类（Phenylpropylamines）n也称氨基酮类。也称氨基酮类。n美沙酮（美沙酮（Methadone）(+)-6Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Hetanone，临床用其盐酸盐临床用其盐酸盐（methadone hydrochloride)。6123457n美沙酮分子中存在着手性碳，有旋光异构体美沙酮分子中存在着手性碳，有旋光异构体。左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，供药用的为外消旋体左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，供药用的为外消旋体。第七章第七章 镇痛药（镇痛药（Analgesics）第一节第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂吗啡及相
37、关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（三、合成镇痛药（u受体激动剂）受体激动剂）n美沙酮为美沙酮为受体激动剂，镇痛效果比吗啡、哌替啶强。受体激动剂，镇痛效果比吗啡、哌替啶强。n特点：特点：可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症略轻。症略轻。因此可用作戒毒药。因此可用作戒毒药。但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。第七章 镇痛药（Analgesics）第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂三、合成镇痛药（三、合成镇痛药（u受体激动剂）受体激动剂）n美沙酮的构效关系与美沙酮的构效关系与活性
38、构象：活性构象：羰基极化，碳原子上羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对氨基氮原子上的孤对电子形成静电吸引，电子形成静电吸引，使得美沙酮分子构象使得美沙酮分子构象与与哌替啶相似。哌替啶相似。：+第二节 阿片样阿片样拮抗剂和阿片样激动剂阿片样激动剂/拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂n具有吗啡一样选择性抑制痛觉中枢的镇痛药（包括吗啡衍生物及其合成代用品，还有多肽类物质）总称为阿片样镇痛药。阿片样镇痛药。吗啡的镇痛作用与其立体结构严格相关，也即具立体结构特异性，并且吗啡有特异的拮抗剂纳洛酮（纳洛酮（naloxone)、纳曲酮、纳曲酮(naltrex
39、ome)。第二节 阿片样阿片样拮抗剂和阿片样激动剂阿片样激动剂/拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂回忆受体拮抗剂的概念回忆受体拮抗剂的概念：上述事实说明上述事实说明吗啡等药物是与特定结构的受体部吗啡等药物是与特定结构的受体部位结合，从而激动受体产生镇痛作用位结合，从而激动受体产生镇痛作用目前的研究表明，目前的研究表明，所有脊椎动物都存在着能和吗啡所有脊椎动物都存在着能和吗啡等镇痛药（阿片样镇痛药）结合的作用点等镇痛药（阿片样镇痛药）结合的作用点受体受体（阿片受体）。（阿片受体）。阿片受体被分为阿片受体被分为3种亚型：种亚型：受体、受体、受体、受体、受体。受体。n阿片受体位于人体
40、（包括脊椎动物）的什么部位呢？阿片受体位于人体（包括脊椎动物）的什么部位呢？第二节 阿片样阿片样拮抗剂和阿片样激动剂阿片样激动剂/拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂n阿片受体位于人体（包括脊椎动物）的脑部和阿片受体位于人体（包括脊椎动物）的脑部和脊椎组织中。脊椎组织中。n受体激动剂、受体激动剂、受体激动剂即我们前面叙述的吗受体激动剂即我们前面叙述的吗啡样镇痛药物啡样镇痛药物，目前已用于临床。，目前已用于临床。n受体激动剂为多肽类，即是内源性阿片样肽受体激动剂为多肽类，即是内源性阿片样肽类，由于不能很好的在中枢神经系统内分布，目类，由于不能很好的在中枢神经系统内分布，目前并没有用
41、于临床，尚有待开发。前并没有用于临床，尚有待开发。第二节 阿片样阿片样拮抗剂和阿片样激动剂阿片样激动剂/拮抗剂一、阿片受体及其阿片样拮抗剂一、阿片受体及其阿片样拮抗剂n受体激动剂受体激动剂（吗啡、哌替啶、美沙酮、可待因、左非诺、芬太尼）n受体拮抗剂受体拮抗剂（纳洛酮（纳洛酮（naloxone)、纳曲酮、纳曲酮(naltrexome)n喷他佐辛（喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，镇痛新，7-34），），为为u受体的弱拮抗剂，受体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动受体激动剂，具激动-拮抗双重作用，成瘾性很小。拮抗双重作用，成瘾性很小。烯丙吗啡（烯丙吗啡（nalorphine，u受体拮抗剂、受
42、体拮抗剂、k受体激动剂受体激动剂n受体拮抗剂（烯丙吗啡（烯丙吗啡（nalorphine）、）、纳洛酮（naloxone)、纳曲酮(naltrexome)的结构特点：OHOOHNCH2HOHOOHNCH2OHOHOOHNOHnalorphinenaloxonenaltrexomeMorphine 结构中的N-甲基被烯丙基等3-5个碳的取代基取代第二节 阿片样阿片样拮抗剂和阿片样激动剂阿片样激动剂/拮抗剂二、阿片样激动二、阿片样激动/拮抗剂拮抗剂即即受体拮抗剂受体拮抗剂,k受体激动剂。受体激动剂。受体激动剂成瘾性低，呼吸抑制和便秘的不良反受体激动剂成瘾性低，呼吸抑制和便秘的不良反应小。应小。n 结
43、构特点：Morphine 结构中的N-甲基被烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等3-5个碳的取代基取代。临床应用的阿片样激动临床应用的阿片样激动/拮抗剂拮抗剂n 苯吗喃类苯吗喃类喷他佐新（喷他佐新（pentazocine)，受体激动剂，受体激动剂，受体弱拮抗受体弱拮抗剂剂n morphine 的N-上3-5个C的取代物：布托啡诺（布托啡诺（butorphanol),纳布啡（纳布啡（nalbuphine)等等,为竞争性为竞争性受体拮抗剂，激动受体拮抗剂，激动受体起镇痛作用。受体起镇痛作用。OHOOHNOHH3CCH3喷他佐新（喷他佐新（pentazocine)临床常用药物 混合的激动混合的激动-拮抗
44、剂拮抗剂n喷他佐辛（喷他佐辛（Pentazocine），又名镇痛新又名镇痛新对对k受体为激动剂，对受体为激动剂，对受体为弱拮抗剂（拮抗作用受体为弱拮抗剂（拮抗作用相当于纳洛酮的相当于纳洛酮的1/30，镇痛作用相当于吗啡的，镇痛作用相当于吗啡的1/6。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。醉药品。可口服，以其盐酸盐供用，但首过效应大，生物利可口服，以其盐酸盐供用，但首过效应大，生物利用度仅为用度仅为20%-50%。可注射（肌注和静注），以乳酸盐供用。可注射（肌注和静注），以乳酸盐供用。第三节内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类n我们知道体内的
45、所有受体都存在着内源性的配我们知道体内的所有受体都存在着内源性的配基（配体）。那么基（配体）。那么体内必然存在着阿片受体的体内必然存在着阿片受体的内源性配基。内源性配基。n 1975年年Hughes和和Kosterlitz从猪脑内提取、分离、从猪脑内提取、分离、纯化得到了两个多肽物，它们具有同吗啡相似的镇纯化得到了两个多肽物，它们具有同吗啡相似的镇痛活性（吗啡样镇痛活性）。痛活性（吗啡样镇痛活性）。n 人们根据这一肽类的来源以及它们具有的吗啡样镇人们根据这一肽类的来源以及它们具有的吗啡样镇痛活性，把这一肽类称为痛活性，把这一肽类称为脑啡肽（脑啡肽（Enkephalin）。）。第三节 内源性阿片
46、样肽类内源性阿片样肽类n则从猪脑内得到的两个多肽物（都是五肽，仅是碳端则从猪脑内得到的两个多肽物（都是五肽，仅是碳端残基不同）根据其碳端残基的不同分别称为：残基不同）根据其碳端残基的不同分别称为：1）亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（Leucine enkephalin,7-55），），碳碳端残基为端残基为Leu第三节 内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类n2）甲硫氨酸脑啡肽）甲硫氨酸脑啡肽(Methionine），碳端残基），碳端残基为为Met 之后，其它的内源性阿片样多肽被发现，有：之后，其它的内源性阿片样多肽被发现，有：n-内啡肽（内啡肽（-endrophin,7-58）为为31肽，其中存在着多种活
47、性片断，有肽，其中存在着多种活性片断，有-内啡肽内啡肽(1-16)，-内啡肽内啡肽(1-17)，-内啡肽内啡肽(1-27)。n强啡肽（强啡肽（Dynorphin,7-57）为为17肽肽,其活性片断为其活性片断为(1-8)，(1-11)，(1-13)。n内啡肽内啡肽这个术语（名词）这个术语（名词）通用于任何一种内源通用于任何一种内源性阿片样物质性阿片样物质，包括脑啡肽、强啡肽，包括脑啡肽、强啡肽，-内啡肽内啡肽等等。但它容易和。但它容易和-内啡肽相混淆，所以也用内啡肽相混淆，所以也用阿片阿片样肽类样肽类（Opioid peptides）这个术语这个术语.n目前发现的内源性阿片样肽类物质还不能用于
48、目前发现的内源性阿片样肽类物质还不能用于临床，其临床，其主要原因主要原因是是给药后，在体内会快速代给药后，在体内会快速代谢，而不能进入中枢神经系统，谢，而不能进入中枢神经系统，因此不能很好因此不能很好的发挥其体内镇痛作用。的发挥其体内镇痛作用。n如脑啡肽容易被多种非特异性金属肽酶快速水解，如脑啡肽容易被多种非特异性金属肽酶快速水解，Tyr1-Gly2间的肽键易被间的肽键易被氨肽酶氨肽酶断裂，断裂，Gly2-Gly3间的肽键易被间的肽键易被二肽基氨肽酶二肽基氨肽酶断断裂裂Gly3-Phe4间的肽链易被间的肽链易被脑啡肽酶脑啡肽酶水解等等。水解等等。第三节第三节 内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类第
49、三节 内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类n那么人们期待通过对阿片样肽类的结构那么人们期待通过对阿片样肽类的结构改造，如增强其稳定性，避免被体内酶改造，如增强其稳定性，避免被体内酶解，开发出无耐受性和无依赖性的肽类解，开发出无耐受性和无依赖性的肽类镇痛药。镇痛药。第四节 阿片样镇痛药的构效关系 一、受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系分析吗啡样镇痛药的化学结构，具有下列三个共同特点：分析吗啡样镇痛药的化学结构，具有下列三个共同特点：n具有一个平坦的芳香结构并与叔氮共平面，即一个具有一个平坦的芳香结构并与叔氮共平面，即一个芳香疏水平面；芳香疏水平面；n具有一个碱性中心（叔氮），在生理具有一个碱性
50、中心（叔氮），在生理pH条件下，大条件下，大部分电离为阳离子，即形成碱性正电中心；部分电离为阳离子，即形成碱性正电中心；n具有一个突出苯环具有一个突出苯环-叔胺共平面的乙撑基链。叔胺共平面的乙撑基链。说明吗啡样镇痛药是结构特异性药物。说明吗啡样镇痛药是结构特异性药物。第四节 阿片样镇痛药的构效关系一、受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 镇痛作用比吗啡弱，成瘾性极小，已列人非麻醉药品()它们均是u受体激动剂。目前有三点结合的受体模型、四点结合的受体模型、它们是u阿片受体模型。但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。fentanyl citrate的合成吗啡 B.Morpine分子可
