1、特发性特发性膜性肾病的治疗膜性肾病的治疗现状与进展现状与进展 在成人原发性肾小球病中所占比例较高，平均为在成人原发性肾小球病中所占比例较高，平均为10%，占成人肾病综合征中的，占成人肾病综合征中的20%-30%。膜性肾病可发生在任何人种，在北美、欧洲、澳洲、膜性肾病可发生在任何人种，在北美、欧洲、澳洲、亚洲、日本有大综临床报道。亚洲、日本有大综临床报道。国外的发病率较高。美国为国外的发病率较高。美国为33.0%，意大利为，意大利为20.0%。我国的大综肾活检病例统计显示，占原发性肾小球我国的大综肾活检病例统计显示，占原发性肾小球疾病的疾病的8.8%11.6%。膜 性 肾 病 的 一 般 情 况
2、中山大学附属第一医院肾活检病理类型分布中山大学附属第一医院肾活检病理类型分布IgA N 27%MesPGN 18%FSGS 12%MCD 11%MPGN 2%Lupus Nephritis 7%最常见于中年男性（最常见于中年男性（40-5040-50岁）岁）男女之比约男女之比约2 2：1,1,成人与小儿之比为成人与小儿之比为2626:1 1 蛋白尿：蛋白尿：70%-85%70%-85%为为NSNS性蛋白尿，性蛋白尿，10%-20%10%-20%蛋白蛋白尿尿22g/dg/d 常有镜下血尿常有镜下血尿(30%-50%)(30%-50%)，肉眼血尿基本不见，肉眼血尿基本不见 20%-40%20%-4
3、0%有轻、中度高血压有轻、中度高血压 10%60 mm/h,约约20%超过超过 100 mm/h。Systemic lupus erythematosus 10 20%LN：MN.在一些缺少症状和血清学指标的在一些缺少症状和血清学指标的LN出现肾损出现肾损害，在组织学上提示是害，在组织学上提示是lupus：EM：同时存在内皮下和上皮下免疫沉积，肾：同时存在内皮下和上皮下免疫沉积，肾小球内皮内小球内皮内tubuloreticular structures(which are induced by alpha-interferon)。Drugs-penicillamine and goldRheu
4、matoid arthritis:the incidence of MN 7%in treated with penicillamine 1 3%in treated with parenteral gold(the risk with oral gold auranofin appears to be lower)Also occur with increased frequency even in the absence of penicillamine or gold.Proteinuria:generally develops within the first 6 to 12 mont
5、hs of drug therapy,but may take as long as three to four years.Other drugs associated with MN tiopronin(used to treat cystinuria)and bucillamine(used to treat rheumatic conditions)have a chemical structure similar to penicillamine;diclofenac(and possibly other nonsteroidal antiinflammatory drugs);an
6、d infliximab(and possibly other anticytokine agents).在停用药物后蛋白尿可缓解。在停用药物后蛋白尿可缓解。Penicillamine and gold:蛋白尿在停药后蛋白尿在停药后1-12个月内个月内仍可能会持续增长。平均蛋白尿缓解的时间是仍可能会持续增长。平均蛋白尿缓解的时间是9-12个个月，有些需要月，有些需要2-3年年。缓解慢是与部分是与上皮下免疫缓解慢是与部分是与上皮下免疫沉积有关沉积有关.Note:MN is not the only glomerulopathy seen with these drugs gold and NSA
7、ID can lead to minimal change disease penicillamine can induce an immune complex crescentic glomerulonephritis Rheumatoid arthritis itself appears to be associated with an increased risk of membranous nephropathy,even in the absence of therapy with penicillamine or gold.Hepatitis B virus 主要发生在流行区的小儿
8、：主要发生在流行区的小儿：大多是无症状的携大多是无症状的携带者带者。转氨酶正常或轻度上升。转氨酶正常或轻度上升。HBSAg，HBcAb，HBeAg（+）。肾小球主要是）。肾小球主要是 e antigen 和和 anti-e antibody 沉积沉积。MN 伴伴 hypocomplementemia：Hepatitis B virus infection，lupus.小儿小儿MN associated with hepatitis B virus infection：蛋白尿常自发缓解。：蛋白尿常自发缓解。成人：大多是进展的。成人：大多是进展的。Nonsteroidal antiinflamma
9、tory drugs NSAID-induced nephrotic syndrome:minimal change disease,membranous nephropathy.Many of the patients who have developed MN were treated with a specific NSAID,diclofenac,but probably any NSAID can be involved.MEMBRANOUS NEPHROPATHY WITH OTHER RENAL DISEASES Membranous nephropathy can also b
10、e superimposed on other glomerular diseases,such as focal glomerulosclerosis,diabetic nephropathy,IgA nephropathy,and crescentic glomerulonephritis.发病机理 临床特点病理特性自然病程预后治疗 MNMN是由免疫复合物沉积在肾小球毛细血管袢的上皮下是由免疫复合物沉积在肾小球毛细血管袢的上皮下区所致。区所致。肾小球脏层上皮细胞或足细胞是受损的靶细胞。肾小球脏层上皮细胞或足细胞是受损的靶细胞。通常通常上皮下沉积上皮下沉积的形成伴随着的形成伴随着蛋白尿的产生
11、蛋白尿的产生，同时出，同时出现现足细胞变平和消失足细胞变平和消失。肾小球基底膜的增厚与足细胞合成细胞外基质的聚集肾小球基底膜的增厚与足细胞合成细胞外基质的聚集有关。有关。被动大鼠被动大鼠HeymannHeymann肾炎模型与人特发性肾炎模型与人特发性MNMN相似，因此大相似，因此大量来自量来自HeymannHeymann肾炎的研究结果为深入阐明人特发性肾炎的研究结果为深入阐明人特发性MNMN的发病机理提供许多资料。的发病机理提供许多资料。发病机理发病机理原位免疫复合物原位免疫复合物 已知许多不同的抗原已知许多不同的抗原-抗体结合可导致抗体结合可导致MNMN。致肾炎抗致肾炎抗原可是内源性也可是外
12、源性。原可是内源性也可是外源性。在在HeymannHeymann肾炎模型发现导致膜病变的抗原：肾炎模型发现导致膜病变的抗原：Megalin-Megalin-受体相关蛋白受体相关蛋白复合物（Megalin-receptor associated protein complex）MegalinMegalin：515KD515KD糖蛋白，又称糖蛋白，又称gp330gp330，存在于肾小球存在于肾小球上皮细胞膜上，也同时存在近端小管刷状缘。上皮细胞膜上，也同时存在近端小管刷状缘。受体相关蛋白（受体相关蛋白（Receptor associated proteinReceptor associated p
13、rotein，RAPRAP）：多克隆受体，低密度脂蛋白家族，：多克隆受体，低密度脂蛋白家族，44KD44KD。有否类似有否类似Megalin-Megalin-受体相关蛋白复合物参与人类受体相关蛋白复合物参与人类MNMN的的发病，至今尚无确凿证据。发病，至今尚无确凿证据。先天性先天性MNMN其抗原是足细胞的自身抗原其抗原是足细胞的自身抗原-NBP-NBP（Neutral Neutral endopeptidaseendopeptidase，中性内肽酶）。，中性内肽酶）。56g/d且NS症状突出或肾功能不全，应免疫抑制剂治疗，首选Pre（40-60mg/d）+CTX(累积8g)，效果不佳，可用小剂
14、量CsA或MMF，用药时间半年以上。（Kid Int,2002,61:1098-1114）分别随访70，104和59个月）。蛋白尿预测进展到慢性肾功能不全的各种测试值控制血压和限制饮食中蛋白量0.MMF耐受性好，对大多数病人副作用少。但多数试验没有作对照。疑问？-对照组10年肾功能衰竭的发生率为40%，远高于许多特发性MN的发生率（10%-30%）。Kid Int,1995,47:1130-1135)5g/m2+MP7mg/kg iv，Pre 2mg/kg 6m;对照组Pre2mg/kg 6mThese processes are reversed with removal of the tu
15、mor,usually leading to gradual remission of the proteinuria.第2年 16%本图是 hepatitis B感染所致的继发性膜性肾病，可见系膜区的增宽和沉积。男女之比约2：1,成人与小儿之比为26:1Kidney International(2007)71,924930.（Int Urol Nephrol 1994，26：93-106）Pre 125-150mg qod8w，对照安慰剂#预测进展到肾功能不全的准确度缓解大多出现在前3年。Ann Intern Med,1992conclude：tacrolimus is a very use
16、ful therapeutic option for patients with membranous nephropathy and preserved renal function.体体 液液 免免 疫疫 由由Th2Th2体液免疫反应导致体液免疫反应导致IgGIgG和补体在和补体在GBMGBM上上皮细胞侧沉积。皮细胞侧沉积。遗遗 传传HLAHLA对对MNMN的易感性和预后起重要作用。的易感性和预后起重要作用。日本的研究显示日本的研究显示MN HLA-MN HLA-DRDR2 2抗原频率显著增加。抗原频率显著增加。英国的研究显示英国的研究显示MN HLA-MN HLA-DRDR3 3抗原频率
17、明显增加。抗原频率明显增加。美国、西德、法国和意大利等国的研究显示美国、西德、法国和意大利等国的研究显示HLA-HLA-DRDR3 3和和HLA-HLA-B B8 8抗原与抗原与MNMN强烈相关。强烈相关。膜性肾病膜性肾病病理特征病理特征 肾小球基底膜均匀、弥漫性增厚肾小球基底膜均匀、弥漫性增厚 基底膜钉状凸起；基底膜钉状凸起；肾小球毛细血管壁高度增厚，出现双轨征；肾小球毛细血管壁高度增厚，出现双轨征；严重者可见明显的间质纤维化和肾小管肥大严重者可见明显的间质纤维化和肾小管肥大 电镜下可见电子致密免疫沉积物电镜下可见电子致密免疫沉积物图图 膜性肾病膜性肾病 病程发展分期的示意图病程发展分期的示
18、意图Stage 1：基底膜基底膜(blue)上皮侧少量上皮侧少量电子沉积物沉积电子沉积物沉积(red)，并被足细胞并被足细胞(yellow)覆盖。覆盖。Stage 2:许多许多电子沉积物完全包绕电子沉积物完全包绕毛毛细血管。它们被如细血管。它们被如的基底的基底膜分开。膜分开。Stage 3:钉突钉突完全包绕电子沉积物，完全包绕电子沉积物，呈呈。有些电子沉积物。有些电子沉积物开开始吸收。始吸收。Stage 4:基底膜不规则增厚，和基底膜不规则增厚，和残余残余的电子沉积物融合。的电子沉积物融合。BMpodocytesEhrenreich T,Churg J:Pathology of membran
19、ous nephropathy.Pathol Annual 3:145,1968.光光 镜镜 电电 镜镜期期 无明显病变无明显病变 上皮下少量致密物沉积上皮下少量致密物沉积期期 基底膜增厚，基底膜增厚，钉突钉突形成形成 上皮下多数致密物沉积上皮下多数致密物沉积期期 基底膜高度增厚，基底膜高度增厚，假双假双 多数电子致密物在基底膜多数电子致密物在基底膜 轨轨形成形成 内沉积，基底膜环状增生内沉积，基底膜环状增生期期 基底膜更为增厚，管腔基底膜更为增厚，管腔 基底膜高度增厚，其中可基底膜高度增厚，其中可 狭窄，系膜增生，肾小狭窄，系膜增生，肾小 见溶解和吸收后的电子致见溶解和吸收后的电子致 球硬化
20、球硬化 密物遗留的虫噬样空白区密物遗留的虫噬样空白区期期 增厚的基底膜逐渐恢复增厚的基底膜逐渐恢复 基底膜不规则增厚，可遗基底膜不规则增厚，可遗 留一些空白区，足突融合留一些空白区，足突融合 现象有所改善现象有所改善膜 性 肾 病 病 理 分 期膜 性 肾 病 病 理 分 期Light Microscopy图1 HE stain膜性肾小球肾炎-毛细血管袢明显增厚。但细胞并不增多。图2 PASM stain肾小球的银染突出了呈黑色的蛋白基底膜。可见膜性肾小球肾炎时黑色的基底膜物质突出于毛细血管袢周围，呈特征性的“火焰”状。图3 PAS stain 320 早期早期膜性肾小球肾炎膜性肾小球肾炎-O
21、nly minimal changes can be recognized图 4 Masson三色1,000 油镜下显示（同图2为同一病历）-A row of small pink deposits can be recognized along the capillary on the left.图5 PAS stain 320 Fully developed membroanous glomerulonephritis.-marked thickening of capillary walls and little or no cellular proliferation.图6 Masso
22、n三色1,000 Same case as the left under oil immersion.Capillary loops of glomerulus showing numerous pink subepithelial depoisits and black“spikes”.系膜区轻度或中度的系膜区轻度或中度的细胞增生和硬化细胞增生和硬化。在病程发展过程中常伴在病程发展过程中常伴局灶和节段硬化局灶和节段硬化，与原，与原发性局灶节段肾小球肾炎有些相似。甚而在首发性局灶节段肾小球肾炎有些相似。甚而在首次活检的病例也可见到。次活检的病例也可见到。肾小球硬化，呈现肾小球硬化，呈现硬化性肾
23、小球肾炎硬化性肾小球肾炎的表现。的表现。（快者需（快者需2-32-3年，慢者需年，慢者需15-2015-20年或更长）年或更长）少数病例可发展为少数病例可发展为新月体新月体，临床表现为快速进，临床表现为快速进展性肾小球肾炎，免疫复合物呈线样沉积。展性肾小球肾炎，免疫复合物呈线样沉积。不典型的表现不典型的表现（Kid Int,2002,61:1098-1114）Pre 45mg/m2 qod6m，对照安慰剂25,000(PASM Stain)苯丁酸氮芥联合皮质激素治疗特发性膜性肾病患者在NS的缓解或保护肾功能是有效的。Rheumatoid arthritis itself appears to
24、be associated with an increased risk of membranous nephropathy,even in the absence of therapy with penicillamine or gold.（杨琼琼，余学清，黄锋先，等）Penicillamine and gold:蛋白尿在停药后1-12个月内仍可能会持续增长。图6 Masson三色1,000Glucose intolerance另外，肾小球病变与肾小球滤过率之间并无联系。The outlines of the BM are slightly irregular.Membranous glom
25、erulonephritis Stage 3.口服CTX+Pre对伴肾功能恶化 IMN患者短期和长期疗效15例NS范围蛋白尿患者有2例完全缓解，8例部分缓解。随访32个月(6-104个月)，其中18 例超过 3 年。其他：Pentoxifylline、Rituximab膜性肾小球肾炎-毛细血管袢明显增厚。2年后肾功能无差异，但尿蛋白，血浆白蛋白使用ACEI,限制饮食中的盐分,保持血压138/80mmHg,随访6个月持续性肾综范围蛋白尿 和/或肾功能减退继发性膜性肾病：20%-25%对于NS患者（尿蛋白3.两组36月时无差异，早期对蛋白尿有轻度治疗作用口服CTX+Pre对伴肾功能恶化 IMN患者
26、短期和长期疗效Kid Int,1995,47:1130-1135)已知许多不同的抗原-抗体结合可导致MN。Idiopathic MN：通常由在上皮下区域自身抗原与抗体免疫反应所致。11/15 CR/PR年龄超过50岁，预后差。Membranous glomerulonephritis Stage 2.Cattran DC等分析加拿大（n=184）、意大利（n=78）和芬兰（n=101）的患者发现，在低危患者仅有少数发展为持续的肾功能不全（分别为6%，0%和24%；（44g/d or greaterg/d or greater）起病时严重的蛋白尿起病时严重的蛋白尿(10(10g/d g/d)有肾
27、功能不全有肾功能不全 活检示活检示小管间质损伤小管间质损伤 高血压高血压 年龄超过年龄超过5050岁岁 男性男性v其中决定膜性肾病长期预后的最重要因素是大其中决定膜性肾病长期预后的最重要因素是大量的、持续超过量的、持续超过6 6个月的蛋白尿。个月的蛋白尿。初始蛋白尿的程度和持续时间影响预后。初始蛋白尿的程度和持续时间影响预后。Toronto肾小球肾炎登记的研究肾小球肾炎登记的研究:q进展到肾功能不全的危险性与蛋白尿的程度和持进展到肾功能不全的危险性与蛋白尿的程度和持续时间有关。续时间有关。蛋白尿蛋白尿 进展到肾功能不全危险性进展到肾功能不全危险性 4g/d持续持续18个月个月 增加到增加到47
28、%6g/d持续持续9个月个月 增加到增加到55%8g/d持续持续6个月个月 增加到增加到66%(进展到肾功能不全危险性的基线为进展到肾功能不全危险性的基线为26%)(PEI Y,Cattran DC,Greenwood CMT,et al.Kid Int 1992,42:960-966.)活检时蛋活检时蛋白尿白尿 3.5g/d 6个月观察期内最小的持续蛋白尿的量个月观察期内最小的持续蛋白尿的量 4g/d6g/d 8g/d敏感性敏感性 93826458特异性特异性38678593阳性预测阳性预测值值34465975阴性预测阴性预测值值94918787准确度准确度#52717984#预测进展到肾功
29、能不全的准确度预测进展到肾功能不全的准确度 (Cattran DC,PEI Y,Greenwood CMT,et al.Kid Int 1997,51:901-907.)蛋白尿蛋白尿预测进展到慢性肾功能不全的各种测试值预测进展到慢性肾功能不全的各种测试值（加拿大病人（加拿大病人）发病时血清肌酐发病时血清肌酐-敏感性仅为敏感性仅为52%。随访期间血清肌酐的变化随访期间血清肌酐的变化-更好的肾预后的预更好的肾预后的预测指标。测指标。1年和年和2年期间血清肌酐的变化与最终的肾功能年期间血清肌酐的变化与最终的肾功能关系更大。关系更大。大多出现终末期肾脏病患者中，大约进入肾功大多出现终末期肾脏病患者中，
30、大约进入肾功能不全的时间在肾活检后能不全的时间在肾活检后2.5年。年。（Honkanen et al,Clinal Nephrol 1994，41：127-134）高血压在初发的膜性肾病患者的发生率为高血压在初发的膜性肾病患者的发生率为10%-45%10%-45%。TuTu等研究发现等研究发现42%42%收缩压超过收缩压超过135135mmHgmmHg发展为发展为ESRDESRD，而小于而小于135135mmHgmmHg仅为仅为15%15%。（Int Urol Nephrol 1994，26：93-106）MNMN多见于男性多见于男性 男女比例为男女比例为1:1-5.4:11:1-5.4:1。
31、在荟萃分析有关性别、预后因素和在荟萃分析有关性别、预后因素和MNMN的文献发的文献发现：现：1248 1248例病人男女比例为例病人男女比例为1.8:11.8:1 有有287287例进展为肾功能不全或例进展为肾功能不全或ESRDESRD 男性占男性占240240例，男女比例为比值为例，男女比例为比值为3.5:13.5:1(Reichert LJM,et al.AJKD 1998,31:1-11)Reichert LJM,et al.AJKD 1998,31:1-11)v男性是病情进展的危险因素男性是病情进展的危险因素 之一，阳性预测之一，阳性预测值为值为30%30%，敏感性为，敏感性为84%8
32、4%，特异性低，为，特异性低，为41%41%。肾功能恶化的危险性在老年患者高。年龄超过肾功能恶化的危险性在老年患者高。年龄超过50岁，预后差。岁，预后差。近年的研究表明近年的研究表明肾小球病变的分期肾小球病变的分期在预测肾功能在预测肾功能的结果方面是无用的。因为在病情缓解的患者行的结果方面是无用的。因为在病情缓解的患者行肾活检，肾小球病变并没改善，甚而加重。另外，肾活检，肾小球病变并没改善，甚而加重。另外，肾小球病变与肾小球滤过率之间并无联系。肾小球病变与肾小球滤过率之间并无联系。与预后有关的病理改变：与预后有关的病理改变：肾小球局灶硬化肾小球局灶硬化 局灶硬化的存在常伴有动脉硬化、间质纤维化
33、、局灶硬化的存在常伴有动脉硬化、间质纤维化、血肌酐的升高和高血压，因此肾小球局灶硬化是血肌酐的升高和高血压，因此肾小球局灶硬化是否能作为预测肾衰竭的独立影响因素仍未明。否能作为预测肾衰竭的独立影响因素仍未明。小管间质的损伤小管间质的损伤预后因素预后因素随访肾功能随访肾功能Odds Ratio（95%CI）敏感性敏感性特异性特异性阳性阳性预测预测值值阴性阴性预测预测值值恶恶化化稳定稳定肾活检小肾活检小管间质的管间质的损伤损伤存在存在81875.3(3.5-8.0)58794885不存不存在在58331Refs:Clin Nephrol 1989,31:67-76.N Engl J Med 198
34、9,320:8-13.Clin Nephrol 1981,16:13-19.Int Urol Nephrol 1994,26:93-106.Nephron 1994,67:362.MNMN自然病程自然病程 MNMN病程较为复杂，常发生自发缓解和复发病程较为复杂，常发生自发缓解和复发 1/3 1/3自发缓解，自发缓解，1/31/3ESRDESRD，1/31/3持续有蛋白尿持续有蛋白尿 膜性肾病膜性肾病1010年存活率约为年存活率约为83%83%而以年龄、性别作为比较的对照人群为而以年龄、性别作为比较的对照人群为88%88%(Honkanen E,Tornroth T,Gronhagen-Risk
35、a C.NDT 1992,7(S1):35-41)Honkanen:不考虑治疗的影响，不考虑治疗的影响，NS患者的患者的10年年存活率为存活率为70%。(NDT 1992;7s:35-41)自发缓解自发缓解率率 25%5年内可自发缓解，其中年内可自发缓解，其中第第1年年 10%第第2年年 16%第第3年年 22%缓解大多出现在前缓解大多出现在前3年年。（Falk R,et al.Primary Glomerular disease.In:The Kidney）蛋白尿轻的自发缓解率高蛋白尿轻的自发缓解率高 蛋白尿蛋白尿4g/d但但3.5 g/24 h)with hypoalbuminemia d
36、uring at least a 9-month period before screening and an eGFR by CockroftGault formula 50 ml/min/1.73m2.treated with an ACEI or an ARB at their maximal tolerated doses for at least 2 months before screening.Target BP was 9 g/24 h)8/5/106/11/8The probability of either PR or CR,was significantly higher
37、 in the treatment group,as shown in:58 vs 10%,82 vs 24%,and 94 vs 35%,after 6,12,and 18 months,respectively(P0.00001 by log-rank test).Percentage of complete(grey)and partial(white)remissions in the tacrolimus(T)and in the control(C)group.Mean doses and blood levels of tacrolimus.Adverse event Contr
38、ol(n=23)Tacrolimus(n=25)Glucose intolerance24Chest pain20Diarrhea02Gouty arthritis01Urinary-tract infection10Nausea01Headache01Tremor01FK506secondary end point of a 50%increase in their serum creatinine:Six patients in the control group and only one in the treatment group No patient in the tacrolimu
39、s group showed a relapse during the taper period.Nephrotic syndrome reappeared in almost half of the patients who were in remission by the 18th month after tacrolimus withdrawal.conclude：tacrolimus is a very useful therapeutic option for patients with membranous nephropathy and preserved renal funct
40、ion.The majority of patients experienced remission with a significant reduction in the risk for deteriorating renal function.Kidney International(2007)71,924930.免疫抑制治疗免疫抑制治疗 糖皮质激素糖皮质激素 细胞毒药物细胞毒药物 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 环孢素环孢素A A（CsACsA）骁悉骁悉(MMF)MMF)其他：其他：PentoxifyllinePentoxifylline、RituximabR
41、ituximab 骁悉骁悉(MMF)Briggs W A首先报道了治疗首先报道了治疗2例激素抵抗的例激素抵抗的NS范围范围MN患者，皆达到部分缓解。患者，皆达到部分缓解。（Am J Kidney Dis,1998,31:213-217）Briggs W A继续在继续在17例患者（包括前面例患者（包括前面2例病例）中进例病例）中进行，结果发现：行，结果发现：尿蛋白显著减少（尿蛋白尿蛋白显著减少（尿蛋白/肌酐由肌酐由7.31.5,p=0.001）。）。治疗期间肾功能和血压稳定。治疗期间肾功能和血压稳定。15例例NS范围蛋白尿患者有范围蛋白尿患者有2例完全缓解，例完全缓解，8例部分缓解。例部分缓解。
42、治疗期间有治疗期间有3例患者分别因出现严重的糜烂性胃炎、肺例患者分别因出现严重的糜烂性胃炎、肺炎、手臂的鳞状细胞癌而停用炎、手臂的鳞状细胞癌而停用MMF。（Kid Int,2002,61:1098-1114）Miller G 报道了激素、报道了激素、CsA或细胞毒药物抵抗的或细胞毒药物抵抗的16例膜性肾病患者，其中例膜性肾病患者，其中2/3肾功能异常。肾功能异常。MMF0.5-2g/d,治疗治疗6个月。个月。结果：结果：2例部分缓解，例部分缓解，6例蛋白尿减少了例蛋白尿减少了50%。但肾功能无明显变化。但肾功能无明显变化。（Am J Kidney Dis,2000,36:250-256）vMM
43、F的临床疗效尚可，在大多数病人中可使激素的临床疗效尚可，在大多数病人中可使激素撤离，减少长期使用激素的副作用。撤离，减少长期使用激素的副作用。vMMF耐受性好，对大多数病人副作用少。耐受性好，对大多数病人副作用少。v虽然目前研究都无对照，病例数少，观察时间短，虽然目前研究都无对照，病例数少，观察时间短，但对于常规治疗失败的仍不失为一种尝试。但对于常规治疗失败的仍不失为一种尝试。v但它完全缓解率太少，有些患者会出现但它完全缓解率太少，有些患者会出现MMF依赖依赖或在使用或在使用MMF治疗期间因撤离激素出现复发，价治疗期间因撤离激素出现复发，价格昂贵，这些也限制了它的广泛应用。格昂贵，这些也限制了
44、它的广泛应用。免疫抑制治疗的指征免疫抑制治疗的指征l一些前瞻性、随机研究一些前瞻性、随机研究治疗的可喜的结论治疗的可喜的结论lNSNS患者不治疗：患者不治疗：50%of 50%of 1010年内进入年内进入ESRDESRD或死亡，或死亡，5 5年内自发缓解率年内自发缓解率20%20%lNSNS的并发症，如冠心病、的并发症，如冠心病、血栓、肺梗塞血栓、肺梗塞l蛋白尿完全缓解者后期蛋白尿完全缓解者后期肾预后好肾预后好l自发性缓解高自发性缓解高l免疫抑制剂的毒免疫抑制剂的毒副作用副作用 治疗前必须了解膜性肾病的自然病程和加重的危险治疗前必须了解膜性肾病的自然病程和加重的危险因素，通过多种途径发现高危
45、患者，认真评估细胞因素，通过多种途径发现高危患者，认真评估细胞毒药物或其他药物等治疗的利弊，以选择合适的治毒药物或其他药物等治疗的利弊，以选择合适的治疗方案，即在尽可能减少副作用的条件下达到最好疗方案，即在尽可能减少副作用的条件下达到最好的治疗效果。的治疗效果。对于具有发展为对于具有发展为ESRDESRD高危患者尽早治疗，而对不具高危患者尽早治疗，而对不具高危因素患者给予一段时间的观察期，以使他们在高危因素患者给予一段时间的观察期，以使他们在不面临严重药物副作用的情况下获自然缓解。不面临严重药物副作用的情况下获自然缓解。MGNMGN进展危险的评价指标进展危险的评价指标轻度进展危险：尿检异常、肾
46、功能正常、尿蛋白轻度进展危险：尿检异常、肾功能正常、尿蛋白44g/dg/d中度进展危险：肾功能正常、中度进展危险：肾功能正常、在在6 6个月观察期个月观察期持续持续性蛋白尿性蛋白尿4 48 8g/dg/d高度进展危险：肾功能异常和高度进展危险：肾功能异常和/或持续性蛋白尿或持续性蛋白尿88g/dg/d (Catrran DC.Treatment of idiopathic membranous nephropathy.Seminar in Nephrology,2000)低危患者的治疗低危患者的治疗 Cattran DC等分析加拿大等分析加拿大（n=184）、）、意大利意大利（n=78）和芬兰
47、（和芬兰（n=101）的患者发现，在的患者发现，在低低危患者危患者仅有少数发展为持续的肾功能不全（分仅有少数发展为持续的肾功能不全（分别为别为6%，0%和和24%；分别随访；分别随访70，104和和59个月）。个月）。（Kid Int 1997。51：901-907）推荐采用推荐采用ACEI或或ARB类药物使血压控制在正类药物使血压控制在正常范围和减少蛋白尿，而不推荐使用免疫抑制常范围和减少蛋白尿，而不推荐使用免疫抑制治疗。治疗。长期随访，监测长期随访，监测肾功能、肾功能、血压、蛋白尿，定期血压、蛋白尿，定期评估危险性。评估危险性。无症状的蛋白尿无症状的蛋白尿（4g/d+正常肾功正常肾功能）能
48、）长期随访长期随访使用使用ACEI保持血保持血压压138/80mmHg,监测蛋白监测蛋白 中度蛋白尿（中度蛋白尿（4，8g/d）使用使用ACEI,限制限制饮食中的盐分饮食中的盐分,保保持血压持血压138/80mmHg,随访随访6个月个月持续性肾综范围持续性肾综范围蛋白尿蛋白尿 意大利方案意大利方案 若意大利方案不能耐受或无效若意大利方案不能耐受或无效,可选用环孢素可选用环孢素A3.5mg/kg/dA3.5mg/kg/d严重的蛋白尿（严重的蛋白尿（8g/d）伴或不伴肾功能不全伴或不伴肾功能不全 使用使用ACEI,限制饮食中的盐限制饮食中的盐分分,保持血压保持血压138/80mmHg,随访随访6个
49、月个月持续性重度蛋白尿持续性重度蛋白尿 和和/或肾功能减退或肾功能减退选用环孢素选用环孢素A A若环孢素不能耐受或无效若环孢素不能耐受或无效,可考虑改良的意大利方案可考虑改良的意大利方案 自自发发缓缓解解 Cattran DC:特发性膜性肾病的治疗指南特发性膜性肾病的治疗指南(Kid Int,2001,59:1983-1994)无症状的蛋白尿无症状的蛋白尿（3.5g/d)，医生可以根据自医生可以根据自己的经验决定是否观察己的经验决定是否观察6个月，由于早期个月，由于早期MN治疗治疗效果好，他倾向于立即免疫抑制治疗。效果好，他倾向于立即免疫抑制治疗。建议一线方案为建议一线方案为Pre+CH或或
50、Pre+CTX 在上述治疗无效者，可考虑在上述治疗无效者，可考虑CsA 为减少肾毒性，强调为减少肾毒性，强调CsA小剂量。小剂量。与其他肾小球疾病不同，在与其他肾小球疾病不同，在IMN需治疗较长时间，需治疗较长时间，CsA才起效。才起效。为减少停药后反跳，为减少停药后反跳，CsA减量要慢。减量要慢。血血肌酐肌酐400400 mol/Lmol/L、肾脏超声检查示严重高回肾脏超声检查示严重高回声、肾活检示弥漫肾小球硬化或肾间质纤维化，声、肾活检示弥漫肾小球硬化或肾间质纤维化，此类患者病情不能逆转且药物耐受性差，不应此类患者病情不能逆转且药物耐受性差，不应免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂治疗。高龄患者应酌
